© Alexi TAUZIN
Retour sur le congrès européen de thyroïdologie 2016
Lionel Groussin1, Magalie Haissaguerre2, Frédéric Illouz3, Claire Bournaud4, Philippe Caron5
1 Service d’endocrinologie, hôpital Cochin, Paris.
2 Service d’endocrinologie, diabétologie et nutrition, CHU de Bordeaux.
3 Service d’endocrinologie, diabétologie, nutrition, CHU d’Angers.
4 Service de médecine nucléaire, groupement hospitalier Est, hospices civils de Lyon.
5 Service d’endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition, CHU Larrey, Toulouse.
Le 39
econgrès de la Société européenne de thyroïdologie (European Thyroid Association [ETA]) s’est tenu du 3 au 6 septembre 2016 à Copenhague (Danemark).
Au sein du programme scientifique très riche, nous avons choisi les thèmes suivants :
• les effets indésirables thyroïdiens des immunothérapies ;
• les actualités thyroïdiennes au cours de la grossesse et en pédiatrie ;
• les actualités en cancérologie thyroïdienne.
Effets indésirables thyroïdiens des immunothérapies
Anticancéreuses
L’immunothérapie est un traitement utilisé actuellement en cancérologie (mélanome, cancer du poumon, cancer du rein et divers essais thérapeutiques incluant certaines formes de cancers thyroïdiens) avec des résultats très prometteurs sur la survie globale (1). Le principe est de stimuler les défenses immunitaires de l’organisme contre les cellules tumorales en ciblant des protéines telles que PD-1/ PD-L1 et CTLA-4, dont l’expression au niveau des cellules tumorales leur permet de devenir inaccessibles aux cellules du système immuni- taire comme les lymphocytes. Ainsi, ces traitements restaurent une immunité antitumorale.
Ces molécules sont classées selon leur cible tumorale : les anti PD-1/ PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab), d’une part, et les anti-CTLA-4 (ipilimumab, trémélimumab), d’autre part. Leur toxicité est d’ordre immuno logique (éruptions cutanées, vitiligo, colite, hépatite, pneumo- pathie immunoallergique), et la fréquence des effets indésirables diffère selon le type de molécule, en par- ticulier au niveau endocrinien. En cas d’association de ces 2 traitements, la toxicité est significativement majorée (2).
Les effets indésirables endocriniens de l’immuno- thérapie des cancers comprennent principalement les thyroïdites et les hypophysites. Des cas exceptionnels de diabète insipide, de diabète sucré insulinorequérant ou d’insuffisance surrénalienne périphérique ont été rapportés.
Sur le plan thyroïdien, des thyroïdites sont décrites chez 1 à 6 % des patients traités par anti-PD1 et 1 à 7 % des patients traités par anti-CTLA-4, tous cancers confondus (tableau). En cas d’association d’ipilimumab et de pembrolizumab dans le traitement du mélanome, la prévalence des thyroïdites augmente jusqu’à 22 % (3).
Certaines études suggèrent aussi un effet dépendant de la dose (4).
Aucun facteur de risque individuel de déve lopper ces effets indésirables thyroïdiens n’est encore identifié.
Pour une raison inconnue, les thyroïdites induites par l’immunothérapie semblent plus fréquentes chez les hommes, contrairement aux thyroïdites auto-immunes bien connues des endocrino logues, qui concernent souvent les femmes.
Elles sont peu sévères et ne nécessitent en général pas de traitement particulier. La sévérité de la thyroïdite peut être évaluée selon la classification habituelle des effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTAE]) :
✓grade 1 : patient asymptomatique, ne nécessitant pas de traitement ;
Tableau. Fréquence des effets indésirables thyroïdiens au cours des immunothérapies.
Molécules Cible Thyroïdites (%)
Ipilimumab CTLA-4 1-6
Trémélimumab CTLA-4 1-6
Nivolumab PD-1 1-6
Pembrolizumab PD-1 5-7
Ipilimumab + pembrolizumab CTLA-4 + PD-1 10-22
✓grade 2 : symptômes limitant les activités quoti- diennes, nécessitant un traitement ;
✓grade 3 : symptômes sévères nécessitant une hospita lisation ;
✓grade 4 : engagement du pronostic vital (4).
