Cancers gynécologiques de la femme de moins de 40 ans

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C. Ngô

MISE AU POINT

Cancers gynécologiques de la femme de moins de 40 ans

Gynecologic malignancies in women under 40

C. Ngô¹, L. Rossi¹, C. Cornou¹, A.S. Bats¹, C. Bensaid¹, F. Lécuru¹

1 Service de chirurgie cancérologique gynécologique et du sein, hôpital européen Georges-Pompidou, AP-HP, Paris ; université Paris-Descartes.

Les cancers de l’endomètre, des ovaires et du col de l’utérus représentent environ 15 000 nouveaux cas par an en France. Dans à peine plus de 5 % des cas, le cancer survient avant 40 ans, soit environ 800 patientes par an. Dans 1,1 % des cas, ces cancers surviennent avant 30 ans, soit environ 170 patientes par an (1). Il s’agit donc de situations rares, mais dont il faut connaître les particularités épidémiologiques, nosologiques et thérapeutiques afin de prendre en charge au mieux ces patientes.

Cancer de l’endomètre

Épidémiologie

Le cancer de l’endomètre est le premier cancer gynécologique en France, avec 7 275 cas en 2012 (1).

L’âge moyen au moment du diagnostic est de 63 ans, avec 90 % des patientes ayant plus de 50 ans. Dans la littérature, il est décrit que le cancer de l’endo- mètre survient avant 40 ans dans 4 % des cas (2).

En France, en 2012, 40 cas de cancer de l’endomètre avant 40 ans ont été notés, soit 0,5 % des cas (1).

Il existe 2 principaux groupes de facteurs de risque : les situations d’hyperestrogénie relative (obésité, nulliparité, puberté précoce et ménopause tardive, syndrome des ovaires polykystiques, diabète de type 2, traitement par tamoxifène) et la prédispo- sition génétique (syndrome de Lynch). Le risque de diagnostiquer un syndrome de Lynch chez une patiente atteinte d’un cancer de l’endomètre avant la ménopause est de 9 %, alors qu’il est de 1 à 2 % dans une population de patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre tous âges confondus (3). Il existe également, chez les jeunes patientes, un troisième groupe chez qui n’est retrouvé aucun des facteurs de risque sus-décrits. Ces patientes sont minces, sans hyperestrogénie et sans histoire familiale (4). Elles ont plus souvent des cancers non endométrioïdes et ont plus de cancers ovariens synchrones, comme les patientes ayant un syndrome de Lynch.

Caractéristiques histologiques

On distingue 2 grands types de cancers de l’endo- mètre : les adénocarcinomes endométrioïdes (type 1), qui comptent pour 90 % des tumeurs, et les adénocarcinomes non endométrioïdes (type 2 : papillaire séreux, à cellules claires, carcinosarcome) qui comptent pour 10 % des tumeurs. Les cancers de type 2 sont plus agressifs, moins différenciés et ont un moins bon pronostic. Chez les femmes jeunes, la plupart des cancers de l’endomètre sont des types 1 de bas grade et de stade précoce, avec donc un bon pronostic. Cependant, les carcinomes indifférenciés ou peu différenciés, donc de grade élevé, sont un peu plus fréquents chez les femmes jeunes et sont plus souvent associés à des anomalies des protéi nes du système de réparation des mésappariements de base (Mismatch Repair [MMR]) [syndrome de Lynch]. Pour cette raison, une recherche systématique de ces anomalies par immunohistochimie doit être pratiquée sur la tumeur chez les femmes de moins de 60 ans, et a fortiori chez les femmes plus jeunes (5).

Pronostic

Une majorité des jeunes patientes ont un très bon pronostic. Une minorité ont des tumeurs peu diffé- renciées et parmi elles, les patientes ayant un syndrome de Lynch ont plus souvent un grade élevé, une infiltration myométriale supérieure à 50 % et des emboles lymphatiques. Néanmoins, l’impact des anomalies du système MMR sur le pronostic du cancer de l’endomètre est aujourd’hui incertain.

