Etude des changements de schémas thérapeutiques au cours du traitement antirétroviral chez les patients suivis au Centre Hospitalier Universitaire du Point-G

(1)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page I Ministère de l’Enseignement Supérieur REPUBLIQUE DU MALI et de la Recherche Scientifique UN PEUPLE - UN BUT – UNE FOI

UNIVERSITE DES SCIENCES, DES TECHNIQUES ET DES TECHNOLOGIES DE BAMAKO

Faculté de Pharmacie

ANNEE UNIVERSITAIRE 2019-2020

N°_________/

THESE

Présentée et soutenue publiquement le 08/02/2020 devant La Faculté de Pharmacie

Par Mme Binta M SACKO

Jury

Président : Pr Daouda Kassoum MINTA

Membre : Dr Abdoulaye Mamadou TRAORE Membre : Dr Djibril Mamadou COULIBALY Membre : Dr Mamadou CISSOKO

Co-directrice : Dr BOCOUM Fatoumata DAOU Directeur : Pr Sékou BAH

Etude des changements de schémas thérapeutiques au cours du traitement

antirétroviral chez les patients suivis au Centre

Hospitalier Universitaire du Point-G

(2)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page II

LISTES DES ENSEIGNANTS DE LA

FACULTE DE PHARMACIE

(3)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page III

DEDICACES ET

REMERCIAMENTS

(4)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page IV

DEDICACES

Au nom de Dieu le tout miséricordieux, le très miséricordieux ! Louange à toi Allah qui m’a permis de mener à bien ce travail.

Accorde-moi ta grâce tout au long de ma carrière.

Je dédie ce travail

A la mémoire de mon regretté cher père, Mahamadou Papa SACKO

L’amour et l’éducation que j’ai reçus de toi m’ont permis de bien observer les règles de la bonne conduite, du respect de l’humain et de la sagesse. Tu m’as toujours conseillée par un seul mot : « la patience ».

Fasse Dieu que par chacun de mes actes de la vie d’ici-bas, j’honore ta mémoire et le nom célèbre que tu m’as laissé. Que ton âme repose en Paix Papa ! Allahouma amine !!

A mes deux mamans, Mariam DIARRA et Kadaoué DOUCOURE

Vous qui m’avez donné la vie, une éducation exemplaire ; vous qui m’avez appris la crainte de Dieu et la loyauté dans le combat pour la vie.

Ce travail est le fruit de votre amour et de votre rigueur envers moi.

Qu’Allah vous prête longue vie enfin que vous bénéficiez du fruit de ce travail.

A mes frères et ses sœurs : Boubacar, Gaoussou, Tidiane, Dado, Rokiatou, Assitan, Youma

Votre amour à mon égard n’a jamais fait défaut. Que le Seigneur nous garde longtemps ensemble dans sa paix et dans son amour. Je pense continuellement à vous. Soyez certain de mon engagement plein et entier à œuvrer pour votre bonheur.

(5)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page V

A mon cher et tendre époux : Dr Bekaye DIARRA

En toi j’ai puisé ma force de persévérer. Je ne saurai assez te remercier pour ton amour incommensurable, tes encouragements, ta compréhension, et surtout pour ta patience. Ton soutien et ton affection ont été cruciaux à la réussite de ce travail.

Retrouve ici trésor, mon amour profond et ma profonde reconnaissance. Puisse Allah te rendre à tes souhaits tout ce dévouement dont tu fais preuve pour notre bien-être. Qu’il solidifie notre union, nous bénisse et nous gratifie d’une entente la plus parfaite.

(6)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page VI

Remerciements

Nos remerciements vont à l’endroit de tous ceux qui de près ou de loin nous ont aidés à la réalisation de cette thèse …

Aux Docteurs : Mohamed TOURE, Chaka DEMBELE, Corneille DIARRA, Armel COULIBALY, Modibo KAMIAN, Agnès BERTHE, SANOGO Moussa, Sadio DIARRA, Aoua TRAORE, JEAN COULIBAY, Seydou COULIBALY ainsi qu’à tout le personnel de la pharmacie hospitalière du CHU Point G,

Merci infiniment de m’avoir donné l’amour pour la santé, de m’avoir montré la voie de la pharmacie et de me soutenir à chaque étape. Seul le tout puissant pourra vous récompenser.

A mes Oncles et à mes tantes :

Merci pour votre soutien et toute votre aide. Que Dieu vous bénisse.

A mes deux familles d’accueilles de point G :

Merci pour toute votre générosité, votre soutien dans les bons comme dans les mauvais moments et tout l’enseignement que vous m’avez donné. Qu’Allah ne cesse de vous élever et de vous bénir.

A mes cousins et à mes cousines :

Merci pour votre soutien constant et votre présence. Soyez rassuré de l’amour que je ressens à votre endroit et de mon appui qui vous est acquis à jamais. Que le puissant fasse régner entre nous son amour et sa paix pour la bénédiction de toute la famille.

(7)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page VII

A mes amis et à mes camarades d’enfance de NARA :

Merci pour vos conseils, votre présence. C’est ensemble que nous nous sommes battus pour essayer de tracer notre sillon dans cette vie. Ne relâchons jamais, peut- être nous arrivera-t-il de plier quelques fois mais nous ne devrons jamais céder quel que soit le prix à payer pour notre pays le Mali et pour toute l’Afrique.

(8)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page VIII

A AEESM et à toute la jeunesse Soninké :

Merci pour tout ce que vous faites pour le Soninkara malgré vos moyens limités.

Soyez certain de mon engagement total à œuvrer pour l’épanouissement de notre association.

A Mr Mahamadou Diane SACKO et à toute sa famille :

Je ne puis vous oublier à cause de tout ce que vous avez fait pour moi. Merci pour votre amour. Le créateur seul pourra vous récompenser.

A Dr Check Oumar DIA,

Merci pour toute la patience dont vous avez fait preuve à mon égard. Vos conseils ne seront pas restés dans l’oreille d’un sourd.

Les mots ne suffiront jamais pour vous exprimer toute ma reconnaissance. Merci A tout le personnel de la pharmacie du 2^ème Pont :

Je vous suis très reconnaissant de tout le soutien que vous n’avez jamais cessé de m’apporter pour que je puisse me perfectionner dans la dispensation des médicaments. Merci

Aux internes de la pharmacie hospitalière du Point G :

Merci pour tous ces moments passés ensemble et pour tous vos conseils qui m’ont été d’une grande utilité.

A mon amie Dr Marie KAMISSOKO:

Merci pour tout le soutien que tu m’as apporté au cours de tout notre cursus à la FMOS-FAPH. Je ne n’oublierai jamais.

(9)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page IX

A tous mes enseignants du 1è cycle jusqu’à l’Université :

Ces quelques mots ne peuvent suffire à vous exprimer toute ma gratitude et toute ma reconnaissance. Vous êtes les bâtisseurs d’aujourd’hui et de demain mais qui ne sont pas encore reconnus et récompensés comme il le faudrait. Je prie le tout puissant que vous puissiez enfin trouver toute la récompense qui vous est due.

Merci

A mon groupe de travail : Dr Hassane KANTE, Dr Alhousseyni CAMARA, Dr Laurent ERTHE, Dr Aboubacar KONTA, Dr Fatoumata KONE, Dr Fanta SOGORE, Dr Amadou DAOU, Dr Kadiatou KONATE,

Merci pour vos conseils qui m’ont été d’une grande utilité.