Moins de 2 % des thyroïdites sont classées en grade 3 ou 4.
Les thyroïdites induites par l’immunothérapie sont habi- tuellement décrites dans les 2 à 6 semaines qui suivent le début du traitement (cures toutes les 2 à 3 semaines selon les protocoles de traitement) et semblent résolutives dans 50 % des cas. Néanmoins, elles peuvent survenir dans les 3 ans suivant le début du traitement.
Ce sous-type particulier de thyroïdite reste, dans la grande majorité des formes, asymptomatique (5).
Il s’agit généralement d’une thyroïdite silencieuse uni- quement biologique, comprenant une phase d’augmen- tation rapide et ponctuelle de la thyroxine libre (T4L) de survenue précoce, puis une phase de diminution de la T4L conduisant à une hypothyroïdie périphérique qui peut être durable, voire définitive, chez 50 % des patients (6). Cette dernière phase nécessite une sup- plémentation en lévothyroxine (figure).
Les mécanismes physiopathologiques de ces thyroïdites restent à préciser : auto-immunité, inflammation, nécrose thyroïdienne, etc. Le statut iodé de ces patients surveillés par scanner injecté, le titre des anticorps antithyroïdiens, la morphologie de la thyroïde à l’échographie et à la scintigraphie ne sont que trop rarement rapportés.
Dans une étude canadienne ( anti-PD-1 dans différents cancers) [5], les anticorps dirigés contre les récepteurs de la thyréostimuline (TSH) étaient positifs chez 4 des 10 patients présentant une thyrotoxicose transitoire, et les anticorps antit hyro peroxydase (TPO), chez les 4 patients ayant une hypo thyroïdie périphérique (> 6 mois) sans thyro toxicose préalable. Une autre étude rapporte des anticorps anti-TPO positifs chez 4 des 10 patients ayant présenté une hypothyroïdie lors d’un traitement par pembrolizumab (6). La même étude décrit une hyperfixation diffuse thyroïdienne du
18FDG chez 7 des patients présentant une thyrotoxicose transitoire suivie d’une hypothyroïdie périphérique.
Pour des raisons à la fois pratiques (phase très brève) et éthiques (patient asympto matique), il est très rare que les patients subissent une cytoponction ou une biopsie thyroïdienne au moment de l’épisode aigu.
De manière exceptionnelle, des thyroïdites symptoma- tiques (goitre) ou des hyperthyroïdies sympto matiques, ou encore des orbitopathies avec positivité des anti- corps dirigés contre les récepteurs de la TSH mais sans dysthyroïdie, ont été décrites.
À ce jour, il n’y a pas d’étude mettant en évidence une corrélation entre l’apparition des effets indésirables thyroïdiens dus à l’immunothérapie et à son efficacité antitumorale, comme cela a pu être suggéré en cas de traitement par inhibiteurs de tyrosine kinases (sunitinib dans le cancer du rein) et avec les anticorps anti-CTLA-4 pour les mélanomes (7).
Concernant la surveillance et le dépistage de ces effets indésirables, il est conseillé de doser la TSH, la T4L et la tri-iodothyronine libre (T3L) avant l’instauration du traitement ; puis tous les mois ou avant chaque cure, durant les 6 mois suivant l’arrêt de l’immunothérapie et également en cas de symptômes compatibles avec une hyper- ou une hypothyroïdie.
En conclusion, les endocrinologues doivent connaître les effets indésirables de l’immunothérapie anti- cancéreuse et être préparés à les gérer, de manière à ne pas traiter par excès ou, au contraire, méconnaître une pathologie endocrinienne indépendante (non immuno- induite) ou symptomatique chez ces patients déjà fragilisés par le cancer.
