Cellules tumorales circulantes dans le cancer du sein : quel intérêt clinique ?

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VII - n° 1 - janvier-février-mars 2018 7

d o s s i e r t h é m a t i q u e

ADN circulant

Cellules tumorales circulantes dans

le cancer du sein : quel intérêt clinique ?

Circulating tumor cells in breast cancer: what clinical interest?

F.C. Bidard^*, L Cabel^*, J.Y. Pierga^*

* Département d’onco- logie médicale, institut Curie, Paris et Saint-Cloud

RÉSUMÉ Summary

»Les cellules tumorales circulantes (CTC) ont ouvert une fenêtre d’étude biologique sur le processus métastatique et ont rapidement suscité de nombreux espoirs. Quelques années plus tard, dans le cancer du sein, les 2 premières applications potentielles − étude de la réponse au traitement et caractérisation tumorale − n’ont pas complètement démontré leur utilité, alors que la forte valeur pronostique pourrait dépasser ou compléter celle des paramètres habituellement utilisés pour les décisions quotidiennes concernant le traitement des cancers du sein, notamment dans les cas localisés.

Enfin, il n’existe aucune base scientifique pour l’utilisation des CTC dans le dépistage du cancer du sein.

Mots-clés : Cellules tumorales circulantes – Biomarqueur – Processus métastatique – Cancer du sein.

Circulating tumor cells (CTCs) have opened a new biological window on the metastatic process, holding many promises.

Some years later, two envisioned potential clinical applications (management of response to therapy and biological characterization) have not fully demonstrated their utility. In contrast, the high prognostic value of CTC detection may overcome or complement that of usual prognostic parameters that are used routinely, especially in early breast cancer. No scientific rationale supports the use of CTCs as a biomarker for early breast cancer screening.

Keywords: Circulating tumor cells – Biomarker – Metastatic process – Breast cancer.

L

Dépistage

Il n’existe aucune donnée scientifique démontrant que les CTC puissent être utilisées pour le dépistage du cancer du sein ; de nombreuses données laissent même penser l’inverse. L’ensemble des techniques de détection, quelles qu’elles soient, ne retrouvent en effet des CTC que parmi une fraction limitée des

Tableau. Études de haut niveau de preuve sur la valeur pronostique des cellules tumorales circulantes.

Contexte Néoadjuvant Adjuvant (immédiat) Adjuvant (à 5 ans de suivi) Métastatique (toute ligne) Méthodologie Méta-analyse mondiale

sur données individuelles Analyse groupée internatio- nale sur données individuelles

Étude prospective américaine

observationnelle Analyse groupée euro- péenne sur données indivi- duelles

Nombre de patientes 2 156 3 173 547 1 944

Taux de détection (%) 25

(≥ 1 CTC/7,5 ml) 20

(≥ 1 CTC/7,5 ml) 5

(≥ 1 CTC/7,5 ml) 47

(≥ 5 CTC/7,5 ml) Valeur pronostique Survie sans récidive

métastatique

Survie sans récidive locale Survie globale

Survie sans récidive Survie sans récidive métastatique Survie globale

Survie sans récidive Survie sans progression Survie globale

Références bibliographiques Bidard et al.

JNCI 2018 Janni et al.

Clin Cancer Res 2016 Sparano et al.

Oral SABCS 2017 Bidard et al.

Lancet Oncol 2014

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patientes ayant un cancer du sein localisé (ou même métastatique). Avec une sensibilité aussi limitée, il n’est pas envisageable de penser à un test de dépistage, contrairement à ce que voudraient faire croire certaines initiatives mercantiles.

Valeur pronostique

Les principales études et méta-analyses sur la valeur pronostique de la détection des CTC sont représentées dans le tableau, p. 7. Le seuil n’est pas le même pour le cancer du sein localisé (≥ 1 CTC/7,5 ml) ou métastatique (≥ 5 CTC/7,5 ml), mais la détection de CTC est clairement associée à un devenir défavorable à tous les stades de la maladie, et ce indépendamment du sous-type tumoral et des autres facteurs pronostiques cliniques ou pathologiques habituels.

L’utilité clinique de cette valeur pronostique est en cours d’étude dans l’essai français STIC CTC, pour aider à choisir entre chimiothérapie et hormonothérapie en première ligne dans les cancers du sein métastatiques hormonodépendants. Il est de plus probable que des essais adjuvants soient proposés prochainement, vu la concordance des données accumulées par différents groupes au niveau mondial.

Suivi dynamique

de la réponse au traitement

Le compte des CTC diminuant rapidement en cas d’ef- ficacité de la chimiothérapie au stade métastatique, il a été proposé, dans un essai randomisé américain, d’utiliser sa variation comme test de détection précoce de la chimiorésistance (1). Parmi les patientes ayant des CTC élevées avant la première ligne métastatique (ce qui correspond à 50 % des patientes atteintes d’un cancer du sein), celles qui n’avaient pas une baisse suffisante après le premier cycle de chimiothérapie − et étaient donc, a priori, “chimiorésistantes” − étaient randomisées entre poursuite du même traitement jusqu’à progres- sion ou changement de chimiothérapie, d’une part, et ,d’autre part, introduction anticipée d’une deuxième ligne de chimiothérapie. Cet essai a confirmé la valeur pronostique des CTC, la survie des patientes ayant été randomisées (quelque soit le bras de traitement) étant très limitée. Chez ces patientes présentant une chimio- résistance dès la première ligne, l’introduction rapide d’une deuxième ligne, sur la base du taux de CTC, n’a eu aucune influence sur la survie. Un essai français (CirCe01) s’est intéressé au même sujet, mais en situa-

tion plus avancée (troisième ligne), afin de bénéficier d’un contexte plus favorable au test : incidence plus importante des résistances aux traitements qu’en pre- mière ligne, mais ne correspondant pas obligatoirement à une chimiorésistance “globale”. L’essai a été clos sans avoir atteint l’objectif de randomisation, ce qui limite a priori ses chances de positivité (les analyses sont en cours, et les résultats sont attendus cette année).

