Calprotectine fécale : un outil devenu indispensable dans les MICI ?

206 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 4 - juillet-août 2016

DOSSIER

Les MICI

Calprotectine fécale : un outil devenu indispensable

dans les MICI ?

Fecal calprotectin : an essential tool in IBD?

Stéphane Nancey*, Charlotte Bergoin*, Pauline Danion*, Bernard Flourié*, Gilles Boschetti*

* Service d’hépato-gastroentéro- logie, hôpital Lyon-Sud, CHU de Lyon, Pierre-Bénite.

Au-delà des progrès dans la stratégie théra- peutique mise en oeuvre dans les maladies inflammatoires chronique de l’intestin (MICI) et l’arrivée de nouvelles biothérapies efficaces, la surveillance des patients reste un élément clé de leur prise en charge. Ce suivi régulier et rigoureux repose sur des examens endoscopiques, difficiles à répéter du fait de leur acceptabilité médiocre, des examens radiologiques (entéro-IRM, échographie essentiellement) et des examens biologiques (CRP, calprotectine fécale, marqueurs pharmacologiques).

La surveillance de la calprotectine fécale, bien que toujours non remboursée, est devenue progres- sivement un outil incontournable dans la prise en charge des patients.

Quelques rappels utiles sur la calprotectine fécale

La calprotectine est une protéine hétérodimérique (protéine S100 A8-A9) capable de fixer le calcium, dont la fonction précise reste mal connue. Elle constitue une protéine majeure du cytosol des polynucléaires neutrophiles mais aussi des mono- cytes et des macrophages. En cas d’inflammation intestinale et/ou de lésions digestives, ces cellules et leur contenu protéique exsudent dans la lumière digestive, la calprotectine peut ainsi être détectée dans les selles. C’est une protéine relativement stable et résistante à la dégradation par les enzymes (endoprotéases) d’origine bactérienne contenues dans la lumière digestive. Une augmentation des concentrations de calprotectine fécale dans les MICI a été rapportée il y a près de 25 ans. Les travaux initiaux se sont surtout attachés à étudier la per- formance de ce nouveau marqueur à distinguer une pathologie digestive fonctionnelle d’une pathologie

organique. La place de la calprotectine fécale dans le suivi des patients avec une MICI a été plus récem- ment évaluée et ce marqueur est aujourd’hui incon- tournable dans les essais thérapeutiques menés sur ces maladies. Ses performances ont été rapportées spécifiquement dans plusieurs situations :

➤ pour évaluer le risque de rechute chez des patients atteints de MICI en rémission ;

➤ pour identifier les patients en récidive post- opératoire d’une maladie de Crohn (MC) opérée ;

➤ pour prédire les patients répondeurs ou non aux biothérapies anti-TNF ou ceux requérant une optimisation thérapeutique.

L’interprétation de ce marqueur n’est cependant pas aussi simple que celle de la protéine C réactive (CRP) par exemple, en raison de seuils optimaux variables selon la situation clinique et l’indication du dosage. De plus, ce dosage est soumis à un certain degré de variabilité dépendant de plusieurs facteurs qui méritent d’être pris en compte dans l’interpré- tation de la calprotectine fécale à titre individuel.

Nous aborderons ces différents points dans cette brève revue.

Un outil performant

pour distinguer une pathologie digestive fonctionnelle

d’une pathologie organique

De nombreux travaux ont bien montré l’utilité du dosage de la calprotectine fécale pour séparer les patients symptomatiques souffrant d’un syndrome de l’intestin irritable (SII) de ceux ayant une patho- logie organique. Dans ce contexte, sa valeur prédic- tive positive chez l’adulte varie selon les études entre 70 et 100 % et sa valeur prédictive négative entre 51 S. Nancey

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Points forts

» En cas de MICI connue, la calprotectine fécale sert de marqueur objectif d’inflammation muqueuse et est ainsi utile pour distinguer une poussée de MICI de symptômes entrant dans le cadre d’un syndrome de l’intestin irritable.

» Une surveillance régulière de la calprotectine fécale permet d’identifier les patients asymptomatiques avec une MICI à risque de rechute dans les 3 à 4 mois suivants.