A la promotion du Pr Albert Yénimégué BEMBELE « 10^ème Promotion » : Merci pour tous ces moments de joie que nous avons eu à partager ensemble.

Restons à jamais unis et décidés à nous battre pour notre patrie le Mali et notre continent l’Afrique que nous chérissons tant.

A tous ceux qui de près ou de loin ont contribué à la réalisation de cette thèse.

(10)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page X

HOMMAGES AUX MEMBRES DU

JURY

(11)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XI

HOMMAGES AUX MEMBRES DU JURY

 A notre Maître et Président du jury : Professeur Daouda Kassoum Minta

 Professeur Titulaire des Universités ;

 Agrégé de Maladies infectieuses et tropicales ;

 Directeur du centre d’excellence de lutte contre le VIH ;

 Chargé de cours de parasitologie et de thérapeutique à la FMOS ;

 Vice-président de la société Africaine de Pathologies Infectieuses.

Cher maître,

Permettez- nous de vous remercier pour l’honneur que vous nous faites en acceptant de présider le jury de notre thèse.

Nous avons admiré vos qualités scientifiques, pédagogiques et humaines tout le long de notre formation.

Votre simplicité et votre rigueur scientifique élevée font de vous un maitre exemplaire.

Permettez-nous cher Maître de vous exprimer toute notre reconnaissance et notre sincère respect.

(12)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XII

 A notre Maître et Juge :

Docteur Abdoulaye Mamadou TRAORE

 Spécialiste des maladies infectieuse

 Certifié de santé publique

 Diplôme de Gestion de Projets

 Diplômé de Lutte antipaludique



Maitre-assistant en Maladies Infectieuses à la FMOS

Cher maître, malgré vos multiples occupations, vous avez dirigé ce travail avec rigueur et objectivité. Votre simplicité, votre grande disponibilité, votre sens de la responsabilité nous ont beaucoup marqué durant tout le long de ce travail. Nous gardons de vous le souvenir d’un maître soucieux du travail accompli et doué de qualité scientifiques et humaines.

En témoignage de notre reconnaissance, nous vous prions cher maître de trouver en cet instant solennel l’expression de nos sentiments les plus sincères.

(13)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XIII

 A notre Maître et Juge :

Docteur Djibril Mamadou Coulibaly

 Maître assistant en biochimie clinique à la FAPH,

 Pharmacien biologiste

 Praticien Hospitalier au CHU Point G.

 Enseignant chercheur

Cher Maître,

Votre rigueur pour le travail bien fait, votre disponibilité et votre souci pour la formation de vos élèves font de vous un maître admirer par tous.

Vos critiques et suggestions ont contribué à améliorer la qualité de ce travail, Recevez ici cher maître l’expression de notre profonde considération.

(14)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XIV

 A notre Maître et Juge : Docteur Mamadou Cissoko

 Spécialiste en médecine interne au CHU Point G.

 Praticien Hospitalier au service de Médecine interne au CHU Point G.

 Point Focal PVVIH au service de médecine interne

 Membre de la SOMIMA (Société de Médecine Interne du Mali)

Cher Maître,

C’est un honneur pour nous de vous avoir comme juge de cette thèse. Votre amabilité, votre disponibilité, votre générosité et votre rigueur qui nous ont impressionnés.

Trouvez ici cher maître l’expression de notre profonde gratitude.

(15)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XV

 A notre Maître et Co-Directrice de Thèse : Docteur BOCOUM Fatoumata DAOU

 Pharmacienne à la pharmacie Hospitalière du CHU Point G

 Assistante en Pharmacologie à la FAPH

Cher Maître,

Votre rigueur scientifique, votre disponibilité, votre souci du travail bien fait et votre faculté d’écoute a forcé notre admiration.

Vous nous avez reçus avec beaucoup d’amabilité.

Soyez rassurée honorable maître de notre reconnaissance

(16)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XVI

 A notre Maître et Directeur de Thèse : Professeur Sékou BAH

 Titulaire d’un PhD en Pharmacologie.

 Maître de conférences de Pharmacologie à la FAPH.

 Titulaire d’un master en Santé communautaire internationale.

 Chef de DER des Sciences du Médicament à la FAPH.

 Membre du comité académique de Pharmacovigilance

 Vice Doyen de la Faculté de Pharmacie.

 Chef de Service de la Pharmacie Hospitalière.

Cher Maître,

Vous nous avez fait honneur en nous acceptant dans votre service.

Au-delà de vos qualités de pédagogue reconnues par tous, nous avons découvert en vous un homme plein de générosité, de simplicité et rigoureux dans le travail.

Nous avons été séduites par la qualité de votre savoir scientifique et de votre ouverture envers les étudiants.

Merci d’avoir accepté de diriger notre travail.

C’est donc l’occasion pour nous de vous exprimer nos vives émotions et vous remercier pour tout.

(17)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XVII

ABREVIATIONS

(18)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XVIII

Liste des abréviations ABC : Abacavir

ADN : Acide Désoxyribonucléique.

ALAT : Alanine Amino Transférase.

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché.

ASAT : Aspartate Amino Transférase.

ARN : Acide ribonucléique ARV : Antirétroviraux.

ATV : Atazanavir AZT : Zidovudine.

BAAR : Bacille acido-alcoolo résistant CD4 : cluster de differenciation 4

CCR5 : Récepteurs de β Chemokines.

CHU/POINT G : Centre Hospitalier Universitaire de point G DRV : Darunavir

DTG : Dolitegravir EFZ : Efavirenz.

HCV : Virus de l’hépatite C.

HTLV : Human T-cells Leucemia/Lymphoma Virus.

IF : Inhiiteurs de fusion.

IgG : Immunoglobuline G.

(19)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XIX

IgM : Immunoglobuline M.

II : Inhibiteurs d’intégrase.

IL4 : Interleukine 4.6

IMAARV : Initiative Malienne d’Accès aux antirétroviraux.

INNTI : Inhibiteur Non Nucléosidique de la Transcriptase Inverse INTI : Inhibiteur Nucléosidique de la Transcriptase Inverse

IP : Inhibiteurs de la Protéase.

IST : Infection Sexuellement Transmissible.

LPV : Lopinavir

OMS : organisation mondiale de la santé.

ONUSIDA : Organisation des nations unies pour la lutte contre le SIDA.

PEPFAR : President’s Emergency Plan for AIDS Relief PCR : Polymérase Chain Réaction.

PV/VIH : Personnes vivant avec le VIH.

PNLS : Programme National de Lutte contre le SIDA RGPH : Recensement Général de la Population Humaine RTV : Ritonavir

RT : Reverse Transcriptase.

SIDA : Syndrome de l’immunodéficience acquise TCD4 : Cellule de Différentiation T4

USA : United States of America.