Ainsi, les CTC peuvent permettre de détecter tôt l’ab- sence de réponse au traitement (bonne validité du test), mais les traitements de “sauvetage” qui étaient alors proposés n’ont pas fait leurs preuves − ce qui prive cette stratégie de toute utilité clinique. La négativité de l’essai américain, dans lequel le laboratoire commercialisant le test utilisé (CellSearch®) avait investi, a conduit à un net ralentissement du développement du test.

Biopsie liquide

Les CTC peuvent être analysées à de multiples niveaux (génomique, transcriptomique ou protéomique, etc.), ce qui laissait espérer la possibilité de les détecter sur des biopsies liquides. Si de nombreuses études ont montré la faisabilité de ce type d’étude moléculaire, la fiabilité des résultats dépend bien évidemment du nombre de cellules étudiées (comme pour de nombreux marqueurs théranostiques de routine, comme la FISH HER2 sur tissu, où un nombre minimal de noyaux doit être étudié pour l’obtention d’un résultat fiable) [2].

L’un des problèmes vient donc du nombre limité de CTC étudiées, ce nombre étant de plus à la fois variable entre les patientes et ayant une valeur pronostique importante. Au bout du compte, tout biomarqueur fondé sur l’analyse des CTC, quel qu’il soit, ne serait détectable et fiable que chez les patientes ayant le plus mauvais pronostic, ce qui complique significativement le développement clinique de tels biomarqueurs.

Dans le cancer du sein, la mesure des récepteurs hormonaux et d’HER2 a fait l’objet de plusieurs études, qui ont conclu à l’hétérogénéité de ces marqueurs entre CTC d’une même patiente, sans que l’on puisse en distinguer les artéfacts techniques (analyses en cellules uniques) d’une vraie hétérogénéité biologique

− dont l’impact clinique resterait, de plus, à évaluer (2).

Deux essais cliniques ont été mis en place pour étudier la sensibilité aux traitements anti-HER2 des cancers du sein métastatiques considérés comme HER2− mais présentant des CTC HER2+. L’essai français de phase II CirCe T-DM1 a utilisé une technique de FISH sur CTC, menant à un traitement par trastuzumab emtansine (T-DM1). Il a rapporté une réponse partielle chez une

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dizaine de patientes traitées, ce qui ne satisfaisait donc pas les critères de succès prédéfinis pour l’étude. Il a surtout été montré que, si des CTC présentant une amplification réelle d’HER2 peuvent être détectées chez près de 10 % des patientes au stade métastatique, ces CTC restent un sous-clone minoritaire au sein d’une majorité de CTC sans amplification (3).

L’autre étude qui s’est intéressée à sujet est allemande.

Elle a mesuré le statut HER2 par immunocytofluores- cence, une technique peu spécifique. Cet essai de phase III a étudié l’ajout de lapatinib à la chimio- thérapie chez des patientes présentant au moins 1 cel- lule marquée à un niveau considéré comme positif.

Ses résultats ne sont pas encore connus.

On peut remarquer enfin que le développement de l’étude de l’ADN tumoral circulant a sonné le glas de l’utilisation des CTC pour la détection de mutations.

Les CTC gardent un intérêt potentiel pour l’étude non

invasive de marqueurs protéiques (par exemple PD-L1) ou transcriptomiques − dont l’utilité clinique reste à démontrer.

Conclusion

Au-delà des niveaux de preuve et des essais cliniques rapportés dans cette synthèse, il est important de se rappeler que les CTC, quelle que soit la technique de détection, correspondent à des objets biologiques réels et tangibles qui sont directement responsables de la dissémination métastatique. À l’inverse d’autres bio- marqueurs “construits” (par exemple, les signatures transcriptomiques), qui peuvent être supplantés et devenir obsolètes, l’étude et la caractérisation bio- logique des CTC resteront dans le futur des axes de

recherche majeurs. ■

F.C. Bidard déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen Diagnostics et Roche.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

1. Smerage JB, Barlow WE, Hortobagyi GN et al. Circulating tumor cells and response to chemotherapy in metastatic breast cancer: SWOG S0500. J Clin Oncol 2014;32:3483-9.

2. Ligthart ST, Bidard FC, Decraene C et al. Unbiased quan- titative assessment of Her-2 expression of circulating tumor cells in patients with metastatic and non-metastatic breast cancer. Ann Oncol 2013;24:1231-8.

3. Bidard FC, Cottu P, Dubot C et al. Anti-HER2 therapy efficacy in HER2-negative metastatic breast cancer with HER2-amplified circulating tumor cells: results of the CirCe T-DM1 trial. Ann Oncol 2017;28(5):v22-v42.

R é f é r e n c e s