» La calprotectine fécale fait partie intégrante des éléments à prendre en compte dans la décision d’alléger ou de suspendre un traitement chez un patient en rémission prolongée.

» Un dosage de calprotectine fécale bas (< 100 μg/g de selles) dans l’année suivant une chirurgie pour maladie de Crohn est très en faveur de l’absence de récidive endoscopique postopératoire.

Mots-clés

Marqueur fécal Calprotectine Surveillance Interprétation Limites

Highlights

»In IBD, fecal calprotectin is an objective marker of intestinal inflammation and is therefore useful to distinguish a flare- up from symptoms associated with IBS.

»A regular monitoring of fecal calprotectin allows to identify IBD patients in clinical remis- sion at high risk of further relapse over the 3-4 following months.

»Fecal calprotectin is one of the critical parameters to take into acount in the decision making to alleviate or stop therapy in IBD patients in sus- tained remission.

»Low levels of fecal calpro- tectin (< 100 μg/g of stools) is highly predictive of the absence of postoperative endoscopic recurrence within one year post ileocolonic resection in Crohn’s disease.

Keywords

Fecal marker Calprotectin Monitoring Interpretation Limits et 91 % (1). Une revue de 30 études a estimé que la

sensibilité de la calprotectine fécale pour distinguer un SII d’une maladie organique était de 95 % et sa spécificité de 91 % (2). Une méta-analyse incluant 2 475 patients révèle quant à elle des sensibilités et spécificités moyennes plus faibles (respective- ment 83 et 84 %) [3]. En population pédiatrique, la sensibilité de la calprotectine fécale est similaire à celle trouvée chez l’adulte mais sa spécificité est plus faible (76 % chez les enfants et adolescents contre 96 % chez les adultes) pour le diagnostic de MICI chez l’enfant (4). Ainsi, un dosage de calpro- tectine fécale permettait de réduire le nombre de coloscopies nécessaires en cas de symptômes diges- tifs compatibles avec une MICI de deux tiers chez l’adulte et de seulement un tiers chez l’enfant, avec un retard diagnostique estimé aux alentours de 6 % chez ceux-ci en raison des faux négatifs (4).

Doser la calprotectine pour estimer au mieux la

sévérité d’une poussée de MICI

Les concentrations de calprotectine fécale sont moyennement corrélées avec les scores d’activité clinique de la MC (CDAI, Harvey-Bradshaw) et avec ceux de la rectocolite hémorragique (RCH) [score partiel Mayo] ; elles sont en revanche mieux corrélées avec la sévérité endoscopique des MICI. La capacité du dosage de la calprotectine fécale à identifier les patients en cicatrisation muqueuse a été peu étudiée.

Dans des études de faibles effectifs, la majorité des patients MICI en rémission clinique ayant une colos- copie normale avait des taux de calprotectine bas.

Un seuil de calprotectine fécale inférieur à 250 μg/g de selles a été proposé pour identifier les patients en cicatrisation muqueuse (définie comme l’absence d’ulcérations significatives) [5]. À ce seuil, la sensi- bilité et la spécificité de la calprotectine fécale pour distinguer les patients en cicatrisation muqueuse de ceux dont la maladie était encore endoscopi- quement active étaient respectivement de 94 et 62 %. Des données suggèrent un potentiel accru de la calprotectine fécale à détecter une inflammation muqueuse dans le côlon, rendant ce marqueur incon- tournable, surtout dans la RCH et la MC colique, et

moindrement dans les formes localisées du grêle, mais les données disponibles sont discutables et l’on manque d’études spécifiquement dédiées à cette question. Néanmoins, à ce jour, la calprotectine fécale ne peut raisonnablement pas se substituer à une évaluation endoscopique pour objectiver une rémission endoscopique et des études ad-hoc sont nécessaires pour confirmer ou non son intérêt dans cette situation et conforter le seuil proposé.

Une aide pour estimer

le risque de rechute d’une MICI en rémission

Les patients avec une MICI en rémission clinique qui gardent une activité inflammatoire muqueuse résiduelle sont à haut risque de rechute ultérieure.

