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SYNTH ÈSE
médecine/sciences 1 994 ; JO : 884-8L
'interleukine 13 :
une nouvelle pièce dans le puzzle immunitaire
Le réseau des cytokines au ein du système immunitaire est un puzzle dont le nombre de pièces ne cesse d'augmenter, le rendant de plus en plus complexe. Cependant, la décou verte d'une pièce manquante peut aussi ouvri r des per pectives nou velles, permettant de compléter un morceau du puzzle inachevé aupara van t. Comment savoir s'il manque encore des pièces et comment les identifier ? Classiquement, la décou v rte de nouvelles cytokines r pose
ur l'utili ation d'une activité biolo gique qui sert de crible, soit pour la purification de la protéine, soit pour le clonage de l'AD c orrespondant, lié à l ' expres ion de la protéine. Mai la redondance des cytokine com plique la découverte de nou velles cytokines de cette façon : une cytokin peut en cacher une autre ! De plus, la nature « pléiotrope » des activités des cytokines fait que les activités prin ci pales d'une cytokine ont souvent éloignées de celles utili sée pour a découverte.
ous avons donc adopté une straté gie différente, basée, non sur une activité biologique, mais sur de pro priété communes à nombre de cyto kines : leur nature inductible et le fait qu'elles soient sécrétées. Dans un premier temps, nous avons orga nisé et criblé une banque d'AD c pour rechercher des transe ri ts des ARNm dont l'expression augmente dans le lymphocyte T traités par l'anticorps anti-CD2 , en costimula tion avec un deuxième signal, tel un este r de ph orbol ou l ' anti-C D 2 . C tte stimulation, qui mime l'inter action de l'antigène de urface CD28 de lymphocytes T avec l'antigène
B7 / B B-1 de lymphocytes B ou monocytes activés, provoque la proli fération des lymphocytes T et la pro duction d'un grand nombre de lym phokines [ 1 ] .
n des nouveaux ARNm identifié de ce tte faç o n , c ' es t-à-d ire dont l'expression t stimulée par l'anti corps anti-CD28, code pour une pro téine dont la séquence amino-termi nale est compo ée de fa on prédo m i n ante d ' acides aminés hydro phobes. Cette équence amino-termi nale ressemble donc à un peptide signal, séquence a sociée à la plupart des protéines sécrétées et clivée lors de leur sécrétion. La protéine codée par cet ARNm remplit no deux cri tères pour une cytokine : c'est une protéine inductible et potentiel le ment sécrétée. Le deuxième critère a été vérifié expérimentalement par l ' i ntroduction de l 'ADNe, inclus dans un vecteur d'expression, dans les cellules COS*. Après marquage des protéines à l'aide de la méthio nine 35S, nous avons pu mettre en évidence une protéine sécrétée, de poids moléculaire apparent 9 kDa d'après la migration électrophoré tique en gel de polyacrylamide en présence de SDS [ 2] . Les analyses de masse et d séquence amino-termi nale ont révélé que cette protéine comprend, n fait, 1 1 2 acides ami nés (masse moléculaire 1 2,5 kDa) .
La séquence de cette protéine nous a apporté des renseignements pré cieux ur a nature :
( 1 ) La protéine pré ente une analo gie, bien que faible, avec l'IL4 [2] , en particulier dans les régions d'héli ce-a, importante pour l'activité de l'IL4 [3, 4] .
(2) Elle présente une forte analogie avec une protéine codée par un AD c de souris (P600) également iso! ' e par criblage différentiel d'une banque d 'AD c par l ' équipe de G Zuraw ki à DNAX (Palo Alto, CA,
SA) [5, 6] . Bien que le rôle de cette protéine fût à l'époque incon nu, on savait qu'elle était exprimée chez la ouris préférentiellement par les lymphocytes CD4+ de type Th2** [ 7 ] . P600 n' e t exprimée chez la souris, ni par le lymphocytes Th 1 **, ni par le lymph ocytes T8 cyto toxiques [7, 8] .