(20)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XX

VIH : Virus immunodéficience Humaine 3TC : Lamivudine

(21)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XXI

Table des matières

INTRODUCTION : ... 1

OBJECTIFS ... 4

1- Objectif Général : ... 4

2- Objectifs Spécifiques : ... 4

I- GENERALITES ... 6

I.1 RAPPELS : ... 6

I.1.1. Historique et définition du VIH : [8] ... 6

I.1.2. Structure du VIH [9] : ... 7

I.1.3. Organisation génétique : ... 8

I.1.4. Stabilité physico-chimique [12] : ... 8

I.1.5. Physiopathologie de l’infection à VIH : ... 8

LES CELLULES CIBLES DU VIH : ... 8

I.2. Les antirétroviraux : ... 12

I.2.1. Définition des ARV : ... 12

I.2.2. Historique : ... 12

I.2.3. Classification des Antirétroviraux : [18] ... 13

I.3. Traitement Antirétroviral : ... 16

I.3.1. Intérêt : ... 16

I.3.2. Conditions d’instauration du traitement : ... 16

I.3.3. Stratégies d’utilisation des ARV : ... 17

I.3.4. Résistance du VIH aux antirétroviraux : ... 18

Historique : ... 18

I.3.5. Modification de la thérapeutique antirétrovirale : ... 19

I.4. Protocoles : [29] ... 22

I.4.1. Prise en charge thérapeutique du VIH ... 22

2eme option : Zidovudine (AZT) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV) ... 27

Prise en charge des patients infectés par le VIH-2 ou co-infection VIH-1 et VIH-2 (ou patients infectés par le VIH-1 du groupe O) ... 28

o Cas des patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral ... 29

Coïnfections VIH/ hépatites virales ... 29

Définition de l’échec thérapeutique [29] ... 34

Prophylaxie des infections opportunistes ... 40

Traitement curatif des Infections Opportunistes ... 41

Traitement prophylactique des infections opportunistes ... 41

I.4.2. Prophylaxie antirétrovirale de la transmission du VIH de la mère à l’enfant... ... 43

II- Méthodologie ... 46

(22)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XXII

II.1. Cadre et lieu d’étude : ... 46 II.3. Population d’étude : ... 46 II.4. Critères d’inclusion : ... 46 II.5 Les critères de non inclusion : ... 46 II.6. Echantillonnage : ... 46 II.7. La collecte des données : ... 47 II.8. Variables de notre étude : ... 47 II.9. Aspect éthique : ... 49 III- RESULTAS ... 51 VI- COMMENTAIRES ET DISCUSSION ... 57 CONCLUSION : ... 65 RECOMMANDATIONS ... 66 REFERENCES ... 68 ANNEXES ... 73 FICHE D’ENQUETE ... 73 Fiche signalétique ... 76 SERMENT DE GALIEN ... 78

(23)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XXIII

Liste des Tableaux :

Tableau I: Tableau synoptique des médicaments antirétroviraux [18]. ... 14 Tableau II: Toxicité des antirétroviraux de première ligne et substitutions recommandées (OMS) ... 24 Tableau III: Les schémas de 2 ème ligne suivants sont proposés : ... 27 Tableau IV : Les alternatives de seconde ligne possibles en fonction des schémas utilisés en première ligne et en cas de contre-indication ou de toxicité de l’une des molécules du schéma préférentiel [35] ... 33 Tableau V: Les alternatives de seconde ligne possibles en fonction des schémas utilisés en première ligne et en cas de contre-indication ou de toxicité de l’une des molécules du schéma préférentiel. ... 38 Tableau VI: Répartition des patients selon le sexe. ... 51 Tableau VII: Répartition des patients selon la tranche d’âge. ... 52 Tableau VIII: Répartition selon la provenance... 52 Tableau IX: Répartition des patients selon le type de VIH. ... 53 Tableau X: Répartition des patients selon les molécules et combinaisons impliquées. ... 54 Tableau XI: Répartition des patients selon les prédicateurs du changement. ... 54 Tableau XII: Répartition des patients selon le nombre de changement. ... 55

(24)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XXIV

Liste des Figures

Figure 1: Schéma organisationnel du VIH [9] ... 7 Figure 2: Cycle de réplication du VIH [14] ... 12

(25)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page XXV

INTRODUCTION

(26)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page 1

INTRODUCTION :

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est un rétrovirus qui s’attaque aux cellules du système immunitaire et les détruit ou les rend inefficaces. Aux premiers stades de l’infection, le sujet ne présente pas de symptôme. Cependant, l’évolution de l’infection entraine un affaiblissement du système immunitaire et une vulnérabilité accrue aux infections opportunistes. Le syndrome d’immunodéficience acquis (sida) est le dernier stade de l’infection à VIH. Il peut se déclarer au bout de 10 à 15 ans. Les antirétroviraux permettent de ralentir son évolution [1].

Le VIH se transmet lors de rapports sexuels (anaux ou vaginaux) non protégés, d’une transfusion de sang contaminé ou l’échange de seringues contaminées. Il se transmet aussi de la mère à l’enfant pendant la grossesse, l’accouchement ou l’allaitement [1].

L’infection à VIH reste un véritable problème de santé publique puisque le rapport de l’OMS estime qu’en 2018, 37,9 millions [32,7 millions – 44,0 millions] de personnes vivaient avec le VIH, dont 36,2 millions [31,3 millions – 42,0 millions]

d’adultes et 1,7 million [1,3 million – 2,2 millions] d’enfants (d’âge inférieur à 15ans).

Parmi elles : 79% [67-92%] de toutes les personnes vivant avec le VIH connaissent leur statut VIH.

Environ 8,1 millions de personnes ne savaient pas qu’ils vivaient avec le VIH [2].

En 2018, 23,3 millions [20,5 millions – 24,3 millions] de personnes vivant avec le VIH avaient accès au traitement antirétroviral, soit une augmentation de7,7 millions [6,8 millions – 8,0 millions] par rapport à 2010 [2].

Les décès liés au Sida ont été réduits de plus de 55% depuis le pic de 2004 [2].

En 2018, 770000 [570000-1,1 million] de personnes sont décédées de maladies liées au sida dans le monde, contre 1,7 million [1,3 million – 2,4 millions] en 2004 et 1,2 million [860000 – 1,6 millions] en 2010[2].

Les décès liés au sida ont été réduits de 33% depuis 2010 [2]. Il existe une inégalité de répartition selon les continents :

(27)

Thèse de Pharmacie Mme Binta M SACKO Page 2 En Afrique 25,6 millions [22,2 millions – 29,3 millions] de personnes vivaient avec le VIH dont 16,4 millions [14,3 millions – 17 millions] avaient accès au traitement antirétroviral, 1,8 million [800000 – 1,4 million] de nouvelles infections et 470000 [340000 - 630000] de décès en 2018 [2].

La couverture du traitement est de 59% [44 – 72%] de toutes les personnes vivant avec le VIH ayant accès à un traitement antirétroviral en Afrique [2].

Au Mali, le taux de prévalence du VIH/Sida est passé de 1,7 à 1,1% en 2013 dans la population de 15-49ans, plus élevé chez les femmes soit 1,3% que chez les hommes (0,8%) selon l’enquête démographique et de santé 5è édition au Mali (EDSM V) 2012- 2013 [3].

Au cours de l’Enquête Démographique et de Santé 5è édition (EDSM-V) réalisée en 2012 – 2013, à l’exception des régions de Kidal, Tombouctou et Gao, ainsi que trois cercles de Mopti qui n’ont pas pu être enquêtés suite aux évènements survenus dans le pays en Mars 2012, près de 4 800 femmes de 15-49 ans et 4 050 hommes de 15-49 ans ont été testés pour le VIH et les résultats ont montré que 1,1% des personnes de 15-49 ans sont infectées par le VIH-1 [3].