La détection précoce de ces patients est importante pour optimiser au plus tôt leur traitement. La capa- cité de la calprotectine fécale à détecter une inflam- mation paucisymptomatique a été évaluée dans l’étude STORI chez des patients contrôlés depuis plus de 6 mois sous combothérapie par infliximab et azathioprine et interrompant l’infliximab. Un taux de calprotectine fécale à l’arrêt de l’infliximab au-delà de 300 μg/g était un facteur indépendant de rechute clinique (6). La sensibilité et la spécificité de la calprotectine fécale à détecter une rechute étaient similaires dans la MC et la RCH de 78 et 73 %, res- pectivement à partir d’une méta-analyse regrou- pant les données issues de 6 études prospectives (7).

Sa capacité à identifier le risque de rechute paraît meilleure en cas de RCH ou MC colique que pour la MC iléale pure. En cas de détection d’une calprotec- tine fécale élevée chez un patient asymptomatique, la répétition du dosage augmente son aptitude à prédire une rechute ultérieure (estimée autour des 3-4 mois suivants). Une analyse post-hoc de l’étude STORI identifie une concentration de calprotectine fécale > 250 μg/g comme un facteur de risque de rechute (risque multiplié par 6). La capacité de la calprotectine à détecter la rechute était supérieure à celle du dosage de la CRP et s’associait aussi à un délai plus long entre le dosage “anormal” et la sur- venue de la rechute (4-6 mois pour la calprotectine contre 3 mois seulement pour la CRP) [8].

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Un moyen d’éviter au moins un tiers de coloscopies au cours du suivi postopératoire de la maladie de Crohn

L’intérêt d’une surveillance de la calprotectine fécale en situation postopératoire a été récemment analysé dans 2 études indépendantes (9, 10). Leurs résultats concordent et attestent d’ une très bonne valeur pré- dictive négative de ce marqueur dosé dans l’année qui suit une résection iléocolique, permettant en cas de concentration de calprotectine inférieure à 100 μg/g d’éviter la réalisation d’une coloscopie de dépistage de la récidive endoscopique postopéra- toire, réduisant ainsi de 30 à 45 % les coloscopies pour cette indication.

Une aide au suivi de la réponse sous traitement

Une baisse des concentrations de calprotectine fécale sous divers traitements, allant des 5-ASA oraux ou suppositoires aux biothérapies anti-TNF, a été retrouvée dans la MC et dans la RCH. Ainsi, T. Yamamoto et al. ont récemment rapporté une baisse rapide et significative de la calprotectine fécale chez les patients avec une rectite et répon- deurs à un traitement topique par 5-ASA (suppo- sitoire 1 g/j) et pas chez les patients en échec (11).

Une normalisation de la calprotectine en fin d’induction d’un traitement par adalimumab ou infliximab (en dessous de 100-140 μg/g) consti- tuait un facteur prédictif de bonne réponse thé- rapeutique. Une étude récente chez des patients avec une RCH inactive traitée par 5-ASA 2 g/j et une calprotectine fécale supérieure à 50 μg/g a comparé l’impact d’une intensification de dose par 5-ASA sur les taux de calprotectine. Les auteurs montrent que l’augmentation de dose de 5-ASA s’accompagne d’une proportion de patients avec une calprotectine fécale < 50 μg/g significative- ment plus élevée que celle des patients ayant pour- suivi un traitement 5-ASA à la dose de 2 g/j (12).

Dans les formes de colite aiguë grave, une concen- tration de calprotectine demeurant élevée était un prédicteur du risque de colectomie (13). Ainsi, dans les formes légères à modérées mais aussi dans les formes sévères de RCH, la surveillance des taux de calprotectine fécale constitue une aide pour adapter le traitement (intensification de dose et/ ou changement).