(3) Une autre équipe californienne, celle de Genelab ( Red wood City) , a recherché les gènes adjacents à celui de l'IL4 ur un YAC (chromosome artificiel de levure) constitué d'un morceau du chromosome 5 humain contenant les gène codant pour IL4
et IL5. Par amplification PCR des
ADNe s'hybridant avec ce YAC, elle a identifié un gène situé juste en amont du gène codant pour IL4 [9] . Ce gène s'est avéré être celui de l'IL1 3 [2] .
Bien que ne connaissant pas l'activi té de notre cytokine, nous savions donc qu'il s'agissait d'une lymphoki ne de type Th2, faisant partie de ce que W. Paul appelle la << fami lle
* ûllttles de •·ein de sin�e exprimant l'antigène T de SV40, qui permettent 1 expression transitoire à un niveau élevé de gènes introduits par transfection. ** Th2 : lymphocytes T auxiliaires ou helper du type 2 qui expriment les IL4, 5 et JO, et interviennent plttS spécialement dans l 'im m u nité h u m orale. Th ! : lymphocytes T auxiliai•·es ou helper du type J qui exp·riment I'IL2 et 1 "/FNg et i ntervien nent plus spécialement tians l'immunité cellulaire.
! L4 '' de 1 mphokine , située sur le bras long du chromo orne 5 humain [ 1 0] . Com ment l ' appeler ? ous l'avon baptisée C30 (pour nouvel
! cytokine 30) . L'équipe de D AX avait nommé l'AD c de souris P600 parce que 1 'enzyme de restriction P t l prod ui ait un frag m e n t de 600 paire de bases ! Aprè la pré s ntation de notre cytokjne ain i que de celle de l'équipe de D AX lors du dernier congrès de Keystone sur les cytokines en février 1 993, il a été convenu d' appeler cette protéine interleukine 1 3. Cette terminologie a été adoptée [ 1 1 ] et semble légitime ; la protéine correspond aux règles défin ies pour une telle molécule : sécrétée par une cellule du système immunitaire et active sur plusieurs cellule du système immunitaire (m/s n o 6- 7, vol. 9, p. 8 1 2) . C ' es t c e deuxième po i n t q u e n o u s allons aborder maintenan t.
Le lymphocyte B est une des cibles privilégiées des lymphokines pro d u i t es par les lymp hocytes T h 2 . L' I L 1 3, en accord avec cette attente, exerce de nombreuses activités sur les lym phocytes B chez l ' homme , bien que c e n e soit pas l e cas chez la souris [ 1 1 ] , soulignan t la difficulté d ' e x t rapo l e r e n t re e s p è c e s nos c o n n aissances d ' u n e cyt o k i n e . L' I L1 3 est u n facteur d e proliféra tion des lymphocytes B humains, en costimulation avec les anti-immuno globul ines ou l ' an ti-CD40 [ 6, 1 2,
1 3] . Son effet prolifératif est ad di tif à celui de l'IL2 [ 1 3] , alors que l ' I L4 i n h ibe l ' e ffe t de l ' I L2 [ 1 4 ] . Elle module l'expre ion de la molécule de urface CD23, mais sur une popu lation de cellules plus restreinte que celle touchée par l'IL4 [ 1 3] . En pro lifération également, l ' I L1 3 agit pré férentiellement sur une sous-popula tion des lymphocytes B ; ceux qui sont positifs pour les IgD de surface, correspondant à des cellule vierges [ 1 3] . Bien qu'elle puisse augmenter légèrement la production des IgM et
IgG [6, 1 2] , elle ne semble pas être un facteur majeur dans la produc tion globale de ces isotypes d'immu noglobulines, comparée à l ' I L2 et à l ' I Ll O [ 1 3] . En revanche, elle stimu le nettement la synthèse des IgG4 et m/s n • 8/9 vol. 10, ao!Îl·septembre 94
d e I g E , p r o p r i é t é q ue l ' o n n e connaissait que pour l'IL4 ( m/s n °l,
vol 8, p. 83, [ 1 2, 1 3] ).