L’utilisation des antirétroviraux (ARV) en 1996 a constitué un tournant pour des centaines de milliers de personnes ayant accès à des systèmes de soins de santé améliorés. Incapables de guérir le VIH/SIDA, les ARV ont cependant permis une réduction spectaculaire de la mortalité et de la morbidité, prolongé la durée de vie et amélioré la qualité de vie de nombreuses personnes vivant avec le VIH/SIDA [4].

En 2001, la disponibilité des antirétroviraux à prix subventionné a été institué au Mali avec l’initiative malienne d’accès aux antirétroviraux (IMAARV). Depuis juillet 2004 la gratuité des ARV est effective pour tous les patients inclus dans l’IMAARV [5].

Cependant des efforts ont été consentis toutes ces années, mais il reste encore

« Beaucoup à faire » dans la prise en charge correcte du VIH (plus précisément au niveau de l’observance et de la disponibilité des ARV, qui sont en partis à l’origine

(28)

du changement de traitement). Il est important de connaître que le succès du traitement antirétroviral repose sur l’observance. Elle est nécessaire pour réduire la mortalité, diminuer le risque de résistance et restaurer l’immunité [6].

Un switch thérapeutique est une étape importante dans la continuité de la prise en charge du VIH/SIDA qui doit être bien élaboré et il ne doit pas être envisagé chez un patient en succès thérapeutique que lorsque la charge virale est inférieure à 50 copies/ml de sang depuis au moins six mois [7]. Dans ces conditions, vu que notre pays est touché de façon fréquente par le changement de schéma, on est en droit de se poser un certain nombre de questions :

A quoi est dû ce changement fréquent de traitement ?

Peut-il être à l’origine d’une éventuelle résistance aux ARV ?

Causera-t-il une augmentation ou une diminution de l’efficacité du traitement ? Ne cause-t-il pas des désagréments inhabituels chez les patients concernés ? Que devons-nous faire pour l’éviter ?

Dans l’optique d’avoir des éléments de réponse aux questions posées, nous avons entrepris une étude sur le changement des schémas thérapeutiques au cours du traitement antirétroviral au CHU du Point G.

(29)

OBJECTIFS

1- Objectif Général :

Analyser les changements de régime thérapeutique au cours du traitement antirétroviral au CHU du Point G.

2- Objectifs Spécifiques :

 Déterminer le profil sociodémographique des patients ayant subi les changements du traitement.

 Identifier les molécules et combinaisons impliquées dans les changements du traitement.

 Déterminer les motifs des changements du traitement.

(30)

GENERALITES

(31)

I- GENERALITES I.1 RAPPELS :

I.1.1. Historique et définition du VIH : [8]

Premiers cas de virus du VIH/SIDA reconnus à San Francisco en 1981.

En Californie, une nouvelle maladie frappe des hommes homosexuels. Ils présentent une pneumocystose pulmonaire associé à immunodépression sévère. Ils décèdent rapidement. Progressivement, d’autres cas sont décrits aussi bien aux Etats Unis que dans d’autres pays du monde. La maladie existe aussi chez les hémophiles, les toxicomanes …….

La communauté scientifique arrive assez rapidement à la constatation que cette maladie est une infection contagieuse, transmissible par voie sanguine et sexuelle.

Dans les mois suivants, on va découvrir que la maladie touche déjà tous les continents.

En 1982, un nom est donné à cette maladie : Le Syndrome d’Immunodéficience Acquise. L’idée d’une maladie virale fait son apparition mais demande encore à être démontrée….

En 1983, le virus du VIH-1 est découvert par L.Montagné, F.Barre –Sinoussi et J.C.Schermann(IP Paris).

EN 1986, le VIH-2 est découvert par F.Clavel (IP Paris).

En 2008, le prix Nobel de médecine pour L.Montagné et F.Barré -Sinoussi.

Il s’agit d’un virus à l’acide ribonucléique (ARN).

Il appartient à la famille des rétrovirus appelés ainsi en raison de la présence de la transcriptase inverse qui a la propriété de « rétrotranscrire » le matériel génétique sous forme d’ARN en ARN complémentaire (ADNc) dit pro-viral.

Parmi les rétrovirus, on distingue deux sous familles :

-Les oncovirus (HTLV1, HTLV2) dont la propriété est d’immortaliser leurs cellules cibles, les lymphocytes T.

(32)

- Les lentivirus (VIH1, VIH2) dont la propriété est de détruire certains lymphocytes T.

I.1.2. Structure du VIH [9] :

La structure du VIH comporte :

- Une enveloppe virale constituée d’une double couche lipidique et de deux sortes de glycoprotéines : gp 120 et gp 41. La molécule gp 41 traverse la bicouche lipidique tandis que la molécule gp 120 occupe une position plus périphérique : elle joue le rôle de récepteur viral de la molécule membranaire CD4 des cellules hôtes.

L’enveloppe virale dérive de la cellule hôte : il en résulte qu’elle contient quelques protéines membranaires de cette dernière, y compris des molécules du CMH.

- Un core viral ou nucléocapside, qui inclut une couche de protéine p17 et une couche plus profonde de protéines p24.

- Un génome constitué de deux copies d’ARN simple brin associées à deux molécules de transcriptase inverse (p64) et à d’autres protéines enzymatiques (protéase p10 et intégrase p32)

Figure 1: Schéma organisationnel du VIH [9]

(33)

I.1.3. Organisation génétique :

Le génome du VIH est un ARN simple brin d’approximativement 9200 paires de bases. Les génomes du VIH1 et du VIH2 partagent entre eux globalement 42%

d’homologie [10].

Comme tous les rétrovirus, les VIH possèdent trois gènes de structure qui vont coder pour les protéines structurales du virus [11,12].

Ces trois gènes sont :

 Le gène gag (regroup antigen) qui code pour les protéines internes (P25, P18, P15 pour le VIH1),

 Le gène pol (polymérase) qui code pour la reverse transcriptase (protéase, polymérase, intégrase),

 Le gène env (enveloppe) qui code pour les glycoprotéines d’enveloppe.

En plus de ces trois gènes habituels, la structure génétique des VIH est particulière par le très grand nombre de gènes sont : tat, rev, nef, vif, vpr, vpu

I.1.4. Stabilité physico-chimique [12] :

Les VIH sont des virus fragiles, inactivés rapidement par les agents physico- chimiques tels que : l’eau de javel (solution 10%), l’alcool (70%), l’exposition à des PH>10 OU <6, le chauffage à 56°C pendant 30 minutes.

A haute concentration ils pourraient survivre 15 jours à 20°C et presque 11 jours à 37°C.

I.1.5. Physiopathologie de l’infection à VIH :

 LES CELLULES CIBLES DU VIH :

Le VIH est, tout comme les autres virus, un parasite intracellulaire : isolé, la particule virale est inerte. Elle ne nuit que lorsqu’elle pénètre dans la cellule. Les infections virales débutent par la fixation des particules virales sur un récepteur membranaire des cellules cibles : c’est la molécule CD4 des lymphocytes T helper pour le VIH [13].