Traitement

Le traitement chirurgical standard du cancer de l’endo mètre consiste en une hystérectomie totale non conservatrice associée ou non à un geste

© La Lettre du Gynécologue 2016;

400:12-5.

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Points forts

» Les cancers gynécologiques de la femme de moins de 40 ans représentent 5 % de tous les cancers gynécologiques et sont globalement plutôt de meilleur pronostic.

» En cas de cancer de l’endomètre ou de l’ovaire avant 40 ans, il faut rechercher une prédisposition génétique.

» Chez une femme jeune ayant un désir de grossesse, le traitement chirurgical conservateur peut être proposé en cas de cancer gynécologique à un stade précoce.

» La prise en charge doit se faire dans un centre expert, après décision multidisciplinaire et après avoir informé la patiente des standards de traitement, des résultats carcinologiques et obstétricaux du traite- ment conservateur.

» La chirurgie de totalisation doit être systématiquement discutée une fois le projet parental accompli.

Mots-clés

Cancer de l’endomètre Cancer du col Cancer de l’ovaire Traitement conservateur Prédisposition génétique

Highlights

»Gynaecological cancers of women under 40 years account for 5% of all gynecological cancers and are generally of better prognosis.

»In case of endometrial or ovarian cancer before age 40, a genetic predisposing syndrome has to be sought.

»In a young woman with a childbearing desire, a fertility- sparing surgery may be pro- posed in case of gynecological cancer at an early stage.

»The management should be done in an expert center after multidisciplinary decision and after informing the patient of treatment standards, obstetric and oncological outcome of conservative treatment.

»A surgical completion should be systematically discussed after pregnancy(ies).

Keywords

Endometrial cancer Cervical cancer Ovarian cancer Fertility-sparing surgery Genetic predisposition ganglionnaire en fonction du stade et du grade. Chez

les femmes de moins de 40 ans ayant un désir de grossesse et un cancer de l’endomètre à un stade précoce, il est légitime de proposer un traitement conservateur. Les indications du traitement conservateur sont : cancer endométrioïde exprimant les récep- teurs à la progestérone, de grade I, de stade IA, chez une patiente ayant une réserve ovarienne conservée.

Le bilan initial comprend une échographie pelvienne, une IRM pelvienne, un dosage du CA 125, une hystéro- scopie-curetage avec cœlioscopie concomitante pour s’assurer de l’absence d’anomalie intrapéritonéale (cytologie péritonéale négative, aspect normal des ovaires). Une fois le stade précoce avéré, le traitement médical consiste en l’administration d’acétate de mégestrol (160 mg/j) ou d’acétate de médroxyproges- térone (400 mg/j) pendant 3 mois. Après 3 mois de traitement, un contrôle par hystéroscopie-curetage est réalisé. En cas de persistance de la maladie, un deuxième traitement conservateur de 3 mois peut s’envisager avant d’avoir recours à un traitement standard si échec.

Le traitement conservateur permet d’obtenir une rémission de la maladie dans 75 % des cas dans un délai médian de 5,4 mois (6). Le taux de progression au myomètre est de 15 %. Le taux de récidive est de 35 % dans un délai médian de 24 mois. La patiente doit être informée de ces risques avant d’envisager un traitement conservateur. Le taux de grossesse après traitement conservateur du cancer de l’endo- mètre varie dans la littérature de 43 à 80 % (7).

Surveillance après traitement conservateur

La surveillance se fait par la réalisation d’une biopsie de l’endomètre tous les 3 mois jusqu’à l’obtention d’une grossesse. Si la patiente n’était pas infertile, on peut attendre une grossesse spontanée. Si la patiente était infertile, il faut commencer sans attendre une aide médicale à la procréation (insémi- nation, FIV avec paucistimulation). Une fois le projet parental accompli, il est recommandé de réaliser une hystérectomie totale. En cas de refus, la patiente devra avoir une surveillance par hystéroscopie et biopsie de l’endomètre tous les 6 mois.