L'effet stimulateur de l'IL 1 3 sur la production d'IgE suggère que cette cytokine, au même titre que l ' I L4, pourrai t jouer un rôle important dans les p h é n omènes d' allergie. L'inactivation du gène codant pour l ' I L4 chez la souri a démontré que l'IL4 est nécessaire pour la synthèse d ' IgE dans cette espèce, et égale m e n t p o u r l a g é n é ration d ' u n e réponse immunitaire d e type Th2 [ 1 5 , 1 6 ] . C h e z l ' h o m m e , en revanche, l'activité stimulatrice de la syn thèse des IgE produite par des cellules T i ssues de pati e n ts ato piques n'est que partiellement inhi bée par un anticorps anti-IL4 [ 1 7] . Nous proposons que l'activité rési duelle soit le fait de l ' I LI 3.
ne deuxième cible de l ' I L 1 3 est le monocyte/macrophage. Elle module la morphologie de ces cellules, leur prolifération , l'expression des anti gènes de surface, la production de cytokines et leur activité procoagu lante [2, 6, 1 8-22] . Les activités de 1 ' I L1 3 sur les mol écu les de surface des monocytes donnent lieu à un phénotype alternatif de celui induit par l'interféron y ou l ' I L I O [ 1 9, 20, 22, 23] (ji[JU1·e 1). Par exemple, les antigènes d ' h i stocompatibi l i té de classe Il (et la présentation d'antigè ne) son t augmen tés par l ' I FNy et l ' I L1 3 et diminués par I ' I L l O ; les récepteurs Fe ( e t la cyto toxi c i t é dépendante d'an ticorps) sont aug mentés par l'IF y et l ' I Ll O, et inhi bés par l'IL 1 3 ; et le récepteur man no e (impliqué dans la phagocytose des micro-organi mes man nosylés [ 24] ) est augmenté par 1 ' I L 1 3 et i n hibé par l ' I F
y.
L ' I L 1 3 partage avec I ' I L4 et l ' I L 1 0 un rôle anti i nflammatoire en i n hibant la pro duction de cytokines, telles l ' I Ll , I'IL6, I ' I L8 et l e TNFa, e n réponse aux lipopolysaccharides bactériens [2, 1 9] . La fonction anti-inflamma toire de l'IL 1 3 est renforcée par sa capacité d'augmenter la production de deux i n h i b i t e u rs de l ' I Ll ( le récepteur antagoniste de l ' I L l et le r é c e p t e u r d e type I I d e l ' I Ll , soluble) [ 1 9, 25, 26] . La synthèse del ' I L6 par d'autres types cellulaire (cellules endot h é l i ales, kéra t i n o cytes) est, en revanche, augmentée par l ' I L1 3 et l ' I L4 [ 2 7 , 28] . Le effets de l ' I L1 3 in vivo sur la produc tion locale et globale de l' I L6 restent donc à déterminer.
Qu'en est-il du récepteur de l ' I L1 3 ? Comme la grande i m i l i tude de activités de l ' I L1 3 et de l ' I L4 le lais saient supposer, les deux cytokines agis ent par un récepteur partagé sur de m u l tiples types cellulai res ( [29, 29 bi ] ; C. Labit, communica tion perso n n e l le ) . Cependan t , la sou -un i té du récepteur de l ' I L4 caractérisée chez la souris et chez l'homme ( I L4R-a) , ne lie pas l' I L 1 3, et n'est pas suffisan te pour faire un récepteur de fo rte affi n ité [ 29 ] . Deux publications récen tes mon trent que la chaîne y du récepteur I L2 partic i pe égal e m e n t au com plexe récepteur I L4, et augmente l'affinité de l'IL4 pour son récepteur [30, 3 1 ] . Il semble nécessaire d'envi sager au moins trois sous-unités com posant les récepteurs de l ' I L4 et de l'!Ll 3 : I L4R-a liant spécifiquement l ' I L4, une sous-unité y conférant au récepteur une forte affinité pour l ' I L4 et peut-être pour l ' I L1 3, et enfin une sou -unité I L 1 3R-a liant l' I L J 3 (et peut-être l ' I L4) .