(34)

Bien qu’en faible quantité, le récepteur CD4 est présent à la surface membranaire de nombreuses autres cellules : monocytes/macrophages, les cellules dendritiques, cellules folliculaires ganglionnaires, cellules micro gliales du systèmes nerveux central (SNC). Le VIH peut cependant infecter des cellules ne possédant pas la molécule CD4 : astrocytes, cellules hématopoïétiques, myocytes, hépatocytes [13].

(35)

 Le cycle de réplication du VIH [14] :

Le VIH est un micro-organisme réduit à sa plus simple expression. Pour se multiplier il pénètre dans une cellule dont il utilise le matériel. Sa cible privilégiée est le lymphocyte T CD4+ ou TCD4.

La réplication du VIH dans l’organisme a lieu dans de nombreux tissus (ganglions lymphatiques, intestin, thymus, cerveau, muscle etc.) et/ou liquides biologiques (sang, liquide broncho alvéolaire etc.), dans lesquels on retrouve les cellules cibles des VIH. Les principales étapes du cycle de réplication du VIH sont communes à tous les rétrovirus [15].

Le cycle de réplication comprend plusieurs étapes :

 La fixation ou attachement

La protéine gp120 du VIH se fixe dans un premier temps sur le récepteur CD4, présent sur la membrane de surface de la cellule cible. Elle change alors de conformation et s'attache à un second récepteur, appelé co-récepteur. Le récepteur de haute affinité pour le VIH a été identifié. IL s’agit de la molécule CD4.

Une dizaine de corécepteurs ont été identifiés. Il s’agit notamment des molécules dont la fonction habituelle est de reconnaître des facteurs solubles connus sous le nom de chimiokines (substances chimioattractantes) [14].

Parmi les corécepteurs du VIH, citons les molécules CXCR4 et CCR5 exprimées surtout par les macrophages et les lymphocytes T mémoire.

 La fusion

Les membranes du VIH et de la cellule fusionnent créant une discontinuité. La capside du VIH pénètre alors dans la cellule où elle se désagrège, libérant les deux brins d'ARN et les trois enzymes [14].

(36)

 La transcription inverse

Cette étape du cycle de réplication caractérise les rétrovirus. Une enzyme virale, la transcriptase inverse, traduit le brin d'ARN viral en ADN puis le duplique pour aboutir à un ADN proviral double-brin, ressemblant à la double hélice de l'ADN humain [14].

La transcriptase inverse a la particularité de commettre beaucoup d'erreurs de

« traduction ». C'est ce qui explique la très grande variabilité génétique du VIH.

 L'intégration

Une deuxième enzyme, l'intégrase, intègre le double brin d'ARN proviral à l'ADN du noyau cellulaire. Celui-ci va permettre la fabrication des diverses protéines composant le VIH par l'appareillage cellulaire (réticulum endoplasmique et ribosomes) [14].

 L'assemblage

La troisième enzyme, la protéase, découpe les longues chaines produites pour former les différentes protéines composant le VIH. Des interactions permettent l'assemblage d'une structure globulaire [14].

 Le bourgeonnement

Cette structure globulaire sort de la cellule infectée en emportant un morceau du revêtement cellulaire [14].

 La maturation

Ces particules issues du bourgeonnement son encore immatures. La dernière étape de maturation, essentielle, aboutit à la formation de la capside et du noyau. Elle rend les virions capables d'infecter d'autres cellules [14].

Chacune de ces étapes constitue une cible potentielle pour une thérapeutique antirétrovirale [16].

(37)

Figure 2: Cycle de réplication du VIH [14]

I.2. Les antirétroviraux : I.2.1. Définition des ARV :

Un antirétroviral (ARV) est une classe de médicaments utilisés pour le traitement des infections liées aux rétrovirus.

I.2.2. Historique :

La zidovudine, premier antirétroviral à avoir été mis sur le marché, est connue depuis 1964 (étudiée pour ses propriétés anticancéreuses). Son activité antirétrovirale (sur le virus du Friends), fut démontrée en 1975 ; celle contre le VIH a été démontrée au National Cancer institute (USA). Puis son développement clinique subventionné conduit dans un temps record à une autorisation de mise sur le marché en 1987. Molécule simple dérivée de la thymidine, extraite de la laitance de hareng, la Zidovudine a bénéficié rapidement de mode de production moins coûteux, à partir de D-xylose.

(38)

En 1987, food and Drug Administration aux USA a homologué la Zidovuadine (AZT).

Les années suivantes, d’autres nouveaux médicaments de la même famille ont été introduites : Didanodine, Stavudine, Abacavir, Lamivudine.

Les principaux problèmes rencontrés avec tous ces produits, y compris l’AZT sont leur activité limitée, leur toxicité et leur intérêt diminuant avec le temps à cause de l’apparition de résistances.

En 1996, une autre famille d’antirétroviraux fut disponible, les inhibiteurs de la protéase qui feront naître de nouveaux espoirs par la trithérapie [17].

I.2.3. Classification des Antirétroviraux : [18]

Schémas validés

En 2018, de nombreux antirétroviraux sont disponibles dans six classes médicamenteuses :

- Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptases inverse (INTI) ; - Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptases inverse (INNTI) ;

- Inhibiteurs de protéase (IP) ; - Inhibiteurs de fusion (IF) ; - Inhibiteurs du CCR5 ; - Inhibiteurs d’intégrase (II).

(39)

Tableau I: Tableau synoptique des médicaments antirétroviraux [18].

DCI Spécialités Doses habituelles

chez l’adulte Coût mensuel

TTC (€) Précautions d'emploi

INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE Abacavir Ziagen^® 300 mg x 2/j ou

600 mg x 1/j

282,04 Ge 125,59

Patient négatif pour HLA-B*5701. En cas d'hypersensibilité avérée ou suspectée, l'abacavir doit être arrêté et sa réintroduction est formellement et définitivement contre-indiquée.

Emtricitabine Emtriva^® 200 mg x 1/j 159,18 Tenir compte d'une éventuelle co-infection par le VHB.

Didanosine Videx^®

≥ 60 kg : 400 mg x 1/j

208,67 A prendre à jeun

Risque de neuropathie périphérique, de pancréatite Toxicité mitochondriale, lipoatrophie.

< 60 kg : 250 mg x 1/j

131,88

Lamivudine Epivir^® 150 mg x 2/j ou 300mg X1/j

76,69

Ge 68,40 Tenir compte d'une éventuelle co-infection par le VHB.

Zidovudine Rétrovir^® 300 mg x 2/j 234,49 Risque d’hématoxicité, myopathie.

Toxicité mitochondriale, lipoatrophie.

INHIBITEUR NUCLEOTIDIQUE DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

Ténofovir disoproxyl fumarate (ténofovir DF)

Viread^®

300 mg x 1/j

Equivalent à 245 mg de ténofovir

disoproxil au cours d’un repas

294,34 Ge 143,01

Risque de néphrotoxicité (insuffisance rénale et syndrome de Fanconi). La surveillance rénale (clairance de la créatinine, protéinurie et mesure de la phosphorémie) est recommandée avant l’initiation du traitement, puis toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois les années suivantes.

Tenir compte d'une éventuelle co-infection par le VHB.