Cancer du col de l’utérus

Épidémiologie

En 2012, le cancer du col de l’utérus a touché 3 028 femmes en France. Parmi ces femmes, 534 avaient moins de 40 ans, soit environ 18 %, et 64 femmes avaient moins de 30 ans, soit environ 2 % (1). Le pic d’incidence se situe entre 40 et 44 ans et le pic de mor- talité entre 50 et 55 ans. Le principal facteur causal du cancer du col est le papillomavirus humain (HPV). Il en existe plusieurs types. Les HPV 16 et HPV 18 sont les plus oncogènes et sont impliqués dans 70 % à 81 % des cancers du col. Les autres facteurs de risque sont : les rapports sexuels précoces, les partenaires multiples, les infections à Chlamydia et à herpès simplex virus, le tabagisme, la multiparité et l’immunodépression.

Si l’incidence globale du cancer du col n’a cessé de diminuer durant les 30 dernières années, on observe une tendance récente à une réaugmen- tation chez les femmes jeunes. Depuis 1991, il a été noté une augmentation de l’incidence chez les femmes âgées de 20 à 29 ans et une stabilité de l’incidence chez les femmes de 30 à 39 ans, alors qu’elle diminue dans les classes d’âge supérieur.

Ce phénomène a été noté dans plusieurs pays du Royaume-Uni, indépendamment des politiques de dépistage et alors même que les facteurs socio- économiques étaient plutôt meilleurs pour cette même période (8).

Caractéristiques histologiques et pronostic

Dans plus de 90 % des cas, le cancer du col est un carcinome épidermoïde. Dans environ 5 à 10 % des cas, il s’agit d’un adénocarcinome. Plus rarement, il peut s’agir d’un carcinome à cellules claires, d’un carci nome neuroendocrine. La distribution de ces types histologiques ne diffère pas en fonction de l’âge.

La survie relative du cancer du col est de 70 % à 5 ans, tous stades confondus. Elle diminue avec l’âge avec une survie relative de 82 % à 5 ans chez les femmes âgées de 15 à 44 ans et de 38 % chez les femmes âgées de plus de 75 ans. Le pronostic est donc meilleur chez les femmes jeunes.

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Cancers gynécologiques de la femme de moins de 40 ans

MISE AU POINT

Traitement

Le traitement standard du cancer du col consiste en une chirurgie radicale pour les stades précoces (stades IA et IB1) comprenant une hystérectomie radicale et une lymphadénectomie pelvienne, parfois suivie ou précédée d’une curiethérapie vagi- nale ou utérovaginale. Pour les stades localement avancés (≥ IB2), le traitement standard comprend une stadification ganglionnaire, suivie d’une radio- chimiothérapie concomitante et d’une curiethérapie, avec ou sans chirurgie de clôture.

Pour les femmes de moins de 40 ans ayant un désir de grossesse et ayant une tumeur de moins de 2 cm, un traitement conservateur peut être proposé. Il sera précédé d’un bilan d’extension comprenant une IRM pelvienne et une TEP pour les stades IB. Pour les stades IA1, une conisation avec des marges saines d’au moins 5 mm suffit. Pour les stades IA2 et IB1 de moins de 2 cm, il consiste en une trachélectomie élargie aux paramètres associée à une lympha dénectomie pelvienne. Un cerclage prophylactique permanent est mis en place. Si l’examen anatomopathologique des ganglions montre une atteinte ganglionnaire, la stratégie conservatrice doit être abandonnée.

Le traitement conservateur permet d’obtenir de très bon résultats carcinologiques avec des taux de survie sans récidive à 5 ans de 95 % (9). La morbidité de la technique chirurgicale est la même que celle de l’hystérectomie élargie, voire diminuée. Les résultats obstétricaux montrent un taux de grossesse satisfai- sant de 41 à 79 % selon les séries, mais un taux de fausses couches tardives multiplié par 2, un taux de prématurité de 20 à 30 %, un taux de grande pré- maturité de 12 % et un taux d’infertilité de 33 % (10).

