Pharmacologie Clinique des Anti- inflammatoires: généralités et pharmacocinétique

Pharmacologie Clinique des Anti- inflammatoires: généralités et

pharmacocinétique P.L. TOUTAIN

Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181 de de Physiopathologie et

Toxicologie Expérimentales 31076 TOULOUSE cedex

ECOLE

NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

Update: Avril 2012

Anti-inflammatoires

AINS STEROIDIENS

AINS géné 2

LES AINS : historique LES AINS : historique

• La poudre d'écorce de saule

•La saliciline (Leroux,1827)

•Acide acétylsalicylique ou aspirine (Dreser,1899)

•Phénylbutazone (1949)

•Action anti-prostaglandine de l'aspirine (Vane, 1971)

•Utilisation en médecine vétérinaire (1980)

•Découverte des COX-2 (1986)

AINS géné 3

Classification des AINS utilisés en MV

AINS

Classiques ^Coxib

Les AINS classiques utilisés chez les animaux Les AINS classiques utilisés chez les animaux

Ac. carboxylique Ac. énolique

A.S.A Ac. propioniqueAc. fénamique Ac. niflumique

Ac. tolfénamique

Flunixine méglumine Ac. méclofénamique Ibuprofène

Kétoprofène Carprofène Védaprofène Aspirine

Ac. méthane sulfonanilide

Nimésulide Pyrazolés

Phényl- butazone

Ac. acétique Elténac

OXICAMS (Méloxicam)

AINS géné 4

Les AINS

commercialisés en médecine

vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS

commercialisés en médecine

vétérinaire

(acides carboxyliques)

1 - Les salicylés et leurs esters

• Aspirine (A. acétylsalicylique)

• Acétylsalicylate de lysine (Vétalgine®)

• Salicylate de soude

AINS géné 6

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

2 - Acide propionique : les profènes

• Kétoprofène (Ketofen^® , Merial)

• Carprofène (Rimadyl^® , Pfizer)

• Védaprofène (Quadrisol^®, Intervet)

• Ibuprofène (Algosedal®, TVM)

AINS géné 7

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

3 - Acide Fénamique (Fénamates)

• Ac. tolfénamique (Tolfédine^®, Vetoquinol)

• Flunixine (Finadyne^®, Intervet)

• Ac. méclofénamique ( Dynoton^®, Biovet)

AINS géné 8

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acides carboxyliques)

4 - Acide acétique

• Eltenac (Telzenac®, Intervet)

AINS géné 9

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acide énolique)

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire

(acide énolique)

• Pyrazolés

- Phénylbutazone (Equipalazone^{® ,Dechra})

• seules restent commercialisées les formes orales, les formes injectables ayant été interdites fautes de LMR; les formulations par voie orales ont été néanmoins maintenues car la PBZ est le seul AINS à avoir une indication fourbure

• Oxicams

- Méloxicam (Métacam® , Boehringer)

AINS géné 10

Paracétamol

(Acétaminophène)

•Analgésique

•Antipyrétique

•Peu Anti-inflammatoire

•Traitement de l’arthrose

•Utilisé chez le porc en association avec un antibiotique (doxycycline)

•Contrindication chez le chat (toxique)

– la fraction non conjuguée est transformée en un métabolite oxydé toxique; traitement avec

acétylcysteine comme précurseur de glutathione

Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire Les AINS commercialisés

en médecine vétérinaire

• Coxib (Cox- ² sélectifs)

• Firocoxib (

Merial

)

• Robénacoxib (

)

• Cimicoxib (Cimalgex ®,

Vétoquinol)

• Mavacoxib (Trocoxil ® Pfizer)°

AINS géné 11

Rem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifs Rem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifs

Tépoxaline

(Zubrin®, Intervet )

Inhibiteur bivalent:

– Cox

– Lox (

leucotriènes

)

Études des AINS

• Pharmacocinétique

• Pharmacodynamie

• Thérapeutique

Pharmacocinétique des AINS

1. Administration 2. Distribution

3. Métabolisme

4. élimination

Administration des

AINS

Administration des AINS

• Voies IV

– Urgence (ex: analgésie)

– Coliques chez le cheval

Ne pas utiliser la flunixine car risque

endotoxique accru; utiliser le firocoxib – Impossibilité de la voie orale (ex: post op) – ASA # SA (dirofilariose)

Administration des AINS

• Voies IV: précautions

–Solution alcaline très irritante (risque de phlébite) donc

mise en place d’un cathéter (intranule)

Administration des AINS:

Voie IM

– Impossibilité de la voie orale (ex: en post op)

– Existence de formulation à durée d’action prolongée

– Risque de réaction locale (cheval)

Œdème dû au Kétoprofène administré dans les

pectoraux

Œdème

Administration des AINS

• Voies Orale

•Voie usuelle pour les traitements prolongés (arthrose)

•En général pendant un repas pour limiter les effets secondaires sur le tube digestif

•Nécessite une mise en solution dans l’estomac

 AINS=acides faibles

 Importance de la galénique

 En général, bonne biodisponibilité

• Les formes Galéniques humaines

comprimés standard (mal tolérés)

formes tamponnées

formes gastrorésistantes Administration orale:

peut-on utiliser des formes

gastrorésistantes humaines chez le chien?

