RADIOGÉIMÉTIQUE MOLÉCULAIRE
L ' a t a x i e t é l a n g i e c t a s i e ( A T ) est u n e m a l a d i e r é c e s s i v e
a u t o s o m i q u e d o n t la f r é q u e n c e est e s t i m é e à environ 1 c a s p o u r 4 0 à 100.000 n a i s s a n c e s . Il e x i s t e par ailleurs d e r a r e s s y n d r o m e s a p p a r e n t é s c o m m e le s y n d r o m e d e N i j m e g e n ou l'ataxie F r e s n o .
L ' A T est c a r a c t é r i s é e c l i n i q u e m e n t p a r une a t a x i e c é r é b e l l e u s e p r o g r e s s i v e , des t é l a n g i e c t a s i e s c u t a n é o - m u q u e u s e s et un d é f i c i t i m m u n i t a i r e s é v è r e a v e c
e s s e n t i e l l e m e n t b a i s s e d e s I g A et I g E . L e s enfants atteints ont un r i s q u e d e c a n c e r m u l t i p l i é p a r 100 par r a p p o r t à leur classe d ' â g e ( 7 0 % d ' h é m o p a t h i e s et 3 0 % d e c a r c i n o m e s ) et sont e x t r ê m e m e n t r a d i o s e n s i b l e s , c e q u i rend s o u v e n t d é l i c a t le t r a i t e m e n t d e l e u r s t u m e u r s . lis p r é s e n t e n t p a r a i l l e u r s une c y t o g é n é t i q u e très
p a r t i c u l i è r e , a v e c un e x c è s d e c a s s u r e s c h r o m o s o m i q u e s s p o n t a n é e s et s u r t o u t d e s r e m a n i e m e n t s très c a r a c t é r i s t i q u e s e n t r e les
c h r o m o s o m e s 7 et 14 i m p l i q u a n t les g è n e s de la s u p e r f a m i l l e d e s i m m u n o g l o b u l i n e s . L a p a r t i c u l a r i t é b i o l o g i q u e q u i est p e u t - ê t r e l a p l u s s p é c i f i q u e est l ' a b s e n c e d ' i n h i b i t i o n d e s y n t h è s e d u D N A a p r è s i r r a d i a t i o n . C e t t e p a r t i c u l a r i t é a p e r m i s , par fusion
c e l l u l a i r e , d e définir 4 g r o u p e s d e c o m p l é m e n t a t i o n différents: A B ( 5 5 % des cas), C ( 2 8 % ) , D ( 1 4 % ) et E ( 3 % ) , et deux groupes variants V I et V 2 c o r r e s p o n d a n t s au s y n d r o m e s a p p a r e n t é s ( N i j m e g e n , F r e s n o , e t c . ) . C e t t e h é t é r o g é n é i t é g é n é t i q u e fait q u e la f r é q u e n c e des h é t é r o z y g o t e s est difficile à e s t i m e r d e façon p r é c i s e d a n s la p o p u l a t i o n g é n é r a l e . E l l e p o u r r a i t être d e l'ordre d e 1 à 2 % . C e t t e i n c i d e n c e n'est p a s s a n s i m p o r t a n c e p u i s q u ' i l s e m b l e q u e c e s h é t é r o z y g o t e s , bien q u e ne p r é s e n t a n t p a s d e s i g n e s c l i n i q u e s
p a t e n t s d e la m a l a d i e , aient un r i s q u e accru d e faire des c a n c e r s : le r i s q u e relatif p a r r a p p o r t à la p o p u l a t i o n g é n é r a l e serait d e 3,8 pour les h o m m e s et de 3,5 p o u r les f e m m e s . Pour celles-ci, le r i s q u e relatif serait p a r t i c u l i è r e m e n t i m p o r t a n t p o u r le c a n c e r d u s e i n ( x 5,1), ce qui s u g g è r e q u e près de 7 % des femmes atteintes d e c a n c e r du sein p o u r r a i e n t ê t r e h é t é r o z y g o t e s pour un g è n e A T (revue dans Swift et al., 1991). Il ne s e m b l e p a s , pour l'instant, q u e l'on d i s p o s e d e test s i m p l e p e r m e t t a n t d e r e p é r e r avec c e r t i t u d e c e s h é t é r o z y g o t e s d a n s la p o p u l a t i o n g é n é r a l e ou dans des p o p u l a t i o n s à r i s q u e ( c o n s u l t a t i o n d e c a n c é r o l o g i e en p a r t i c u l i e r ) .