Ténofovir alafenamide fumarate (TAF)

10 mg ou 25 mg de ténofovir alafenamide

Non disponible Disponible uniquement dans des associations à dose fixe

INHIBITEURS NON NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

Communes à la classe : Inactifs sur VIH-2 et VIH-1 du groupe O. Risque d'éruption cutanée et d’hypersensibilité.

Efavirenz Sustiva^® 600 mg x 1/j au coucher

118,76 Ge 118,76

Signes neuropsychiques, souvent transitoires, à l'introduction du traitement.

Contre-indiqué chez la femme enceinte pendant le 1^er trimestre.

Etravirine Intelence^® 200 mg x 2/j ou 400 mg x 1/j

423,19

Névirapine Viramune^®

200 mg x 1/j pendant 14 jours

30,09 (14 j)

Non-recommandé si CD4 > 400/mm³ chez les hommes et > 250/mm³ chez les femmes en raison d'une majoration du risque d'hépatotoxicité. Au cours des 16 premières semaines de traitement, il est nécessaire de surveiller les transaminases tous les 15 jours en raison de la survenue possible d’une hépatite médicamenteuse.

puis 200 mg x 2/j 113,29 Ge 106,30 ou forme LP 400

mg x 1/j

106,29 Ge 49,32 Rilpivirine Edurant^® 25 mg x 1/j au cours

d’un repas

265,84 Interactions avec les inhibiteurs de la pompe à protons.

INHIBITEURS DE LA PROTEASE Au cours d’un

repas pour tous

Communes à la classe : dyslipidémie, hyperglycémie, lipodystrophie ; troubles digestifs.

Interactions médicamenteuses à vérifier systématiquement (CYP 3A4 ou UGTA1).

Atazanavir/ritonavir Reyataz^®/Norvir^®

300/100 mg x 1/j ou 420,74/ 25,41 Hyperbilirubinémie non conjuguée, lithiase rénale. Interactions avec les inhibiteurs de la pompe à protons Allongement de l’espace PR.

400 mg x 1/j (sans ritonavir)

420,74

Darunavir/ritonavir Prezista^®/Norvir^®

Patient naïf : 800/100 mg x 1/j

420,75/ 25,41

Risque de rash.

Patient prétraité : 600/100 mg x 2/j

661,53/ 50,82

Fosamprénavir/ritonavir Telzir^®/Norvir^®

700/100 mg x 2/j 373,16/ 50,82 Risque de rash.

Lopinavir/ritonavir Kaletra^® 400/100 mg x 2/j 443,04 Douleurs abdominales. Allongement du QT.

Saquinavir/ritonavir Invirase^®/Norvir^®

1000/100 mg x 2/j 395,25/ 50,82 Allongement du QT.

Tipranavir/ritonavir

Aptivus^®/Norvir^® 500/200 mg x 2/j

806,66/ 101,64 Cytolyse hépatique ; augmentation du risque hémorragique chez l’hémophile.

Interactions médicamenteuses multiples.

(40)

DCI Spécialités Doses habituelles chez l’adulte

Coût mensuel

TTC (€) Précautions d'emploi

INHIBITEUR DE FUSION

Enfuvirtide Fuzéon^® 90 mg x 2/j SC 1680,00 Réactions au point d'injection. Myalgies, pneumonies.

INHIBITEUR DE CCR5

Maraviroc Celsentri^®

150 à 600 mg x 2/j

725,76 à 1451,52 Détermination préalable du tropisme de la souche virale pour le corécepteur CCR5.

Dose à adapter en fonction des ARV et autres médicaments associés.

INHIBITEUR D'INTEGRASE

Raltegravir Isentress^®

400 mg x 2/j ou 2x600 mg x1/j

556,06

Bonne tolérance clinique et biologique.

Ne pas associer aux anti acides topiques contenant du magnésium. A utiliser avec prudence en cas de co-administration avec inducteurs de l'UGT1A1.

Dolutegravir Tivicay^®

Patient naïf d’INI : 50 mg x 1

Patient avec virus présentant des

mutations de résistance aux autres

INI : 50mg x 2/j

608,35

1216,70

Bonne tolérance clinique et biologique.

Ne pas associer aux anti acides topiques contenant du magnésium. A utiliser avec prudence en cas de co-administration avec inducteurs de l'UGT1A1.

A utiliser avec prudence avec la metformine (surveillance de la glycémie).

PRESENTATIONS COMBINEES

Combivir^® 1 cp x 2 /j 154,51 Association zidovudine + lamivudine. Cette association n'est plus recommandée.

Zidovudine + lamivudine Ge

1 cp x 2 /j 139,10 Cette association n'est plus recommandée.

Trizivir^® 1 cp x 2 /j 505,08 Association zidovudine + lamivudine + abacavir. Cette association n'est plus recommandée.

Kivexa^®

1 cp/j 291,06

Association abacavir+lamivudine

Patient négatif pour HLA-B*5701 (voir abacavir-Ziagen® ci-dessus).

Abacavir+lamivudine Ge 1 cp/j 156,42 Patient négatif pour HLA-B*5701 (voir abacavir-Ziagen® ci-dessus).

Truvada^® 1 cp/j 346,25 Association ténofovir DF + emtricitabine.

TénofovirDF + emtricitabine Ge

1 cp/j 176,02

Descovy® 200/10 ou 200/25

1 cp/j Non disponible en mars 2018

Association emtricitabine (200mg) + TAF (10mg ou 25mg). 10mg si+ritonavir ou cobicistat. 25 mg+autre ARV

Atripla^® 1 cp/j 608,00 Association ténofovir DF+emtricitabine +efavirenz.

Efavirenz+tenofovirDF+e mtricitabine Ge

1 cp/j 268,66

Eviplera^® 1 cp/j au cours d’un repas

626,28 Association ténofovir DF + emtricitabine + rilpivirine.

Odefsey® 1 cp/j au cours d’un repas

620,33 Association TAF 25mg + emtricitabine + rilpivirine.

Triumeq® 1cp/j 927,74 Association abacavir + lamivudine + dolutegravir

Patient négatif pour HLA-B*5701 (voir abacavir-Ziagen® ci-dessus).

Stribild® 1 cp/j 882,49

Association elvitégravir+cobicistat+emtricitabine+ténofovir DF.

Ne pas associer aux anti acides topiques contenant du magnésium. Interactions médicamenteuses liées au cobicistat, inhibiteur puissant du CYP3A.

Genvoya® 1cp/j 881,48

Association elvitégravir + cobicistat + emtricitabine +TAF 10mg

Ne pas associer aux anti acides topiques contenant du magnésium. Interactions médicamenteuses liées au cobicistat, inhibiteur puissant du CYP3A.

(41)

I.3. Traitement Antirétroviral : I.3.1. Intérêt :

Les ARV sont des molécules chimiques susceptibles d’entraver et de ralentir la réplication du VIH/SIDA dans l’organisme. Le traitement antirétroviral a pour but de réduire la charge virale plasmatique au niveau le plus bas possible, afin de la rendre<<indétectable>> par les tests de mesure les plus sensibles, le plus longtemps possible ainsi que de permettre l’augmentation du taux de CD4 du patient traité [19].