Alemtuzumab (anti-CD52)
L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal huma- nisé dirigé contre le CD52, un antigène exprimé à la surface des lymphocytes B et T, dont l’administra- tion entraîne une déplétion lymphocytaire profonde et durable durant plusieurs mois. La molécule a été utilisée dans des indications variées, telles que la leu- cémie lymphoïde chronique à cellules B et l’induction 30
27 24 21 18 15 12 9 6 3 0 0 30 40
Limites normales de la TSH Limites normales de la T4L
T4L (pmol/l) Phase transitoire asymptomatique
Substitution par L-thyroxine
TSH (µU/l) 50
20 10 60
Concentration plasmatique
Temps après le début de l’immunothérapie (semaines)
Figure. Évolution de la T4L et de la TSH en cas de thyroïdite au cours de l’immunothérapie anticancéreuse.
années 1990 chez des patients atteints de sclérose en plaques (8), et confirmés par les études de phase II et III, avec, dans cette dernière, une diminution de moitié de la fréquence des poussées et une réduction de 42 % de la progression du handicap, comparativement au trai- tement de référence par interféron β (9, 10). Dans son indication neurologique, la molécule est administrée par voie intraveineuse 5 jours de suite, puis 3 jours de suite 12 mois plus tard.
Dès les premiers essais cliniques, une incidence inattendue de dys thyroïdies après traitement par alemtuzumab a été rapportée (11), par rapport à ce qui avait été observé dans les autres indications. Dans l’étude de phase II, conduite par Daniels et al. sur plus de 300 patients, un tiers de ceux traités par alemtu- zumab ont développé une dysthyroïdie, contre 6,5 % dans le groupe recevant l’interféron β (12). Ces dys- thyroïdies peuvent survenir dès la première année qui suit le début du traitement, mais le pic d’incidence se situe au cours de la troisième année après le début de l’alemtuzumab, et certains cas sont diagnostiqués au cours de la cinquième ou de la sixième année. Les dysthyroïdies induites par alemtuzumab se caracté- risent par la survenue de plusieurs épisodes, dans 30 % des cas, mais surtout par la fréquence des hyper- thyroïdies basedowiennes, qui représentent 65,8 % des cas, les thyroïdites subaiguës n’en représentant que 12,3 %, et les hypothyroïdies, 20,5 % (12). Ces maladies de Basedow, dans 80 % des cas cliniques lors du diagnostic, ont la particularité d’évoluer spontané- ment vers la rémission ou l’hypothyroïdie dans plus d’un tiers des cas. Cette proportion atteint 50 % lorsque l’hyper thyroïdie basedowienne était infraclinique au diagnostic. Il semble également que la maladie de Basedow soit moins sévère lorsqu’elle survient après un traitement par alemtuzumab (13).
Les hypothyroïdies induites par l’alemtuzumab concernent 6,9 % des patients, et nécessitent le recours à un traitement substitutif par lévothyroxine dans 80 % des cas. Elles se distinguent des hypo thyroïdies survenant après d’autres traitements immuno modulateurs par la fréquence de la positivité des anticorps dirigés contre les récepteurs de la TSH “bloquants”, qui sont retrouvés chez 67 % des patients dans l’étude de Daniels (12).
La présence d’anticorps anti-TPO (8 % des patients au début du traitement) augmente le risque de survenue d’une dysthyroïdie : ainsi, 69 % des patients qui présen- taient des anticorps anti-TPO au début du traitement ont développé un ou plusieurs épisodes de dys thyroïdie, contre 31 % des patients sans anticorps. Cependant, on
d’anticorps anti-TPO au début du traitement (12).
Les dysthyroïdies survenant après traitement par alemtuzumab pour sclérose en plaques sont parti- culièrement fréquentes, et dans la majorité des cas liées à des anticorps dirigés contre les récepteurs de la TSH. La posologie et le schéma d’administration de la molécule anti-CD52 sont différents de ceux utilisés dans les autres indications, où la survenue de dys- fonctions thyroïdiennes semble rare mais ne paraît pas pouvoir expliquer cette fréquence. Une prédispo- sition à la maladie de Basedow des patients atteints de sclérose en plaques ne semble pas non plus en cause.
Des modifications immunologiques spécifiques à la maladie neurologique survenant pendant la période de reconstitution immunitaire pourraient être respon- sables de cette incidence accrue de dysthyroïdies liées aux anticorps dirigés contre les récepteurs de la TSH.
En attendant de comprendre les phénomènes en cause et d’identifier les patients les plus à risque, il est proposé de contrôler le bilan thyroïdien avant le début de l’alemtu zumab, puis tous les 3 mois pendant 4 à 5 ans après le début du traitement.