Pour les stades IB1 de plus de 2 cm ou les stades plus avancés, il n’existe pas actuellement de recomman- dations de traitement conservateur. Néanmoins, plusieurs équipes proposent une stratégie conservatrice chez ces patientes qui refusent le traitement radical. Le schéma proposé est alors le suivant : curages pelviens premiers, en l’absence d’envahissement ganglionnaire une chimiothérapie néo- adjuvante est administrée, suivie d’une trachélectomie élargie en cas de bonne réponse clinique. Ce traitement offre de bons résultats carcinologiques et de bons taux de grossesse et semble prometteur (11, 12).

Le recul n’est cependant pas encore suffisant et cette stratégie est à envisager dans le cadre d’essais cliniques.

Pour les patientes de moins de 40 ans qui n’ont pas de désir de grossesse mais qui souhaitent conserver la fonction endocrine ovarienne, une transposition ovarienne peut être réalisée. Elle consiste à reposi-

tionner les ovaires au moins 1,5 cm au-dessus des crêtes iliaques, par cœlioscopie, pour les préserver des effets de la radiothérapie. Avant 40 ans, cette technique, bien que très peu utilisée, permet de conserver la fonction endocrine des ovaires dans 70 à 93 % des cas selon les séries (13).

Une surveillance standard est recommandée après traitement conservateur : clinique et biologique tous les 4 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans, puis 1 fois par an. Une IRM pelvienne annuelle sera demandée. Il est recommandé d’attendre 6 à 12 mois avant d’être enceinte, mais ce délai est arbi- traire. La grossesse sera suivie rigoureusement et une césarienne sera programmée à 37-38 SA. Une fois le projet parental accompli, la chirurgie de totalisation doit être discutée au cas par cas.

Cancer de l’ovaire

Épidémiologie

En 2012 en France, 4 615 nouveaux cas de cancer de l’ovaire ont été rapportés, dont 220 chez des patientes de moins de 40 ans, soit 4,8 %, et 101 avant 30 ans, soit 2,2 % (1). L’âge médian de diagnostic du cancer de l’ovaire est de 65 ans, il est donc rare chez la femme jeune et son risque aug- mente avec l’âge. Les autres facteurs de risque sont : la prédisposition génétique, la puberté précoce, la ménopause tardive, l’infertilité, la nulliparité, le tabagisme (pour les tumeurs mucineuses), le sur- poids et l’obésité (pour les cancers épithéliaux de l’ovaire). Les grossesses, l’allaitement et la prise de contraceptifs oraux diminuent le risque de cancer de l’ovaire. Cinq à 10 % des cancers de l’ovaire sont héréditaires, cette proportion atteint 15 % chez les femmes de moins de 40 ans atteintes d’un cancer de l’ovaire. Quatre-vingt-dix pour cent des formes héréditaires de cancer de l’ovaire sont liées à une mutation des gènes BRCA.

Caractéristiques histologiques

On distingue les cancers épithéliaux de l’ovaire et les cancers non épithéliaux. Les tumeurs épithé- liales représentent 90 % des cancers ovariens mais

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MISE AU POINT

sont rares avant 40 ans. Les cancers épithéliaux de l’ovaire représentent 6 % de toutes les tumeurs ovariennes survenant avant 40 ans, et doivent, dans ce cas, faire évoquer une prédisposition géné- tique (14). Parmi les tumeurs non épithéliales, on trouve les tumeurs germinales (dysgerminone, tératome immature, choriocarcinome, tumeurs vitellines) qui sont rares et surviennent chez la femme jeune avant 30 ans, voire avant 20 ans, et les tumeurs stromales des cordons sexuels (tumeur de la granulosa, tumeur des cellules de Sertoli-Leydig) qui surviennent également chez la femme jeune. Les facteurs de risque des tumeurs non épithéliales sont moins bien identifiés.

