NUMÉRO BEST OF BIBLIO
PHARMACOLOGIE
22 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXII - n° 1 - janvier-février 2017
Contexte
Les nouveau-nés, en particulier prématurés, sont fragiles et présentent un risque élevé d’infection bactérienne grave, notamment lorsqu’ils sont hospitalisés dans un service de réanimation néonatale. L’administration d’antibiotiques est alors impérative, alors que très peu ont une autorisation de mise sur le marché (AMM), donc une posologie défi nie pour cette tranche d’âge. Les études pharmacocinétiques chez les nouveau-nés, prématurés ou non, sont rares et diffi ciles à mettre en œuvre, notamment du fait de la diffi culté d’obtenir le consentement des parents et de la nécessité de réaliser des prélèvements sanguins. Les prescriptions sont alors réalisées hors AMM avec une posologie souvent extrapolée de données provenant d’études réalisées chez des adultes ou des enfants plus âgés et non adaptée aux spécifi cités physiologiques du nouveau-né, a fortiori prématuré. Afi n d’optimiser la posologie dans cette tranche d’âge, l’Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) a soutenu des études réalisées aux États-Unis par le Pediatric Trials Network (PTN) dans le but d’optimiser les posologies de plusieurs antibiotiques utilisés en néonatalogie tels que l’amoxicilline, la clindamycine, le méro- pénème, le métronidazole ou l’association pipéracilline-tazobactam. Ces études pharmacocinétiques ont été rapportées dans la revue récente de L.C. Pineda et K.M. Watt (1) et les posologies proposées à la suite de ces études sont résumées dans la diapositive 1.
Amoxicilline
L’amoxicilline est largement utilisée en néonatalogie. Une étude multi- centrique a été conduite pour développer un modèle de pharmacociné- tique de population chez des nouveau-nés. Soixante-treize nouveau-nés ont été inclus d’âge postnatal inférieur à 29 jours et d’âge gestationnel de 36 semaines en moyenne. Cette étude a montré que la demi-vie de l’amoxicilline est inversement proportionnelle à l’âge postnatal, du fait de la maturation de la fonction rénale chez les nouveau-nés et de l’élimination principalement rénale de la molécule.
À partir de ce modèle pharmacocinétique, des simulations de Monte-Carlo ont permis d’évaluer des schémas posologiques pour atteindre les concen- trations cibles pour cette bêta-lactamine dont l’effi cacité est associée au temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI). Deux CMI ont ainsi été sélectionnées, 2 et 8 mg/l pour cibler 2 bactéries fréquem- ment rencontrées dans les infections néonatales, Listeria monocytogenes et Escherichia coli.
Les posologies doivent être adaptées à l’âge gestationnel et à l’âge postnatal pour prendre en compte la maturation de la fonction rénale et atteindre la cible thérapeutique chez plus de 90 % des nouveau-nés ; les posologies d’amoxicilline recommandées sont indiquées dans la diapositive 2.
Ces schémas posologiques sont en cours d’évaluation dans les infections abdominales sévères. Il faut noter, comme le font remarquer les auteurs, que des posologies plus importantes sont probablement nécessaires en cas de méningite du fait de la pénétration très variable de l’amoxicilline dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
La même approche a été utilisée pour les autres antibiotiques, et les résul- tats varient en fonction des covariables identifi ées comme affectant la pharmacocinétique de ces molécules.
Autres antibiotiques
La clindamycine présente comme principale caractéristique pharmacociné- tique d’être essentiellement métabolisée par le CYP3A et d’être liée aux protéines plasmatiques, principalement à l’alpha-1 glycoprotéine (oroso- mucoïde). Cent vingt-cinq nouveau-nés ont été inclus, dont 20 d’âge gestationnel inférieur à 32 semaines, et ont reçu la clindamycine par voie intraveineuse. Compte tenu des résultats de cette étude, les posologies recommandées (diapositive 2) varient en fonction de l’âge gestationnel pour les nouveau-nés de moins de 5 mois. Ces résultats ont été confi rmés par une étude plus récente (2).
Les caractéristiques pharmacocinétiques du méropénème ont été étudiées chez 188 nouveau-nés d’âge gestationel médian à la naissance de 28 semaines. Le méropénème est principalement éliminé sous forme inchangée par voie rénale, sa clairance est fortement associée à la créatini- némie et à l’âge gestationnel du fait d’une fonction rénale immature chez le nouveau-né, et ce, d’autant plus qu’il est prématuré. Il est recommandé d’adapter la posologie du méropénème en fonction de l’âge gestationnel et de l’âge postnatal.
Il a été démontré chez 32 nouveau-nés d’âge gestationnel inférieur à 32 semaines et d’âge postnatal inférieur à 120 jours que la clairance du métronidazole administré par voie intraveineuse augmente avec le poids et l’âge gestationnel du fait de son métabolisme principalement hépatique, nécessitant une augmentation de la posologie par majoration du nombre de prises par jour entre 34 et 40 semaines d’aménorrhée.
La dernière étude rapportée dans cette revue concerne l’association pipé- racilline-tazobactam, fréquemment utilisée dans les infections systé- miques et intra-abdominales. Trente-deux nouveau-nés d’âge inférieur à 61 jours et d’âge gestationnel moyen à la naissance de 30 semaines ont été inclus. La clairance de la combinaison pipéracilline-tazobactam est fortement associée au poids, à l’âge gestationnel, à l’âge postnatal et à la créatininémie. Ainsi, la clairance double après 2 semaines de vie.