Actualités thyroïdiennes au cours de la grossesse et en pédiatrie
Auto-immunité thyroïdienne et grossesse L’impact de la fonction thyroïdienne maternelle sur la grossesse, le fœtus et l’enfant a été largement étudié.
Concernant l’impact de l’auto-immunité maternelle, 2 méta- analyses récentes, de Thangaratinam et al. et de He et al., montrent que l’odds-ratio de fausse couche spontanée chez les femmes enceintes avec anticorps par rapport aux femmes enceintes sans anticorps varie entre 1,69 et 3,90 (14, 15). Un odds-ratio plus faible est retrouvé dans les études cas-témoins. De même, la présence d’une auto-immunité est associée à un risque plus élevé de prématurité, qui varie de 1,69 à 2,07 (14-16).
Ces constatations soulèvent la question de la relation entre l’auto-immunité maternelle et ces risques. Les hypothèses proposées sont multiples :
✓la présence d’anticorps maternels (le plus souvent anti-TPO) ne serait que le témoin d’une auto- immunité plus générale, elle-même responsable d’une prématu- rité ou du risque de fausse couche spontanée ;
✓les anticorps exercent un effet direct sur le placenta ou les échanges placentaires et, ainsi, altèrent le dévelop pement fœtal ;
✓les anticorps maternels limitent l’adaptation fonction- nelle de la thyroïde maternelle, c’est-à-dire la stimu lation fonctionnelle de la thyroïde maternelle par l’hormone gonadotrophine chorionique (hCG) placentaire.
Cette dernière hypothèse a été développée lors du congrès de l’ETA par Korevaar et son équipe, qui ont pré- senté les résultats d’une étude maintenant publiée (17).
Cette publication regroupe les données de 2 études hollandaises, Generation R Study et Happy Study, qui correspondent à des cohortes de femmes enceintes qui ont eu un prélèvement pour un bilan thyroïdien au cours de la première partie de leur grossesse (5 924 patientes à moins de 18 semaines d’aménorrhée [SA] pour Generation R Study, et 1 664 patientes à moins de 20 SA pour Happy Study). Tout d’abord, cette étude analyse la relation entre la valeur de l’hCG et celles de la TSH et de la T4L chez les femmes avec et sans anticorps anti-TPO (ces derniers reflétant l’auto- immunité thyroïdienne).
On remarque que les relations connues – négative entre l’hCG et la TSH, et positive entre l’hCG et la T4L – sont retrouvées. Cependant, fait nouveau, il est montré qu’elles ne sont présentes que chez les femmes sans anti- corps anti-TPO et qu’elles disparaissent chez les femmes ayant des anticorps anti-TPO. Cela soulève l’idée que la capacité de la thyroïde à synthétiser de la T4L en réponse à l’hCG est réduite chez les femmes avec des anticorps anti-TPO. Pour savoir si cette réduction fonctionnelle a des conséquences, les auteurs ont analysé le risque de prématurité en fonction de cette relation hCG/T4L.
Si les femmes avec des anticorps anti-TPO ont un risque de prématurité de 1,7 par rapport aux femmes sans anti- corps anti-TPO, ce risque n’est pas uniforme. Les auteurs ont constitué 4 groupes de femmes définis entre rapport hCG/T4L constaté et attendu (celui des femmes sans anticorps anti-TPO). Il apparaît que seules les femmes avec des anticorps anti-TPO et une faible relation hCG/
T4L (0 à –1 DS et < –1 DS) ont un risque de prématurité élevé, de 2,2 et 2,3, respectivement. Les femmes avec des anticorps anti-TPO mais avec un rapport hCG/T4L de 0 à +1 DS ou supérieur à +1 DS ne présentent pas d’augmentation du risque de prématurité. Cela signifie que les femmes avec des anticorps anti-TPO chez qui la thyroïde ne “répond” pas normalement à la stimulation par hCG présentent un réel risque de prématurité, alors que celles dont la thyroïde “répond” normalement à l’hCG ne présentent pas un risque de prématurité supérieur à celui des femmes sans anticorps anti-TPO. Ces résultats ne dépendent pas du titre d’anticorps anti-TPO, qui était le même dans les différents groupes.