Traitement

Comme pour les autres localisations, il est légitime de proposer un traitement conservateur chez les patientes de moins de 40 ans ayant un cancer à un stade précoce. Le bilan initial comprend une IRM pelvienne pour caractériser la masse ovarienne, un TDM thoraco-abdomino- pelvien pour évaluer l’extension et des marqueurs tumoraux (au minimum CA 125, HE4 avec calcul du score ROMA™). En cas de masse com- plexe à l’imagerie, et en particulier chez une femme très jeune, il faut faire doser les marqueurs des tumeurs germinales et des tumeurs des cordons sexuels (inhi- bine B, alpha-fœtoprotéine, βhCG, hormone antimül- lerienne, LDH) [14]. Les indications du traitement conservateur sont les suivantes : stade IA grade 1 ou grade 2 pour les cancers épithéliaux de l’ovaire à l’exclusion des carcinomes à cellules claires, possible dans les stades plus avancés pour les cancers non épithéliaux. Les modalités du traitement conservateur pour les cancers épithéliaux sont les suivantes : cœlioscopie avec exploration complète de la cavité péritonéale, cytologie péritonéale, annexectomie unilatérale, omentectomie totale, appendicectomie (en cas de tumeur mucineuse), biopsies péritonéales, curages pelviens et lomboaortiques. En cas de cancer non épithélial de stade plus avancé, la chirurgie consis- tera en la résection de toutes les lésions visibles en essayant de conserver l’utérus et une annexe. Si les 2 annexes sont atteintes, on s’efforcera de conserver l’annexe la moins touchée et de réaliser une kystec- tomie. Si c’est impossible, seul l’utérus est conservé et la patiente devra avoir recours à un don d’ovocytes.

Quel que soit le traitement chirurgical, et à l’exception des stades IA de grade 1 ou 2, toutes les patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, d’un cancer germinal ou des cordons sexuels auront de la chimiothérapie.

Les résultats carcinologiques du traitement conservateur des stades précoces de cancer de l’ovaire sont bons. Le taux de récidive est en moyenne de 11,5 %, le taux de survie à 5 ans de 91 %, le taux de réci- dive controlatérale est inférieur à 5 %. À stade et grade égaux, ces taux sont identiques à ceux obtenus avec la chirurgie radicale (15). Le taux de récidive est néanmoins plus élevé en cas de tumeur de grade 2 ou 3, par rapport au grade 1. Le taux de conception est en moyenne de 74 % et le taux de fausses couches n’est pas augmenté.

Il n’y a pas de consensus sur les modalités de surveillance. Il est proposé de réaliser une surveillance semestrielle clinique, biologique et radiologique (IRM et échographie pelvienne en alternance) pendant 5 ans. La totalisation de la chirurgie doit être proposée après les grossesses (au moins réa- liser l’ablation de l’annexe restante).

Conclusion

À de rares exceptions près, les patientes ayant un cancer gynécologique à un jeune âge ont plutôt un meilleur pronostic. Pour les cancers de l’en- domètre et de l’ovaire chez les femmes jeunes, il faut rechercher une prédisposition génétique (syndrome de Lynch, mutation BRCA). Pour les stades précoces, il est possible de proposer un traitement conservateur. Le bilan initial doit per- mettre de sélectionner les patientes éligibles à un tel traitement. Les patientes doivent être prévenues qu’il ne s’agit pas du standard et informées des résultats carcinologiques et en termes de fertilité.

Les décisions et la prise en charge doivent se faire de manière multidisciplinaire, dans des centres experts. La surveillance doit ensuite être rigoureuse et la totalisation de la chirurgie doit toujours être discutée une fois le projet parental accompli. ■

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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DOSSIER

Femme et cancer Cancers gynécologiques de la femme de moins de 40 ans

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