Certaines activités de l ' I L4 ne sont pas partagées par l ' I L1 3. En effet, l'IL4 est un facteur de prolifération pour les lym phocytes T alors que l ' I L1 3 n'a pas cet effet [ 1 1 , 29] . Par ailleurs, l'IL1 3 n'inhibe pas directe ment la production d ' i nterféron y
induite par l ' I L2 dans les lympho cytes T et NK, comme le fait l ' I L4 ( [2, 32, 33] , A Min ty, résultats non publiés) . Les effets de I ' IL 1 3 sur la production de monokines, tel l ' I L 1 2 et le T TFa, qui sont d'importants cofacteurs avec l ' I L2 pour la produc tion de l'interféron y [34] , p uvent être inhibiteurs ou activateurs selon le type d ' ac tivat i o n mon ocytaire ( [ 1 9 ] , A . M i n ty, rés u l t a t n o n publiés) . O n peut donc s'attendre à ce q u e l a r é p o n s e i m m u n i t a i re induite par l ' I L1 3 diffère de celle produite par l ' I L4, qui provoque une réponse humorale, du type Th2,
lulaire de type Th 1 [ 1 6, 35] . Cette absence de réponse cellulaire indui te par l ' I L4 est délétère dans de nombreuses ituations pathologiques [ 35] ( voir ci-dessus) .
Plusieurs possibilités d'applications clinique s'ouvrent pour l'IL13. Son activité anti-inflammatoire pourrait s'excercer dans le contexte des mala die inflammatoires. Pour les mala dies inflammatoires aiguës, tel le choc septique, l'activité anti-inflam matoire plus forte de l'IL l O serait peut-être plus avan tageuse [ 3 6 ] . C'est dans la résolution de l'inflam mation chronique, constatée dans certaines maladies auto-im munes, que l'on recherchera une applica tion pour l ' I Ll 3. En effet, l ' I L l 3 diminue la sévérité de la maladie dans les modèles d'arthrite rhumatoï de et d'encéphalomyélite expérimen tale chez le rat [36 bis] (C. Fournier, D. Fradelizi, communication person nelle).
En tan t q u ' i m m u n o m odu lateur, l'IL13 pourrait avoir une action anti tumorale, car l'IL13 exerce ce type d'activité dans deux modèles expéri mentaux chez la souris (S. Lebel Binay et D. Fradelizi, commun ica tion personnelle} . Dans le premier, la co-injection aux souris nude de cellules HeLa avec de cellules CHO exprimant l'IL l 3 empêche la forma tion de tumeur (m/s n o 7, vol. 5, p. 522). Chez ces souris dépourvues de lymphocytes T, on observe donc un rejet tumoral. Les cellules impli quées ne sont pas encore connues. Pour l'IL4, qui présente également un effet antitumoral , un rôle des éo inophiles et/ ou des macrophages a été proposé [ 37 , 3 8 ] . Dans le second modèle, l' injection de cel lules de mastocytome P8 1 5 expri mant l'IL1 3 à de souris immuno compétentes DBA/2 donne lieu à de tumeurs de plu petite taille que celles constatées avec les cellules P8 1 5 parentales. Au bout de 1 5 jours, ces tumeurs régressent. Les souris ayant reçu une injection de P8 1 5-I L 1 3 peuvent recevoir, deux moi plus tard, une nouvelle injec tion de cellules P8 1 5 parentales sans développer de tumeur.
L ' I L 1 3 exerce également un effet an tiviral. La production du virus ----· VI H-1 dans les culture de
macro-886 Effets partagés avec l'IL 1 0 Effets différents de l'IL 1 0 Activité inflammatoire Inhibiteurs de l'IL 1 I L 1 ra, siL 1 r(ll) Activité procoagulante Facteur tissulaire Cytokines inflammatoires IL 1 , TN F-a, IL 8 Monoxyde d'azote Récepteur du LPS C D 1 4 Présentation d'antigène CmH classe Il Récepteur mannose Récepteur Fe ADCC Défenses anti-microbiennes
Activité du monocyte Effet de l'IL 1 3 :
Augmenter Diminuer
...
