Congrès européen d'endocrinologie : que retenir du cru 2016 ?

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 8 - octobre 2016 2

É c h o s d e s c o n g r è s

Congrès européen d’endocrinologie : que retenir du cru 2016 ?

European Congress of Endocrinology: what’s up in 2016?

Nicolas Chevalier*, Rachel Desailloud**

* Département d’endocrinologie- diabétologie et médecine de la reproduction, hôpital de l’Archet, CHU de Nice.

** Service d’endocrinologie- diabétologie-nutrition, hôpital Nord, CHU-UPJV, Amiens.

Et de 10 ! Dix bougies, 10 magnifiques congrès pour une société européenne encore jeune, mais dynamique, avec de nombreux projets collaboratifs dans les mois et années à venir. L’historique retracé par Aart Van der Lely, actuel président de l’European Society of Endocrinology, en guise d’introduction, et le programme élaboré sous la présidence d’Ilpo Huhtaniemi ont permis à ce dixième congrès d’être sinon le meilleur, l’un des meilleurs. Nous avons décidé de vous faire parta- ger, à 4 mains, quelques faits marquants de ce cru bavarois (Munich, 28-31 mai).

Biotechnologie… ou l’ère de l’ovaire semi- synthétique ?

En 2009, Teresa K. Woodruff nous avait fait rêver en pré- sentant un modèle de maturation in vivo des follicules ovariens dans une matrice d’encapsulation en 3 dimensions utilisant un alginate polymérisant, en présence de calcium, sous forme d’un hydrogel souple permettant de maintenir les communications intercellulaires (gap junc- tions) existant entre les cellules de la granulosa, entre les cellules de la granulosa et celles de la thèque ainsi qu’entre les cellules de la granulosa et celles du complexe cumulus-ovocyte (1). L’utilisation d’un tel modèle en 3 dimensions chez la souris avait permis le dévelop- pement des follicules de manière autonome jusqu’au stade antral, avec une sécrétion hormonale effective et une véritable compartimentation endocrine (thèque interne et granulosa). L’ovulation était possible, et les ovocytes obtenus par ce système étaient fécondables (plusieurs naissances ont été obtenues en laboratoire dans l’espèce murine). Ce modèle était évidemment très intéressant, en particulier pour les patientes ayant eu une cryopréservation de tissu ovarien avant un trai- tement par radiochimiothérapie pour une pathologie néoplasique. Néanmoins, la transposabilité de cet outil à l’espèce humaine posait plusieurs problèmes, parmi lesquels la taille des follicules obtenus mais, surtout, la durée de la folliculogenèse, dont la première phase concerne principalement la croissance de follicules primordiaux, qui est de 90 jours (contre 14 chez la souris).

Une nouvelle étape a été franchie dans le domaine grâce aux travaux de Monica Laronda, appartenant au du laboratoire de Teresa K. Woodruff. Elle nous a effec- tivement présenté un modèle d’encapsulation utilisant toujours des alginates, mais recréant, cette fois-ci, une structure fibrillaire de grande taille, compatible à celle du stroma ovarien naturel, dans laquelle vont s’enchâs- ser les follicules primordiaux (2). L’architecture de cette matrice permet de reproduire les forces de tension qui existent naturellement dans l’ovaire et qui sont liées à la croissance d’une sphère dans un milieu clos. Ce support fibrillaire permet de recréer une folliculogenèse complète à partir de follicules primordiaux chez la souris mais, de manière plus intéressante, également à partir de follicules humains primordiaux dans une structure synthétique greffée sous la capsule rénale de souris.

La prochaine étape est, bien entendu, le transfert de cette technologie directement à l’être humain, ce qui permettrait enfin d’avoir une solution fiable à proposer aux patientes pour lesquelles une cryopréservation de tissu ovarien a été réalisée précédemment.