Les simulations ont permis de proposer des posologies pour atteindre la concentration cible de pipéracilline de 32 mg/l sur 75 % de l’intervalle de temps entre 2 doses.
Optimisation de l’antibiothérapie chez les nouveau-nés
Delphine Merger, Anne-Marie Taburet
(Service de pharmacie clinique, hôpital Bicêtre, AP-HP, hôpitaux universitaires Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre)
0022_LIF 22 15/02/2017 16:39:45
NUMÉRO
BEST OF BIBLIO À retrouver sur le site www.edimark.fr
La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXII - n° 1 - janvier-février 2017 | 23
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
0023_LIF 23 15/02/2017 16:39:48
NUMÉRO BEST OF BIBLIO
PHARMACOLOGIE
à La Lettre de l’Infectiologue
Vous êtes :
Raison sociale : ...
(si collectivité : association, administration, société…)
M., Mme, Mlle : ...
Prénom : ...
Pratique : hospitalière libérale autre : ...
(cochez)
E-mail(indispensable pour bénéfi cier de nos services Internet : archives, newsletters…) :
Votre adresse postale : ...
...
Ville : ...
Code postal : ... Pays : ...
Tél. : ... Fax : ...
En cas de réabonnement, de changement d’adresse ou de demande de renseignements, merci de joindre votre dernière étiquette-adresse.
Les informations recueillies à partir de ce formulaire font l’objet d’un traitement informatique destiné exclusivement au service abonnement de la société EDIMARK SAS pour la gestion de votre abonnement. Conformément à la loi « Informatique et Libertés » du 6 janvier 1978 modifi ée, vous disposez d’un droit d’accès et de rectifi cation aux informations qui vous concernent, d’un droit à la portabilité des données vous permettant de récupérer à tout moment les données liées à votre compte. Vous pouvez accéder aux informations vous concernant en vous adressant à abonnements@edimark.fr. Vous pouvez également, pour des motifs légitimes, vous opposer au traitement des données vous concernant.
A raison d’un document incomplet, nous pourrions user de la possibilité de rejeter votre demande d’abonnement.
En cochant la case ci-contre, Je reconnais avoir pris connaissance des conditions visées ci-dessus et j’accepte que mes données puissent être utilisées par la société EDIMARK.
ABONNEZ-VOUS ET BÉNÉFICIEZ DE NOMBREUX SERVICES ■ Oui, je m’abonne
Bulletin à découper et à renvoyer complété et accompagné du règlement à : EDIMARK SAS – 2, rue Sainte-Marie – 92418 Courbevoie Cedex
)
au lieu de 222 €(Tarif au numéro)
)
au lieu de 444 €(Tarif au numéro)
LIF Votre tarif pour 1 AN d’abonnement (6 numéros) :
(Cochez la case qui vous correspond)
Collectivité : 200 € TTC Particulier : 150 € TTC Étudiant : 100 € TTC*
* Merci de bien vouloir joindre la copie de votre carte d’étudiant
Votre tarif pour 2 ANS d’abonnement (12 numéros) :
(Cochez la case qui vous correspond)
Collectivité : 340 € TTC Particulier : 255 € TTC Étudiant : 170 € TTC*
* Merci de bien vouloir joindre la copie de votre carte d’étudiant
Vous devez régler :
➊ VOTRE TARIF (inscrivez celui que vous avez coché) € TTC
➋ Frais de port (par avion) :
Votre revue vous sera envoyée :
En France / DOM-TOM (GRATUIT)
En Europe, Afrique 18 € TTC
En Asie, Océanie, Amérique 28 € TTC
➌ TOTAL, FRAIS DE PORT INCLUS (= ➊ + ➋) € TTC
Vous réglez par (cochez) :
Carte bancaire VISA, EUROCARD/MASTERCARD
N° I I I I I I I I I I I I I I I I I Date d’expiration I I I I I
Date : N° C V V I I I I
Signature : (Trois derniers chiffres au dos de votre carte bancaire) (obligatoire)
Chèque à l’ordre de EDIMARK SAS
Virement bancaire à réception de la facture (réservé aux collectivités)
LIF 1 - janvier-février 2017
Références bibliographiques
1. Pineda LC, Watt KM. New antibiotic dosing in infants. Clin Perinatol 2015;42(1):167-76.
2. Gonzales D, Delmore P, Bloom BT et al. Clindamycin pharmacokine- tics and safety in preterm and term infants. Antimicrob Agents Chemother 2016;60(5):2888-94.
Cette revue générale décrit les principales études de la relation pharmaco cinétique/pharmacodynamique (PK/PD) récemment publiées permettant d’optimiser l’effi cacité du traitement et de minimiser le risque d’effets indésirables pour 5 anti- biotiques fréquemment utilisés dans les unités de réanimation néo natale.
Les simulations de Monte-Carlo et l’analyse des relations PK/
PD permettent de proposer des schémas posologiques qui
seront effi caces, en comparant les concentrations obtenues avec différents schémas posologiques aux CMI des principaux pathogènes du nouveau-né. En France, hormis pour l’amoxicil- line, les résumés des caractéristiques des produits des 4 anti- biotiques stipulent, faute d’étude, qu’ils ne sont pas indiqués chez les nouveau-nés. Cette revue met bien en évidence que l’extra polation des posologies par rapport à celles validées chez l’adulte a des limites et expose au risque de traitements peu effi caces si les concentrations sont sous-optimales.
Commentaire
0024_LIF 24 15/02/2017 16:39:49