Ces résultats sont importants, car, s’ils se confirment, ils peuvent remettre en question les recommandations anciennes et nouvelles sur le dépistage et le traitement
de l’hypothyroïdie ou de l’hypothyroxinémie maternelle de la grossesse (18, 19). En effet, ces recommandations proposent d’abaisser, en cas d’hypothyroïdie sub- clinique, le seuil de TSH pour traiter par lévothyroxine les femmes présentant une auto- immunité thyroïdienne.
Cependant, si le niveau de TSH représente indirecte- ment la capacité thyroïdienne à répondre à l’hCG, cette relation n’existe pas en présence d’anticorps anti-TPO.
Il semble donc que l’important soit plutôt la possibilité d’évaluer la capacité de la thyroïde à répondre à l’hCG plutôt que le seul niveau de TSH. Nous ne disposons malheureusement pas actuellement de moyens pour l’évaluer. De même, la stratégie de dépistage limitée aux femmes à risque (dont celles avec des anticorps anti-TPO) entraînerait peut-être des traitements inutiles, puisqu’une partie de ces femmes garderaient une capa- cité de répondre à l’hCG normale et n’auraient donc pas de surrisque de prématurité.
Cette étude ne résout naturellement pas toutes les questions, car le critère d’évaluation n’était que la pré- maturité. Ces conclusions ne s’appliquent donc pas aux autres risques materno-fœtaux : fausse couche spontanée, croissance fœtale, devenir psycho- comportemental de l’enfant. Il est cependant fort pro- bable que ces données puissent être un jour disponibles.
Apport iodé chez l’enfant prématuré
Le déficit d’iode est fréquent chez les enfants préma- turés, et il a été montré que la balance iodée est négative dans les 15 premiers jours de vie des pré maturés (20).
Ce déficit pourrait être responsable de 30 % des hypo- thyroxinémies néonatales des pré maturés. Ainsi la question de sa correction mérite-t-elle d’être posée.
Williams a présenté les résultats d’une étude randomisée évaluant l’action d’une supplémentation iodée sur le devenir psychocomportemental des enfants prématurés (non publiée à ce jour). Elle comportait 1 273 enfants prématurés nés à moins de 31 SA (en moyenne, 27,4 SA), randomisés 1:1 entre iode 30 µg/kg/j et placebo, du 1er jour de leur naissance jusqu’au terme théorique de 34 SA. L’analyse des données hormonales montre que les enfants traités par iode ont une TSH plus élevée à J7, J14 et à 34 SA que les enfants sous placebo ; de même, la T4L semble plus élevée à J14. Ces résultats sont similaires quel que soit le terme de prématurité.
Plus de trois quarts de ces enfants ont pu bénéficier d’une évaluation psychocomportementale par l’échelle de Bayley III à l’âge de 2 ans. Cette évaluation n’a pas mis en évidence de différence significative entre les enfants traités par iode et par placebo sur le critère principal (scores cognitif, de langage et de motricité) ni sur les critères secondaires (sous-items de ces scores).
langage et de motricité sont plus importantes chez les enfants avec une hypothyroxinémie néonatale que chez les enfants euthyroïdiens. Ainsi, le traitement par iode pourrait être bénéfique, et donc utile chez l’enfant prématuré avec une hypothyroxinémie néonatale. Un des mécanismes pourrait être l’amélioration du statut thyroïdien et, par là, du développement neuronal.