La communication : entre récepteurs aussi…

Un autre moment phare du congrès a été la remise du prix de l’European Journal of Endocrinology à Jason Carroll, de Cambridge, pour ses travaux sur les récep- teurs aux estrogènes, notamment dans le cancer du

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Congrès européen d’endocrinologie : que retenir du cru 2016 ?

sein. Parti du constat qu’un grand nombre d’éléments de réponse des récepteurs aux estrogènes étaient loca- lisés sur l’ADN très à distance de promoteurs de gènes qui étaient pourtant régulés par les estrogènes, Jason Carroll a cherché à identifier des cofacteurs pouvant médier l’effet des estrogènes (3). Par des techniques d’analyse pangénomique et de co-immunoprécipita- tion, il a pu initialement identifier FOXA1 comme une protéine capable de se lier isolément à la molécule d’ADN compactée puis de recruter des cofacteurs d’ac- tivation comme les récepteurs aux estrogènes. Dans le cas du cancer du sein, il a pu montrer que FOXA1 était indispensable à la liaison du récepteur aux estrogènes sur ses éléments de réponse et qu’il était corrélé à l’index de prolifération, y compris dans les sites métastatiques.

Une troisième protéine intervient dans la formation de ce complexe FOXA1/récepteur aux estrogènes/ADN : il s’agit de GATA3 qui intervient dans la différenciation et la prolifération des cellules mammaires normales.

Dans le cas du cancer du sein, l’existence de mutations de FOXA1 ou de GATA3 donne des profils histologiques différents, mais il n’a pas encore été démontré que ces mutations étaient capables de modifier l’activité transcriptionnelle du récepteur aux estrogènes en elle-même. En revanche, il a récemment été mis en évidence que FOXA1 était capable, en l’absence du récepteur aux estrogènes, de recruter d’autres récep- teurs nucléaires (comme le récepteur aux androgènes ou à la progestérone) et ainsi de continuer à réguler l’expression des gènes estrogénodépendants. Ces deux protéines constituent donc 2 nouvelles cibles thérapeu- tiques potentielles très importantes, en particulier chez les patientes ayant une tumeur du sein exprimant le récepteur aux estrogènes et/ou exprimant un récepteur aux estrogènes muté et pour lesquelles il est constaté un échappement thérapeutique.

L’hyperparathyroïdie primaire, un nouvel outil de localisation des adénomes ?

Nous avons tous été confrontés dans notre pratique à l’absence de localisation morphologique d’un adé- nome parathyroïdien malgré l’association de l’écho- graphie ou du scanner et de la scintigraphie MIBI. Il fut un temps où le chirurgien n’avait pas besoin de localisation et explorait consciencieusement les gîtes parathyroïdiens… Le développement de la chirurgie mini-invasive demande une prélocalisation.

Marko Hocevar (Slovénie) a présenté les résultats de son équipe qui explore l’intérêt de la TEP/CT 18F-fluorocholine depuis 2014 (4).

L’échographie est l’examen le moins coûteux et très opérateur-dépendant, et la sensibilité rapportée de 70 à 100 % dans les études est loin de notre pratique.

Le scanner a une sensibilité de 40 à 86 %. Il est bien sûr recommandé d’associer une imagerie fonctionnelle, et la scintigraphie au sestamibi est l’examen de référence avec une sensibilité de 54 à 100 %.

Le TEP/CT 18F-fluorocholine a été testé chez 151 patients porteurs d’une hyperparathyroïdie (HPT) primaire ; 5 % de ces patients ont été guéris par la chirurgie. La sensibilité du TEP/CT 18F-fluorocholine est plus élevée que la scintigraphie au sestamibi (de 92 %), et sa spécificité est de 100 %. Une méta-analyse récente rapporte que cette TEP/CT 18F-fluorocholine est plus performant que les autres TEP (11C-MET, 11C-Choline, 18-FDG, 18F-DOPA).

Cet examen coûteux est actuellement pris en charge dans l’indication du bilan d’extension des cancers de la prostate. Il faut espérer que la prise en charge évolue…

Les incidentalomes surrénaliens…

ou quand le bilan initial d’adénome non sécrétant est un diagnostic (quasi) définitif…

L’ESE et l’ENSAT ont proposé les recommandations européennes de prise en charge des incidentalomes surrénaliens. En dehors des grands items de réflexion ci-dessous, il est recommandé de discuter, en équipe multidisciplinaire, les situations de non-bénignité, d’évo- lutivité morphologique et les potentielles indications chirurgicales.

Établir le risque de malignité

L’examen de référence est le scanner. Une densité (D)

< 10 UH amène à l’arrêt des investigations morpholo- giques. Si D > 10 UH, il existe 3 possibilités : le scanner injecté (bénignité si washout absolu > 60 %, relatif > 40 %), l’IRM avec étude de chute du signal, et la TEP-FDG.