+
Fig u re 1 . Activités de l'IL 13 sur les monocytes et les macrophages. Toutes
ces activités sont partagées avec I'IL4 [2, 18-26, 44]. Les activités partagées avec l'IL 10 sont indiquées à gauche sur la figure, alors que celles qui diffè rent sont indiquées à droite [2, 18-23]. Parmi les activités qui diffèrent entre l'IL 73 et l'IL 10 : l'expression du CD 74 et du récepteur mannose n 'est pas affectée par l'IL 70, alors qu 'elle est, respectivement, inhibée et augmentée par l'IL 13 ; l'expression des récepteurs Fe est stimulée par l'IL 10 et inhibée par l'IL 73, et celle des antigènes d'histocompatibilité de classe Il est inhibée par l'IL 10 et augmentée par l'IL 13. L 'effet de l'IL 13 sur la production de l'oxyde nitrique peut varier selon le type de macrophage étudié [20, 22].
ADCC = cytotoxicité dépendante d'anticorps.
phages infectées in vitro est inhibée par l'IL 1 3, alors que I'IL 13 est sans effet sur la production du virus par les lymphocytes T [39] . Le macro phage semblant être un réservoir important du virus VIH-1 [ 40] , cet effet virostatique pourrait aider à réduire la charge virale chez les malades atteints du SIDA. Il est à noter que l'IL4, qui peut également inhiber la production du VIH-1 par les macrophages, augmenterait la production de virus par les lympho cytes T ( [ 4 1 ] , L . M o n taner e t S . Gordon, communication person nelle) . De plus, l'effet de I'IL4 sur le système immunitaire, favorisant une réponse humorale de type Th2 aux dépens d'une réponse Th 1 d'immu nité cellulaire, pourrait, d'après cer tains auteurs [ 42] , rendre cette cyto kine inappropriée pour le traitement du SIDA.
D'autres actions de I ' I L 1 3 sur les monocytes la rendent intéressante dans le contexte du SIDA. Son inhi bition de la production de l'IL6 et du TNFa devrait avoir pour effet de maintenir la latence du virus dans les macrophages déj à in fe c tés, puisque ces deux cytokines stimulent la production du virus [ 43] . De plus, I'IL13 augmente la concentration de récepteur mannose sur les macro phages [22] . Ce récepteur a été impliqué dans la phagocytose des micro-organismes mannosylés tels Pneumocystis carinii [ 24 ] . L ' I L 1 3 pourrait donc d i m i n uer l e taux important de mortalité dû à ce type d'agent infectieux chez les malades atteints du SIDA.
En conclusion, la découverte de I'IL13 semble importante sur deux plans. Sur le plan fondamental, elle renforce nos connaissan ces des mécanismes immunitaires impliqués dans les réactions inflammatoires, humorales et allergiques. Sur le plan clinique, son profil anti-inflammatoi re, antitumoral, et an tiviral res semble à celui de I'IL4 [ 44] , mais avec un spectre d'activités plus limité qui pourrait favoriser l'utilisation de l'IL13 Pour l'instant, nous sommes encore loin, sans doute, d'avoir com pris toute la signification de cette nouvelle pièce du puzzle immunitai re •
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RÉFÉRENCES
1. Thompson CB, Lind ten T, Ledbetter JA, Kunkel SL, Young HA, Emerson SC, Leiden JM,Jtme CH. CD28 activation pathway regulates the production of multiple T-cell-derived lymphokines/cytokines. Proc Nat/ Acad Sei USA
1989; 86 : 133g.7_
2. Minty A, Chalon P, DerocqJM, Dumont X,
Guillemot JC, Kaghad M, Labit C, Leplatois P, Liauzun !'", Miloux B, Minty C, Casellas P, Loison G, Lupker J, Shire D, Ferrara P, Caput D. lnterleukin-13 is a new human lymphokine regulating inflammatory and immune
re ponses. Nature 1993 ; 362 : 24S-50.