Essai thérapeutique par TRIAC (tiratricol) et mutation de MCT8
Le syndrome d’Allan-Herndon-Dudley (SADH) est consé- cutif à la mutation d’un des transporteurs membranaires des hormones thyroïdiennes, MCT8. Le phéno type clinique associe une atteinte neuro motrice (hypotonie) et un retard intellectuel sévères ainsi qu’un tableau de thyro toxicose avec une dénutrition. Le phénotype hor- monal correspond à un syndrome de résistance aux hor- mones thyroïdiennes avec des valeurs de TSH inadaptées (normale ou haute) aux valeurs de T3L élevées, la T4L et la reverse T3 (rT3) étant basses. L’acide tri iodo thyro acétique (TRIAC) est un analogue des hormones thyroïdiennes qui n’utilise pas le transporteur MCT8 (notamment au niveau cérébral), ce qui pourrait limiter le “déficit cérébral” en hormone T3. Les résultats préliminaires de l’étude euro- péenne TRIAC TRIAL, coordonnée par E. Visser, ont été présentés. Cette étude évalue l’efficacité du TRIAC sur les paramètres cliniques et biologiques de garçons âgés de 4 à 12 ans atteints de SAHD. Onze des 36 garçons inclus ont été analysés, et, sur un suivi médian de 18 semaines, il semble qu’il y ait une prise de poids et une amélioration des différents items du score de Bayley III (scores moteur, de langage et cognitif). Le TRIAC normalise rapidement la TSH et la T3L, et cette dernière peut s’abaisser en dessous de la normale. Différents marqueurs de l’imprégnation tissulaire en hormones thyroïdiennes semblent égale- ment s’améliorer. Ces résultats sont encore très prélimi- naires et ne concernent que moins d’un tiers des enfants inclus, mais ils sont prometteurs. S’ils se confirment, il faudra réfléchir aux facteurs de bonne réponse au traitement et, notamment, à la précocité et à la durée du traitement.
Une nouvelle cause d’hypothyroïdie centrale L’hypothyroïdie centrale congénitale (incidence de 1 cas pour 18 000 naissances) peut être associée à d’autres déficits anté hypo physaires ou survenir de manière isolée dans 25 % des cas. Dans ce second cas de figure, 3 causes génétiques avaient jusqu’à présent été identi fiées : muta- tions des gènes codant pour le récepteur du TRH, de la sous-unité β de la TSH et du gène IGSF1.
mutations faux-sens (6 différentes) d’un gène dénommé transducin beta like 1 X-linked (TBL1X), codant pour une protéine participant au complexe corépresseur du récepteur des hormones thyroïdiennes (21).
Le séquençage complet de l’exome d’une première famille comportant 3 patients atteints a permis d’identi- fier une première mutation faux-sens. L’étude de ce gène chez 50 autres patients a permis d’identifier 5 autres familles avec une mutation de ce gène. L’étude des apparentés dans ces 6 familles a permis d’identifier au total 19 patients porteurs d’une mutation de ce gène.
Concernant les manifestations cliniques associées, les auteurs insistent, en dehors de la taille très petite de la thyroïde sans hypoplasie thyroïdienne, sur la présence d’un déficit auditif modéré à profond chez 12 des 19 patients évalués.
Les arguments qui font penser que les variations de ce gène sont responsables de l’hypo thyroïdie centrale de ces patients sont :
✓la localisation des mutations dans un domaine conservé jouant un rôle dans l’expression et la stabi- lité de la protéine ;
✓l’expression, chez l’homme, au niveau de l’hypo- thalamus (noyau paraventriculaire) et de l’hypophyse ;
✓son rôle dans les complexes répresseurs ( NCoR et SMRT) liés aux récepteurs des hormones thyroï diennes.
Le modèle de souris transgénique avec une protéine NCoR inactivée présente un profil biologique évoquant un déficit thyréotrope.
Dans la mesure où tous les patients porteurs d’une mutation de ce gène ne présentaient pas une baisse de la thyroxine, l’hypothèse d’une maladie polygénique reste soulevée. Une autre hypothèse est une valeur de thyroxine normale mais plus basse que celle corres- pondant à leur “set point” déterminé génétiquement ou par l’environnement.
Actualités en cancérologie thyroïdienne
Mutation du proto-oncogène RET et cancer médullaire de la thyroïde : discordance du statut mutationnel
de l’oncogène RET entre la tumeur primitive et les localisations secondaires
Un travail de l’équipe d’Elisei a été présenté en communi- cation orale (non publié à l’heure actuelle). Les auteurs ont comparé le statut mutationnel de l’onco gène RET dans la tumeur primitive par rapport aux adéno- pathies ou aux métastases à distance dont le tissu était
disponible. Pour les cancers médullaires de la thyroïde sporadiques métastatiques, sans surprise, une fréquence élevée de mutations somatiques de RET a été mise en évidence ( 39/44, soit 89 %). La mutation du codon 918 est bien la plus fréquente ( 30/39, soit 77 %).