Définir le risque de comorbidité avec le freinage minute

Un freinage < 1,8 mcg/dl est normal ; entre 1,8 et 5, il est possiblement pathologique ; lorsqu’il est > 5, cela confirme le diagnostic de sécrétion autonome de cortisol (SAC), qui remplace celui de Cushing infraclinique.

Le SAC n’est plus considéré comme un haut risque de développer un syndrome de Cushing.

En cas de SAC, il faut compléter le bilan par un dosage du cortisol libre urinaire (CLU), un dosage d’ACTH et dépister l’HTA, le diabète et l’ostéoporose. Selon le CLU,

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É c h o s d e s c o n g r è s

1. Chevalier N, Dewailly D, Fenichel P. [Oncofertility: a new focus in women health-care...]. Ann Endocrinol (Paris) 2009;70 Suppl.1:S33-41.

2. Laronda MM, Duncan FE, Hornick JE et al. Alginate encapsulation supports the growth and differentiation of human primordial follicles within ovarian cortical tissue. J Assist Reprod Genet 2014;31(8):1013-28.

3. Carroll JS. Mechanisms of oestrogen receptor (ER) gene regulation in breast cancer. Eur J Endocrinol 2016;175(1):R41-49.

4. Lezaic L, Rep S, Sever MJ, Kocjan T, Hocevar M, Fettich J. ¹⁸F-fluorocholine PET/CT for locali- zation of hyperfunctioning parathyroid tissue in primary hyperparathyroidism: a pilot study.

Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014;41(11):2083-9.

5. Fassnacht M, Arlt W, Bancos I et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2016;175(2):G1-G34.

R é f é r e n c e s

N. Chevalier et R. Desailloud déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

il convient de surveiller le freinage minute à 3 et 12 mois.

En cas de freinage intermédiaire, s’il existe des comor- bidités (diabète, HTA ou ostéoporose), compléter le bilan par le dosage de l’ACTH et surveiller le freinage minute à 3 et 12 mois.

La prise en charge chirurgicale doit être discutée en cas de SAC avec comorbidités.

S’assurer de l’absence d’une autre hypersécrétion

✓éliminer un phéochromocytome sauf si l’imagerie est typique d’un adénome ;

✓éliminer une HPT primaire si HTA ou hypokaliémie par le rapport aldostérone/rénine ;

✓doser les androgènes et précurseurs chez les patients suspects de carcinome surrénalien.

Décider de l’indication chirurgicale et de l’abord chirurgical

L’exérèse chirurgicale est proposée en cas d’hyper- sécrétion et discutée s’il existe une lésion de plus de 4 cm non sécrétante. En situation de SAC, l’interven- tion doit être encadrée par une substitution en hydro- cortisone. Pas d’indication chirurgicale en cas de lésion bénigne de moins de 4 cm et non sécrétante. La laparo- scopie peut être utilisée en cas de masse suspecte de moins de 6 cm et sans signes d’invasion locale. En cas

de signes d’invasion locale, la laparotomie est conseillée, quelle que soit la taille.

Les recommandations du suivi sont fondées sur le risque quasi nul (0,2 %) d’évolution vers la malignité ou d’évolution vers une hypersécrétion (0,06 % d’HPT, 0,38 % de phéochromocytome, 0,27 % d’hypercorticisme) :

✓un incidentalome caractérisé bénin en scanner et de moins de 4 cm ne doit pas faire l’objet d’imagerie supplémentaire ;

✓un incidentalome de nature indéterminée à l’imagerie initiale doit être contrôlé entre 6 et 12 mois par un scanner sans injection ou une IRM pour vérifier l’absence d’évolutivité. S’il y a évolutivité (> 20 % et

> 5 mm de diamètre max), une exérèse chirurgicale est conseillée ;

✓il n’y a pas lieu de contrôler le bilan hormonal s’il est normal initialement, sauf s’il y a apparition ou aggra- vation de comorbidités (HTA et DT2) ;

✓en situation de SAC, un contrôle annuel clinique seul mais avec contrôle des éventuelles comorbidités est recommandé.

D’autres recommandations sont faites pour les situations à personnaliser et les incidentalomes bilaté-

raux (5). ■