L’objectif est de stabiliser l’infection sans réplication, ni évolution clinique. Ils peuvent être également administrés dans un but préventif dans le cadre de la transmission mère-enfant du VIH.

Par ailleurs, en cas de contact accidentel potentiellement infectant avec le VIH, le traitement anti-rétroviral permet de diminuer le risque de contamination [20].

I.3.2. Conditions d’instauration du traitement :

Avant d’initier le traitement anti-rétroviral, il convient de faire un bilan pré thérapeutique qui permet d’apprécier le retentissement de l’infection à VIH sur l’état général (poids, score de Karnofsky), sur le système immunitaire par la mesure du taux des lymphocytes CD4 (exprimé en nombre de lymphocytes CD4 /mm3), de quantifier l’ARN-VIH plasmatique (charge virale, exprimée en nombre de copies/ml ou en log 10) et de disposer d’éléments biologiques de référence tels que le taux d’hémoglobine, la NFS, la glycémie, les transaminases, la bilirubinémie, l’urémie et l’uricémie, paramètres pouvant être modifiés par le traitement antirétroviral.

Enfin, il offre l’occasion d’établir entre le patient, éventuellement son entourage et son médecin traitant une relation de confiance facilitant la suivie ultérieure, la compréhension et l’adhésion au traitement [21].

(42)

Quand débuter le traitement ?

Selon les nouvelles recommandations de 2019, le traitement antirétroviral pour toute PVVIH quels que soient le stade clinique OMS et le taux de lymphocytes TCD4 [35].

Les patients présentant une candidose oropharyngée récidivante, un zona multimétarmérique, un amaigrissement, des épisodes fébriles ou diarrhéiques prolongés inexpliqués et attribués à l’infection VIH doit être traités.

Une tuberculose pulmonaire survenant à un taux de lymphocytes CD4 > 350/mm3 doit inciter à différer le début du traitement antirétroviral après la fin du traitement antituberculeux [22].

D’après certains travaux, la charge virale influence la vitesse d’évolution de l’infection à VIH. Plus la charge virale plasmatique est élevée, plus le taux des CD4/mm3 est bas et plus important est le risque d’évolution de la maladie vers le stade SIDA puis vers le décès du fait de la survenue d’infections opportunistes sévères [23].

I.3.3. Stratégies d’utilisation des ARV :

 Les différents schémas thérapeutiques :

Un certain nombre d’éléments devraient être pris en compte dans le choix des schémas thérapeutiques antirétroviraux, tant au niveau des programmes que de chacun des patients : activité du traitement, profil des effets secondaires, maintien des possibilités futures de traitement, observance présumée d’un schéma thérapeutique donné par la population de patients, état de santé (co-infection, anomalies métaboliques par exemple), grossesse ou risque de grossesse, traitements concomitants (en raison des risques d’interaction),risque d’infection primaire par des souches virales résistantes, coût et enfin accessibilité [25].

(43)

I.3.4. Résistance du VIH aux antirétroviraux :

 Historique :

La résistance à un antirétroviral a été rapportée pour la première fois en 1994 « il y a 25 ans » chez des patients sous monothérapie par AZT. Depuis, les thérapeutiques antirétrovirales se sont enrichies mais la résistance est une des principales causes de leurs échecs. En prévenir l’apparition est un des buts principaux des recommandations thérapeutiques régulièrement actualisées. De plus, sont entrés dans la pratique clinique les tests génotypiques de résistance aux antirétroviraux, dont on a démontré l’utilité pour optimiser le choix du traitement de seconde ligne en cas d’échec [26].

La résistance a été reconnue comme l’une des causes majeures d’échec thérapeutique.

La résistance est liée à l’apparition de mutations au niveau des gènes qui codent pour la reverse transcriptase (RT) et la protéase, entraînant des modifications de leur structure et une insensibilité aux ARV concernés.

La résistance aux ARV est une conséquence de la variabilité des différents types de VIH [26].

Pour les inhibiteurs de protéase, la résistance ne se manifestera que lorsque plusieurs mutations se seront accumulées sur le gène de la protéase d’un même génome viral [23].

Dans ce cas, les variants résistants n’émergeront que plus lentement, sélectionnés de façon cumulative si la réplication virale persiste. Il a donc été montré une relation directe entre la réplication virale persistante en présence d’un antirétroviral et l’émergence d’une résistance à celui-ci.

Le traitement antirétroviral peut réduire l’émergence de la résistance de deux manières :

- S’il maximalise et maintient l’inhibition de la réplication virale.

(44)

- Si les médicaments utilisés font que plusieurs mutations sont nécessaires pour que la résistance puisse apparaître.

La « barrière génétique » des inhibiteurs non nucléosidiques est en général très fragile à la résistance, car une mutation unique peut être suffisante pour provoquer une résistance.

Les anti-protéases et les inhibiteurs nucléosidiques sont plus robustes, dans la mesure où plusieurs mutations sont nécessaires pour qu’émerge une résistance aux médicaments de ces deux familles [23].

La meilleure prévention de l’apparition de la résistance aux ARV consiste à diminuer de façon profonde et durable la charge virale [16]. Il est donc primordial que les stratégies de traitement soient bien structurées et supervisées.

Une surveillance active des résistances doit accompagner tout programme de traitement ARV [27].

I.3.5. Modification de la thérapeutique antirétrovirale :

Les circonstances dans lesquelles on est amené à modifier un traitement antirétroviral sont les suivantes : Intolérance au traitement

En présence d’une intolérance médicamenteuse, il est souvent utile de mesurer la concentration résiduelle plasmatique du médicament (ritonavir, lopinavir…), en particulier si le produit à un index thérapeutique relativement étroit, s’il existe un risque d’interactions médicamenteuses, en cas de co-infection par le VHC ou le VHB. Les modifications lipidiques, l’élévation de la glycémie doivent être prises en considération lorsque ces paramètres ont été mesurés strictement à jeun. En cas d’élévation significative, il faut évaluer le régime alimentaire du patient et proposer des conseils nutritionnels, surtout avec les inhibiteurs de protéase.

Les effets secondaires doivent être suffisamment sévères ou gênants et /ou durables malgré des traitements symptomatiques pour conduire à l’interruption du traitement. Il est important de mesurer les risques de changer une thérapeutique

(45)

antirétrovirale, le nombre d’antirétroviraux étant, par famille thérapeutique, relativement limitée [28].

Il faut distinguer :

- Les effets secondaires immédiats ou liés à un antirétroviral en particulier ; - Les effets secondaires plus souvent liés à une classe thérapeutique ou à la durée

du traitement (lipoatrophie, syndrome métabolique, fatigue chronique).

On peut être amené à tester la responsabilité d’un médicament en le suspendant transitoirement d’un régime thérapeutique et, selon certaines conditions, en le réintroduisant pour confirmer l’effet.

C’est une précaution supplémentaire pour vérifier la responsabilité d’un médicament dans la survenue d’un effet secondaire qui permet de ne pas écarter à tort de l’arsenal thérapeutique.