Chez la majorité des patients, il y avait une parfaite corré- lation entre la mutation de RET identifiée dans la tumeur primitive et le tissu métastatique (ganglion ou métastase à distance). Dans 22 % des cas (8 tumeurs sporadiques et 2 tumeurs dans un contexte de mutation germinale de RET), il y avait une discordance sur au moins 1 des localisations secondaires, avec soit une seconde muta- tion de RET, soit une nouvelle mutation de RET, soit une perte de matériel chromosomique au niveau du gène RET. Ceci suggère que ces nouveaux événements pourraient participer à la progression tumorale.
Une interrogation se dessine également : quelle relation peut-on établir entre la présence d’une mutation de RET dans la tumeur primitive et l’efficacité thérapeutique du vandétanib (inhibiteur de tyrosine kinase ciblant notamment l’oncogène RET) si les métastases à distance modifient leur statut mutationnel pour cet oncogène ? Facteurs prédictifs de la réponse au vandétanib dans les cancers médullaires de la thyroïde : une étude monocentrique italienne
L’équipe d’Elisei a présenté les données de suivi d’une cohorte de 45 patients atteints de cancer médullaire de la thyroïde (7 patients avec une forme avancée loca- lement, 38 patients avec une forme métastatique en progression) ayant reçu pendant au moins 1 an un traite- ment par vandétanib. Les mutations dans la tumeur ont été recherchées dans 36 des 38 cas de forme sporadique.
Une anomalie moléculaire a pu être identifiée chez 34 d’entre eux. Comme attendu dans ces formes agressives, il s’agissait en majorité d’une mutation somatique de l’oncogène RET ( 33/34, soit 97 %), et notamment de la mutation du codon 918 ( 25/33), qui est responsable de la néoplasie endocrinienne multiple de type 2B (MEN2B) lorsqu’elle est présente au niveau germinal.
De manière intéressante, 3 patients étaient porteurs d’une mutation RETV804M. Cette mutation, lors des études in vitro, avait montré une résistance à l’effet inhibiteur de la prolifération du vandétanib. Contre toute attente, ces 3 patients ont répondu au vandétanib, ce qui suggère que la présence de cette mutation ne doit pas faire écarter cette thérapie dans cette indi- cation. L’effet antitumoral est probablement lié aux autres effets du vandétanib sur le récepteur du VEGF ou d’autres récepteurs à activité tyrosine kinase.
Cette étude n’a pas permis d’identifier de facteur pré- dictif de la réponse chez ces 45 patients, même si les
auteurs ont suggéré que l’apparition d’un rash cutané acnéiforme était plus fréquente chez les patients répon- deurs, ce qui suggère, comme cela a déjà été décrit pour d’autres thérapies ciblées, que la présence d’effets indésirables pourrait être, paradoxalement, un critère d’efficacité.
Parmi les 45 patients, 19 ont dû arrêter le traitement, dont 6 en raison d’effets indésirables et 12 en raison d’une progression de la maladie. L’analyse de la survie sans progression des 45 patients a montré que 85 % d’entre eux étaient sans progression 6 mois après l’intro- duction de la thérapie. Ce résultat correspond à ceux de l’étude de phase III ZETA, ce qui semble valider dans la “vraie vie” les travaux ayant conduit à l’autorisation de mise sur le marché. De plus, une réponse objective a été observée chez 39 des patients (86,7 %), avec une stabilité de la maladie chez 22 d’entre eux, pour un suivi moyen de 49 mois (12 à 110 mois).
Étude de phase III VERIFY : efficacité du vandétanib dans les cancers thyroïdiens réfractaires de souche vésiculaire
Le vandétanib est une thérapie ciblant différents récep- teurs à activité tyrosine kinase, notamment l’oncogène RET, mais également le récepteur du VEGF. L’étude de phase III ZETA a permis à cette molécule d’obtenir l’autori sation de mise sur le marché pour l’indication du cancer médullaire de la thyroïde progressif ou symptomatique. Une étude de phase II publiée en 2012 s’était intéressée à son efficacité dans les cancers thyroïdiens réfractaires avancés localement ou méta- statiques (22). Par rapport au placebo (73 patients), le vandétanib (72 patients) a démontré une amélioration de la survie sans progression significative : 11,1 mois pour le vandétanib contre 5,9 mois pour le placebo, avec un hazard-ratio (HR) de 0,63 (IC95 : 0,43-0,92 ; p = 0,017).