3. Moss BW, Leder P. A receptor binding domain of mouse Interleukin-4 defined by a solid-phase binding assay and in vitro mutagenesis. J Biol Chem 1992; 267 : I I957-63.
4. Kruse N, Shen BJ, Arnold S, Tony HP, Müller T, Sebald W. Two distinct functional sites of human interleukin 4 are identified by varian ts impaired in either receptor bmdi_ng or receptor activation. EMBO j
1993 ' 12 . 5121-9.
5. Brown KD, Zurawski SM, Mosmann TR, Zurawski G. A family of small inducible
proteins secreted by leukocytes are members of a new superfamily that
includes leukocyte and fibroblast-derived inflammatory agents, growth factors, and indicators of vanous activation processes. j lmmunol 1989 ; 142 : 679-87.
6. McKenzie AN, Culpepper JA, de Waal Malefyt RB, Punnonen J, A versa G, Sato A, Dang W, Cocks BG, Menon S, el al. lnterleukin-13, a T-cell-derived cytokine that regulates human monocyte and B-cell function. Proc Nat/ Acad Sei USA 1993 ; 90 : 3735-9.
7. Cherwinski HM, Schumacher JH, Brown KD, Mosmann TR Two types of mouse helper T cell clone Ill. Further ·differences in lymphokine synthesis bet.ween Thl and Th2 clones revealed by RNA hybridization, functionally monospecific bwassays, and monoclonal antibodies. J Exp Med 1987 ; 166 : 122944.
8. Fong TA, Mosmann TR. Alloreactive murine CD8•T cell clones secrete the Th1 pattern of cytokines. J hnmunol 1990 ; 144 : 1 744-52.
9. Morgan TG, Dolganov CM, Robbins SE, H i n ton LM, Lovett M. The selec tive isolation of novel cDNAs encoded by the regions surrounding the human interleukin-4 and -5 genes. Nucteic Acids Res
1992 ; 20 : 51 7g.9_
10. Boulay JM, Paul WE. The interleukin-4 related lymphokines and their binding to hematopoietin receptors. J Biol Chem 1992 ; 267 : 20525-8.
1 1 . Zurawski G, de Vries JE. lnterleukin-13, an interleukin-4 like cytokine that acts on monocytes and B cells but not on T cells. hnmunol Today 1994 ; 15 : 19-26.
1 2. Punnonen J, Aversa G, Cocks BG, McKenzie A , Menon S, Zurawski G, de
Waal Malefyt R, de Vries JE. Interleukin-1 3 induces interleukin-4-independent IgG4 and IgE symhesis and CD23 expression by hu man B ce lis. Proc Nat/ Acad Sa USA 1993 ; 90 : 3730-4.
1 3. Defrance T, Carayon P, Billian G, Guillemot JC, Minty A, Caput D, Ferrara P. Interleukin-13 is a B cell sumulating factor. J Exp Med 1994 ; 1 79 : 1 35-43.
14. Defrance T, Vanbervliet B, Aubry JP, Banchereau J. lnterleukin-4 inhibits the proliferation but not the differentiation of activated human B cells in response to interleukin-2. J Exp Med 1988 ; 168: 1321-37.
1 5 . Kuhn R, Rajew ky K, Muller W.
Generation and anal
r
sis of interleukin-4deficient mice. Science 991 ; 254 : 707-10.
1 6 . Kopf M , Le Gros G, Bachmann M, Lamers MC, Bluethmann H , Kohler G. Disruption of the murine IL-4 gene blocks Th-2 cytokine responses. Nature 1993 ; 362 : 245-8.
17. Zhang X, Poila B, Hauser C, Zubler RH.
T ce lis from atopic individuals produce 1gE
inducing activity incompletely blocked -by
anti-interleukin-4 an ti body. Eur j lmmunol 1992 ; 22 : 829-33.
18. HerbertJM, Savi P, Laplace MC, Laie A,
Dol F, Dumas A, Labit C, Minty A. IL-4 and
Ilr13 exhibit comparable abilities to reduce
pyrogen-induced expression of
procoagulant activity in endothelial cells and monocytes. FEBS Leu 1993 ; 328 : 26S-70.