D’autres effets secondaires peuvent être gérés par un traitement symptomatique ou une réduction posologique, éventuellement en s’aidant de dosages plasmatiques (inhibiteur de protéase boosté). Après une première thérapie avec inhibiteur de protéase et succès immunovirologique, il est possible de maintenir cette efficacité immunovirologique en substituant l’IP par un inhibiteur non nucléosidique (efavirenz ou névirapine) ou l’abacavir, dans un souci d’épargne thérapeutique, de gestion d’effets indésirables, de simplification du schéma thérapeutique et d’amélioration de l’observance et de qualité de vie. Cette substitution expose toute fois à un risque d’échappement virologique supérieur chez les patients ayant un historique de monothérapie ou de bithérapie avec analogue(s) nucléosidique(s), en raison de l’accumulation de mutations de résistance, archivées dans les cellules.

Un antécédent d’hypersensibilité à abacavir contre-indique définitivement toute réintroduction de ce produit.

La simplification thérapeutique doit s’accompagner d’un suivi rapproché tant sur le plan clinique (observance, tolérance) que biologique

(46)

(Tolérance, efficacité). En cas de survenue d’un rebond virologique, le retour au traitement antérieur (inhibiteur de protéase) est efficace, si cette modification est faite précocement et alors que la charge virale n’est pas encore très élevée (<10000 copies /ml).

La substitution d’un inhibiteur de protéase par la névirapine ou l’abacavir améliore le profil lipidique. En cas de lipoatrophie, une amélioration a été constatée avec la substitution de la stavudine par un autre nucléoside, ou de l’ensemble des nucléosides par un traitement sans nucléoside [28].

Echec thérapeutique Elle se définit par :

 Echec virologique qui constitue la situation la plus fréquemment rencontrée.

Il pourrait stricto sensu être défini comme toute valeur détectable de la charge virale plasmatique. Même si l’obtention d’une charge virale indétectable reste l’objectif de tout traitement antirétroviral, en pratique il est difficile de considérer comme un échec virologique toute valeur de charge virale immédiatement supérieure au seuil de détection, contrairement à ce qui est présenté dans les essais cliniques. En outre, lorsque la charge virale est inférieure à 1000 copies/ml, il faut discuter de la spécificité de la technique. En pratique on peut admettre que toute valeur de la charge virale supérieure à 5000 copies/ml constitue un critère d’échec virologique certain.

La dynamique de la charge virale est un élément important et l’augmentation de celle-ci à 4 ou 8 semaines d’intervalle est un élément décisif du diagnostic de l’échec

 Echec immunologique défini par l’absence d’ascension des lymphocytes CD4 malgré un traitement antirétroviral efficace depuis au moins 6mois.

Cette situation se rencontre plus volontiers chez les patients ayant initialement un taux de lymphocytes CD4 pré thérapeutique bas, un âge plus

(47)

avancé. Cet échec peut s’accompagner d’un succès virologique ou d’un échec virologique

 Echec clinique caractérisé par la survenue de manifestations cliniques, témoins de la progression maladie VIH (symptômes liés au VIH, nouvelle infection opportuniste ou rechute d’une infection préexistante, survenue de tumeurs). Habituellement ce stade d’échec clinique s’accompagne d’un échec biologique avec des lymphocytes CD4 effondrés et une charge virale élevée [28].

I.4. Protocoles : [29]

I.4.1. Prise en charge thérapeutique du VIH

 Principes du traitement antirétroviral Objectif

 Objectif

L’objectif du traitement antirétroviral est de rendre et maintenir durablement la charge virale (cv) indétectable afin de restaurer l’immunité, permettant d’augmenter l’espérance de vie et d’améliorer la qualité de vie des patients.

 Principes

C’est un traitement à vie, qui nécessite une excellente observance de la part des patients et un suivi régulier par le personnel soignant et par les organisations communautaires.

Le traitement antirétroviral est une multi-thérapie associant généralement deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur de protéase (IP) et / ou un inhibiteur d’intégrase ou d’autres classes thérapeutiques.

Les combinaisons thérapeutiques fixes doivent être privilégiées pour favoriser l’observance et diminuer le coût de la prise en charge.

Les molécules utilisées doivent figurer sur la liste des médicaments essentiels du Mali ou bénéficier d‘une autorisation spéciale de mise sur le marché et doivent être nécessairement pré-qualifiées par l’OMS et le PEPFAR.

(48)

Le traitement prendra en compte la prise en charge des comorbidités.

 Protocoles thérapeutiques antirétroviraux chez l’adulte.

 Indications du traitement

L’indication du traitement sera en fonction de l’état virologique, immunologique et/ou clinique.

Si la numération de Lymphocytes T CD4 est disponible, on se basera sur la clinique (et la NFS en se basant notamment sur le taux de lymphocytes totaux)

Stade II ou III ou IV OMS, quelque soit le taux de lymphocytes T CD4 Stade I OMS avec un taux de lymphocytes T CD4 ≤ 500 /mm³

Pour les patients stade I OMS ayant un taux de lymphocytes T CD4 supérieur à 500/mm³, le traitement sera instauré en fonction de :

L’évolution clinique

L’existence de comorbidité : Hépatite B, Hépatite C, néphropathie ou autre atteinte d’organe liée au VIH

La charge virale quand elle est disponible (charge virale supérieure ou égale à 100000 copies/ml à deux contrôles (à trois mois d’intervalle) la motivation du patient.

Pour les patients asymptomatiques avec des lymphocytes T CD4 supérieur à 500/mm3 et une charge virale <100.000copies/ml, le traitement n’est pas recommandé et l’on procédera à une surveillance des lymphocytes T CD4 et de la charge virale tous les 6 mois

 Si la numération des lymphocytes T CD4 n’est pas disponible On se basera sur la clinique et le taux des lymphocytes totaux.

Stade IV ou III ou II de l’OMS quel que soit le taux des lymphocytes totaux Stade I OMS avec un taux des lymphocytes totaux < 2100/mm3

 Schémas thérapeutiques

(49)

Jusqu’en 2018, est considéré comme schéma de première ligne tout schéma de première intention prescrit chez un sujet naïf de tout traitement antirétroviral. Toute substitution en cas d’intolérance par exemple est aussi considérée comme un schéma alternatif de première ligne.

Est considéré comme schéma de deuxième ligne tout schéma prescrit après échec thérapeutique de 1^ère ligne.

 Schémas de première ligne pour le VIH1

Il associe deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI). Le régime préférentiel en première intention est le suivant :

Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV) Les régimes alternatifs suivants sont possibles :

Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) + Névirapine (NVP) Zidovudine (ZDV, AZT) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV) Tenofovir (TDF) + Lamivudine (3TC) + Névirapine (NVP)

Abacavir (ABC) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV)

Tableau II: Toxicité des antirétroviraux de première ligne et substitutions recommandées (OMS)

ARV 1ère

(50)

Ligne TOXICITE LA PLUS FREQUENTE CHANGEMENT

ABC Réaction d’hypersensibilité AZT ou TDF

AZT

Anémie sévère ou neutropénie <

500/mm³

TDF ou ABC

Intolérance gastro-intestinale sévère ABC

Acidose lactique TDF ou ABC

TDF Toxicité rénale AZT ou ABC

EFV Toxicité du système nerveux central

persistante et sévère NVP ou TDF ou ABC

NVP

Hépatite EFV ou TDF ou ABC

Réaction d’hypersensibilité

TDF ou ABC Rash sévère ou mettant la vie en danger

(Syndrome de Stevens-Johnson et Lyell)