Lors de ce congrès, les premiers résultats de l’étude de phase III VERIFY, avec cette même molécule dans la même indication, ont été rapportés. Les patients (119 dans le groupe placebo et 119 dans le groupe vandétanib à la dose de 300 mg/ j) ont été inclus entre septembre 2013 et août 2015. L’objectif principal était l’étude de la médiane de la survie sans progres- sion, évaluée à 10 mois dans le groupe vandétanib contre 5,7 mois dans le groupe placebo (HR = 0,75 ; IC95 : 0,55-1,03 ; p = 0,08). Même si la survie sans pro- gression est plus importante sous vandétanib, cela n’est pas statistiquement significatif. Le profil de tolérance s’est avéré identique à celui des précédents essais thérapeutiques avec le vandétanib. Cette étude n’est
pas encore publiée. ■
Lionel Groussin déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
1 . H o d i F S , O ’ D a y S J , McDermott DF et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(8):711-23.
2. H o d i F S , C h e s n e y J , Pavlick AC et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multi- centre, randomized, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(11):1558-68.
3. Ryder M, Callahan M, Postow MA et al. Endocrine- r e l a t e d a d v e r s e e v e n t s following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer 2014;21(2):371-81.
4. Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P et al. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibi- tors. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(4):1361-75.
5. Orlov S, Salari F, Kashat L, Walfish PG. Induction of painless thyroiditis in patients receiving programmed death 1 receptor immunotherapy for metastatic malignancies.
J Clin Endocrinol Metab 2015;100(5):1738-41.
6. D e Filette, Jansen Y, Schreuer M et al. Incidence of thyroid- related adverse events in melanoma patients treated with pembrolizumab.
J Clin Endocrinol Metab 2016;101(11):4431-9.
7. Fa j e AT, S u l l i va n R , Lawrence D et al. Ipilimumab- induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma.
J Clin Endocrinol Metab 2014;99(11):4078-85.
8. Co l e s A J , W i n g M G , Molyneux P et al. Monoclonal antibody treatment exposes three mechanisms under- lying the clinical course of multiple sclerosis. Ann Neurol 1999;46(3):296-304.
R é f é r e n c e s
9. CAMMS223 trial investigators; Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW et al. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2008;359(17):1786-801.
10. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease- modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial.
Lancet 2012;380(9856):1829-39.
11. Coles AJ, Wing M, Smith S et al. Pulsed monoclonal anti- body treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. Lancet 1999;354(9191):1691-5.
12. Daniels GH, Vladic A, Brinar V et al. Alemtuzumab- related thyroid dysfunction in a phase 2 trial of patients with relapsing- remitting multiple sclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(1):80-9.
13. Weetman AP. Graves’ disease following immune reconsti- tution or immunomodulatory treatment: should we manage it any differently? Clin Endocrinol (Oxf ) 2014;80(5):629-32.
14. Thangaratinam S, Tan A, Knox E et al. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth:
meta-analysis of evidence. BMJ 2011;342:d2616.
15. He X, Wang P, Wang Z et al. Thyroid antibodies and risk of preterm delivery: a meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Endocrinol 2012;167(4):455-64.
16. Korevaar TI, Schalekamp-Timmermans S, de Rijke YB et al.
Hypothyroxinemia and TPO-antibody positivity are risk factors for premature delivery: the generation R study. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(11):4382-90.
17. Korevaar TI, Steegers EA, Pop VJ et al. Thyroid autoimmunity impairs the thyroidal response to human chorionic gonado- tropin: two population-based prospective cohort studies. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(1):69-77.
18. Lazarus L, Brown SR, Daumerie C et al. 2014 European Thyroid Association guidelines for the management of sub- clinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J 2014;3(2):76-94.
19. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid 2017;27(3):315-89.
20. Ibrahim M, de Escobar GM, Visser TJ et al. Iodine deficiency associated with parenteral nutrition in extreme preterm infants.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88(1):F56-7.
21. Heinen CA, Losekoot M, Sun Y et al. Mutations in TBL1X are associated with central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(12):4564-73.
22. Leboulleux S, Bastholt L, Krause T et al. Vandetanib in locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer:
a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(9):897-905.