70 RADIOPROTECTION - VOL. 28 - № 1 (1993)
ATAXIE TÉLANGIECTASIE
ASPECTS GÉNÉTIQUES ET ENZYMATIQUES
Alain AURIAS
Institut Curie, 26 rue d'Ulm, 75231 Paris cedex 05
RADIOGÉNÊTIQUE MOLÉCULAIRE
L e s l o c a l i s a t i o n s c h r o m o s o m i q u e s d e s g è n e s
c o r r e s p o n d a n t s aux g r o u p e s A B , C et D. sont c o n n u e s . T o u s trois sont situés sur le bras l o n g du c h r o m o s o m e 1 1 , au n i v e a u d e la b a n d e l l q 2 3 . L e s g è n e s A B et C y ont été assignés p a r é t u d e de l i n k a g e , le gène D p a r transfert d e c h r o m o s o m e 11 ou d e fragments d e
c h r o m o s o m e 11 ( r e v u e d a n s F o r o u d et al., 1 9 9 1 ) . C e r t a i n s
a r g u m e n t s font p e n s e r q u e c e s différents g è n e s n e sont pas très p r o c h e s , les g è n e s A B et C se trouvant c l a i r e m e n t localisés e n t r e les locus S T M Y et D 1 1 S 1 3 2 , alors q u e le gène D serait plus distal que T H Y 1 , entre D 1 1 S 1 4 7 et D U SI 33 (Sobel et a l . , 1 9 9 2 ) . Il est à noter qu'un g è n e c a n d i d a t p o u r le g r o u p e D a été c l o n e (par
r e s t a u r a t i o n p a r t i e l l e d ' u n e r a d i o r é s i s t a n c e en t r a n s f e c t a n t u n e s é q u e n c e c o s m i d i q u e h u m a i n e dans u n e lignée du g r o u p e D ) et q u e ce g è n e c a n d i d a t est e f f e c t i v e m e n t l o c a l i s é d a n s la r é g i o n d i s t a l e à T H Y 1 (Kapp et a l . , 1 9 9 2 ) .
D e s p u b l i c a t i o n s r é c e n t e s s u g g è r e n t très f o r t e m e n t q u e les p r o d u i t s des g è n e s A T n o r m a u x seraient i m p l i q u é s d a n s le c o n t r ô l e de l'arrêt du c y c l e cellulaire en p h a s e G l ( G l c h e c k p o i n t ) , via l'induction de p 5 3 et G A D D 4 5 (Kastan et al., 1992). Il est
m a i n t e n a n t bien é t a b l i q u e les r a d i a t i o n s i o n i s a n t e s i n d u i s e n t u n e a u g m e n t a t i o n d e la c o n c e n t r a t i o n n u c l é a i r e d e la p r o t é i n e p 5 3 . Cette a u g m e n t a t i o n n'est pas o b s e r v é e d a n s les c e l l u l e s A T . D e
m a n i è r e s i m i l a i r e , les r a d i a t i o n s i o n i s a n t e s i n d u i s e n t r a p i d e m e n t le g è n e G A D D 4 5 dans les cellules n o r m a l e s (et non dans les cellules A T ) , et cette i n d u c t i o n n é c e s s i t e l'existence d'un g è n e p 5 3 s a u v a g e . C e g è n e c o n t i e n t d'ailleurs une s é q u e n c e c o n s e n s u s d e fixation de la p r o t é i n e p 5 3 . Il est d o n c v r a i s e m b l a b l e q u e les r a d i a t i o n s
i o n i s a n t e s i n d u i s e n t la s y n t h è s e d e p r o t é i n e p 5 3 , qui, se fixant sur le g è n e G A D D 4 5 , i n d u i t la s y n t h è s e de la p r o t é i n e c o r r e s p o n d a n t e . L e s r é s u l t a t s p u b l i é s s u g g è r e n t très f o r t e m e n t q u e c e t t e p r o t é i n e j o u e un rôle c e n t r a l d a n s l'arrêt du c y c l e c e l l u l a i r e en p h a s e G l en
c a s d e lésions du D N A . Les cellules A T ayant p e r d u les possibilités d'induction d e p 5 3 et d e G A D D 4 5 , et l'arrêt en G l en cas
d'irradiation, souffrent d o n c d'un défaut situé en a m o n t d e ce s y s t è m e de c o n t r ô l e du c y c l e , et l'un des rôles p o s s i b l e s des
p r o t é i n e s A T p o u r r a i t ê t r e d'activer le g è n e p 5 3 en cas de l é s i o n s r a d i o - i n d u i t e s du D N A .