19. de Waal Malefyt R, Figdor CG, Huijbens R, Mohan-Peterson S, Bennett B, Culpepper 1. Dang W, Zurawski G, de V ti es JE. Effects or I L-13 on phenotype, cytokine production, and cytotoxic function of human monocytes. j Jmmunol 1993 ; 151 : 6370-81.
20. Doherty TM, Kastelein R, Menon S, Andrade S, Coffman RL. Modulation of murine macrophage function by IL-13. J lmmuno/1993 ; 151 : 7 1 5 1-60.
2 1 . Minty A, Chalon P, Guillemot JC, Kaghad M, Liauzun P, Magazin M, Miloux B, Minty C, Ramond P, Vita N; Lupker J. Shire D, Ferrara P, Caput D. Molecular clomng of the MCP-3 chemokine gene and regulation of its expression. Eur CyWkine Netw 1993'; 4 : W-110.
22. Doyle A, Herbein G, Montaner LI .
Minty Al, Caput D, Ferrara P, Gordon 5.
lnterleu'kin-13 alters the activation state of murine macrophages in vitro : comparison
with interleukm-4 and interferon-y. Eur j lmmunol l994 ; 24 : 1 441-5.
23. Te Velde A, de Waal M alefijt R,
Huijbens R, de Vries J, Figdor C. IL- 1 0
stimulates monocyte FcyR surface
expression and cytotoxic activity. J Immunol
1992 ; 149 : 4048-52.
24. Ezekovitz RAB, Williams D, Koziel H,
Armstrong M, Warner A, Richards FF, Rose
R. Pneurnocystis carinii uptake by alveolar macrophages is mediated via the mannose
receptor. Nature 1991 ; 35 1 : 155.
888
RÉFÉRENCES
25. Coloua F, Re F, M uzio M, Bertini R, Polentamtti N, Mimy , aput D, Ferrara P, M a n tova n i A. I n terleukin- 1 3 i n duces expre sion and release of i n terleukin-1 decoy receptor i n h u m a n polymo r phon uclear cells. J Biol Chem 1 994 ; 269 : 12403-6.
26. Muzio M, Re F, Sironi M, Polentarutti N, Minty , Caput D, Ferrara P, Mantovani A, Colotta F . I n terleukin- 1 3 i nduces t h e production of i n terl e u k i n - 1 receptor antagonist ( I L- l ra) and the expression of t h e m RNA for t h e i n t racellular ( kerati nocyte ) form of l L- l ra in human myelomonocytic cells. Blood 1994 ; 83 : 1 738-43.
27. Derocq JM, Segui M, Poinot-Chazel C, Minty A, Caput D, Fen·ara P, Ca elias P. l n te rleukin- 1 3 stimulates i n terleuki n-6 p rod uction by h u man kerati nocytes. Similarity with interleukin-4. FEBS Lett 1994 ;
343 : 32-6.
28. Sironi M , Sciacca FL, M a t teucci C, Conni M, Vecchi A, Bernasconi S, Minty A,
aput D, Ferrara P, Colotta F, Mantovani A. Regulation of endothelial and me othelial
cell function by in terleukin- 1 3 : selective i nd u c t i o n of vasc ular ccli adhe ion molecule-! and amplification of interleukin-6 production. Blood 1 994 ; (sous presse) .
2 9 . Z u rawski S M , Vega F, H uyghe B, Zurawski G. Receptors Tor interleukin-1 3 and interleukin-4 are complex and share a novel componen t that functions in signal
transduction. EMBOJ 1 993 ; 1 2 : 2663-70. 29 bis. Vita N, Lefort S, LaurenL P, Caput D, Ferrara P. The interleukin- 1 3 receptor : characterisation and comparison with the interleukin-4 receptor on severa! cell types. j Biol Chem 1 994 (sous presse) .