Limites et difficultés

d’interprétation des dosages de calprotectine fécale

La qualité du recueil de selles est un élément clé et requiert l’utilisation systématique d’un kit dédié au recueil de l’échantillon afin de minimiser le risque de contamination par les urines ou l’eau des toilettes. L’échantillon de selles peut être conservé à température ambiante au maximum 3 jours. Plusieurs kits de dosages par la méthode ELISA sont disponibles en France avec des diffé- rences en termes de gamme de dosage (allant de 15-500 μg/g pour l’un à 30-1 800 μg/g pour d’autres) et d’utilisation d’anticorps spécifiques mono- ou polyclonaux. Des travaux récents montrent qu’à partir d’un même échantillon de selles, la corrélation des taux de calprotectine fécale mesurés avec différents tests était variable selon le kit utilisé ; cette variation étant d’autant plus nette pour des valeurs élevées de concentra- tions de calprotectine (variations d’un facteur 2 à 3 entre certains kits) [14]. Il est donc conseillé au patient de réaliser des dosages répétés de calpro- tectine fécale au sein du même laboratoire afin de minimiser cette variabilité. Une variabilité intra-individuelle des concentrations de calpro- tectine fécale a aussi été rapportée, surtout en cas de MICI active (la concordance de plusieurs prélèvements à 3 jours d’intervalle chez un même patient en rémission étant globalement bonne).

D’autres facteurs doivent être gardés à l’esprit dans l’interprétation d’un dosage de calprotectine fécale élevé : prise de médicaments avec une toxicité digestive (aspirine, AINS), situations cliniques susceptibles d’être associées à une élévation de la calprotectine fécale (infections digestives, diver- ticulite, colite microscopique, etc.). Une étude récente transversale et multicentrique s’est inté- ressée au point de vue des patients atteints d’une MICI sur l’acceptabilité et l’utilité des différents examens de suivi (prise de sang, examens de selles, IRM, échographie, vidéocapsules, rectosigmoïdo- scopies et iléocoloscopies) [15]. Dans ce travail, sur les 477 autoquestionnaires analysés parmi les 910 collectés, le prélèvement de sang était considéré comme le plus utile et le mieux accepté par les patients, suivi de l’échographie, la vidéo- capsule, l’IRM puis le prélèvement de selles. L’ac- ceptabilité des examens de selles était diminuée par l’embarras de près de 1 patient sur 2 à réaliser ce recueil et le sentiment de saleté partagé par plus de 1 patient sur 5.

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Enfin, l’interprétation de la calprotectine fécale doit prendre en compte des seuils différents selon la situation dans laquelle le dosage est réalisé. Le tableau résume les seuils de calprotectine fécale les plus consensuels à ce jour.

Conclusion

L’intérêt d’intégrer le dosage de la calprotectine fécale dans le suivi des patients ayant une MICI est désormais bien étayé dans la littérature, et son éva- luation est devenue incontournable, non seulement dans les essais thérapeutiques, mais aussi dans diffé- rentes situations cliniques quotidiennes. L’accepta- bilité du prélèvement de selles est moins bonne que celle d’une prise de sang mais elle pourrait être amé- liorée grandement par la mise à disposition récente de kits de dosages simples et rapides, réalisés par le patient lui-même à domicile. L’intégration des résul- tats de ce marqueur objectif d’inflammation intes- tinale à l’utilisation de nouveaux outils d’e-santé à destination des patients (MICI-Connect, MyMICI, CARMELIA) est un élément clé pour optimiser la surveillance des patients au long cours, gage d’une prise en charge optimale des MICI. ■ Les auteurs déclarent

ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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Références bibliographiques

Tableau. Aide à l’interprétation des concentrations de calprotectine fécale selon la situation clinique.

Situations cliniques Seuils retenus

Distinction SII et maladie organique 50 µg/g de selles

Distinction d’une MICI active ou non 250 µg/g de selles

Prédiction d’une rechute 250 µg/g de selles

Prédiction d’une récidive endoscopique postopératoire d’une MC 100 µg/g de selles Prédiction, en fin d’induction d’une biothérapie anti-TNF,

d’une réponse soutenue à 1 an 100-140 µg/g de selles

MC : maladie de Crohn ; MICI : maladie inflammatoire chronique de l’intestin ; SII : syndrome de l’intestin irritable.

Toute

l’équipe Edimark vous souhaite

une belle rentrée 2016 en pleine forme

0210_LGA 210 12/09/2016 16:15:26