RADIOPROTECTION - VOL, 28 - № 1 (1993) 71
RADIOGÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE
N C A M
CEN STMY D 1 1 S I 3 2 TBY1 D 1 1 5 1 4 7 D 1 1 S 2 3 3 E T S 1 D 1 1 S 8 3 TEL
I I 1 1 L
A T : A B , C AT D
T( 1 1 ; ? ) LEUCÉMIES
til 1;22) POP E W I N G
R A D I A T I O N S
I O N I S A N T E S PROTEINES A T P R O T E I N E P 5 3 G A D D 4 5 A R R E T E N GL
B i b l i o g r a p h i e
Swift M., Morrel D., Massey R., Chase C.
I n c i d e n c e of c a n c e r in 161 f a m i l i e s affected by a t a x i a - t e l a n g i e c t a s i a N e w E n g l a n d J M e d 1 9 9 1 , 3 2 5 , 1 8 3 1 - 1 8 3 6
Foroud T., Wei S., Ziv Y., Sobel E . , Chao A., Goradia T., Huo Y., Tolun A., Chessa L., Charmley P., Sanal O, Julier C , Coneannon P., McConville C , Taylor A . , Shiloh Y., Lange K., Gatti R.
L o c a l i z a t i o n of an A T locus to a 3 c M interval on c h r o m o s o m e l l q 2 3 : l i n k a g e a n a l y s i s of 111 families by an i n t e r n a t i o n a l c o n s o r t i u m
A m J H u m G e n e t 1 9 9 1 , 4 9 , 1 2 6 3 - 1 2 7 9
Sobel E., Lange E., Jaspers N., Chessa L., Sanal O., Shiloh Y,, Taylor A., Weemaes C , Lange K., Gatti R.
A t a x i a - T e l a n g i e c t a s i a : l i n k a g e e v i d e n c e for g e n e t i c h e t e r o g e n e i t y A m J H u m G e n e t 1 9 9 2 , 5 0 , 1 3 4 3 - 1 3 4 8
Kapp L«, Painter R., Yu L., van Loon N., Richard C , James M., Cox D., Murnane J
Cloning of a c a n d i d a t e g e n e for A T group D A m J H u m G e n e t 1 9 9 2 , 5 1 , 4 5 - 5 4
Kastan M., Zhan Q., El-Deiry W., Carrier F., Jacks T., Walsh W., Plunkett B., Vogelstein B., Fornace A .
A m a m m a l i a n cell c y c l e c h e c k p o i n t p a t h w a y utilizing p 5 3 and G A D D 4 5 is d e f e c t i v e in A t a x i a - T e l a n g i e c t a s i a
Cell 1992, 7 1 , 5 8 7 - 5 9 7
72 RADIOPROTECTION - VOL. 28 - № 1 (1993)