3 0 . Kondo M , Takesh i ta T, l s h i i N , Nakam ura M , Watanabe S, Arai K,
ugamura K. haring of the interleukin-2 ( l L-2) receptor y chain between receptors for IL-2 and lL-4. Science 1 993 ; 262 : 1 874-83.
3 1 . Russell S M , Keegan AD, H a rada N ,
1 akamura Y, Nogu c h i M , Leland P, Friedman M , Miyajima A, Puri RK, Paul "VE,
Leonard Wl lnterleukin-2 receptor y chain : a functionà] component of the interleukin-4 receptor. Science 1993 ; 262 : 1880-3.
32. Tanaka T, Hu-LI !, Seder RA, Fazekas de
S t . Croth B, Paul WE. l n terle uki n-4
suppre ses interleukin-2 and interferon y
production by naive T cells stimulated by
accessory ccli-depe n d e n t rec eptor
engagement. Proc Nall Acad Sei USA 1 993 ; 90 : 591 4-8.
33. Erard F, Wild M-T, Garcia-Sanz JA, Le Gros G. witch of CDS T ce lis to noncytolytic CD · CD4· ce lis that make Th2 cytokines and help B cells. Science 1 993 ; 260 : 1 802-5. 34. D'Andrea A, Aste-Ame� M, Valiente NM, Ma X, Kubin M, Trinchien G. lnterleukin-1 0 inhibits h uman lymphocyte interferon y production by suppressing natural killer cell somulatory factor/IL12 synthesis in accessory cells.j Exp Merl 1993 ; 1 78 : 1041-8.
35. Leal LMCC, Moss DW, Kuhn R, Muller W,
Liew FY. l nterleukin-4 tran genie mice of resi tant background are suscep tible to
Leishmania maJOr infection. Eur j lrnmunol
1993 ; 23 : 56&-9.
36. Goldman M, Velu T. L'interleukine- l ü, une nouvelle cytokine immunosuppressive
et an ti-i nflammatoire. médecine/sciences
1993 ; 9 : 453-5.
36 bi . Cash E, Minty A, Fen·ara P, aput D, Fradelizi D, Rott O. Macropll age
inactivating i n terleuki n- 1 3 suppresses experimental autoimmune encephal o myelitis i n rats. j l m m u nol l 994 ( sous presse) .
37. Tepper Rl, Coffman RL, Leder P. An eosinophil-dependent mechanism for the antitumor effect of i nterleukin-4. Science
1992 ; 257 : 548-5 1 .
38. Golumbek PT, Lazenby AU, Levitsky HI,
lalfee l..J\1, Karasuyama H, Baker M, Pardoll
"bM. Treaonent of established renal cancer by
tumor cells engineered to secrete imerleukin-4. Science 1991 ; 254 : 713-6.
39. Montaner LJ, Doyle AG, ollin M , Herbein G, I l l e t P, James W , M i n ty A , Caput D , Ferran1 P, Gordon S. lnterleukin-1 3 inhibits h u man immunodeficiency virus type 1 production i n primary blood-derived hu man macrophages in vitm. j Exp Med
1993 ; 1 7 :74:>-7.
40. Weiss RA. How does H IV cause AIDS ?
Science 1 993 ; 260 : 1 27:>-9.
4 1 . Sch u i temaker H , Koostra M H G ,
Koppelman M , Bmisten HG, Huisman M , Tersmette M , M iedma F. Proliferation dependent H IV- 1 infection of monocytes occurs during differen t iation i n to macrophages. j Clin lnvest 1992 ; 89 : 1 1 54-60.
42. Cohen J. T cel! sh i ft : key to A l OS therapy ' Science 1993 ; 262 : 1 75-6.
43. Fauci AS. M u ltifac torial nature of human immunodeficiency virus disease : im
f
lications for therapy. Science 1 993 ; 262 : 1 0 l -8.44. Banchereau 1. !nterleukine-4. médecine/
saences 1990 ; 6 : 94&-!:>3.
Adrian Minty
anofi Recherche, Labège Innopole, voie n o 1, BP 13 7, 313 28 Labège Cedex, France.