le cas de l'aspirine :

- Nécessité d'être en solution

- Rôle limité du pH sur l'absorption mais important sur la dissolution

aspirine tamponnée

aspirine gastrorésistante

- L'absorption est duodénale et cela nécessite un transit

problème avec les formes gastrorésistantes

Pharmacocinétique de l'aspirine:

Absorption après une administration orale

Statut digestif et transit d'un comprimé

gastrorésistant

Statut digestif et transit d'un comprimé

gastrorésistant

Chien en Phase Post-prandiale

Transit impossible ou erratique de la forme galénique car le pylore retient toutes les particules dont le

diamètre est supérieur à 3mm (chien de type beagle) durée de l'état : 6-8 h après un repas

Comprimés

gastrorésistants ne se délitent pas dans

l’estomac

Diamètre max : 3mm Pylore:

Statut digestif et transit d'un comprimé

gastrorésistant

Statut digestif et transit d'un comprimé

gastrorésistant

Chien à jeun :

Passage possible des comprimés gastrorésistants toutes les 90 min (caractère récurrent du CMM) chez le chien à jeun ce qui nécessite au moins 12h de jeûne

III II I

I I

I III

III II I

Le pylore va s’ouvrir toutes les 90 min environ lors du passage d’une phase III du

complexe

myoélectrique migrant (CMM)

Forme gastrorésistante Dose : 500 mg / 8h

Pharmacocinétique de l'aspirine

300 200

100

300 200

100 mg / l

24 72 120 h 24 72 120 h

Nap et al., J.Vet. Pharmacol.

Therap., 13,148-153,1990

1 repas / 24h 3 repas / 24h

On notera que chez le chien recevant 3 repas par jour (jamais à jeun) le caractère erratique des concentrations plasmatiques (en jaune les valeurs extrêmes et en bleu, les concentrations moyennes)

Voie orale: particularités

chez le cheval

Phénylbutazone:voie orale

Interférence avec la

nourriture chez le cheval pour certains AINS avec

caractère erratique de

l’absorption

Condition of the GI tract and oral PBZ absorption

The presence of food in the stomach can have a marked and often unpredictable effect on drug absorption

0 4 8 12 24h 8

4

0

Hay at the time of

administration and 5 h after Concentration (µg/ml) ¹⁶

12 8

4

Hay 5 h before and at the time of oral administration

12 24h PBZ

Temps (h)

Absorption de la Flunixine

Influence de la prise d'un repas (voie orale : 1.1 mg /kg)

Welsh, Equine Pharmacol.1992, 64

0 5 10 15 20 25 30

3.0

2.0

1.0

0

à jeun (- 4 à + 5h)

nourri

Concentration (µg / ml)

Voie orale:

particularités chez le cheval

•Le caractère erratique de l’absorption de plusieurs AINS chez le cheval est dû à la fixation de ces AINS sur la cellulose, la

cellulolyse ne libérant l’AINS que dans le

secteur distal du tube digestif chez le cheval (Côlon, caecum)

•Ce phénomène n’est pas retrouvé pour d’autres AINS comme le meloxicam

Méloxicam

Voie orale / 0.6 mg/kg

F%=85±19%

L’absorption du meloxicam par voie orale chez le cheval est régulière et elle n’est pas influencée par le statut digestif

Biodisponibilité par voie orale des AINS

•Généralement bonne chez le chien

•Très variable chez le cheval (ex:

nulle pour le kétoprofène; totale pour le firocoxib)

Absorption intestinale:

le cas de l’aspirine

-

Hydrolyse de l’aspirine par les estérases du pancréas - Différence dans le profile

pharmacologique de

l’aspirine selon la voie

d’administration IV ou orale

Pharmacocinétique de l'aspirine:

Absorption intestinale

Aspirine et voie d'administration

Aspirine et voie d'administration

• Aspirine : acide acétylsalicylique

(ASA), hydrolysé en Ac. salicylique dans le tube digestif

• Voie IV : ASA et donne secondairement de l’Ac salicylique

• Voie orale : essentiellement de l’ Ac.

salicylique

• Les propriétés pharmacodynamiques de l'ASA et de l'Ac. salicylique sont

différentes sur les COX1 et les COX2

COX2 / COX1 = IC₅₀ COX1 / IC₅₀ COX2

Aspirine = 166 Surtout Cox1

Effets GI

Inhibition de TXA₂

(prévention des infarctus : 75 mg/j)

Ac. salicylique = 2.8

Cox1 # Cox2

Peu d‘ effet GI

Pas d‘ inhibition de TXA₂

COX2 / COX1

Aspirine vs Ac. Salicylique

rapport des EC

• Voie IV

• Action anti-thrombotique

(fixation irréversible de l'ASA sur les plaquettes) 12 mg/kg : action de 3_4 jours

• Indication analgésique

• Voie orale

• Action AI (peu utilisée)

• Action antipyrétique

Aspirine : Non équivalence des

voies d’administration

Fixation des AINS aux protéines

plasmatiques

Fixation aux protéines Plasmatiques

La plupart des AINS sont

largement fixés (>95%) aux protéines (albumine)

plasmatiques

: l'acide salicylique (80-90%);

aspirine (60%)

Fixation des AINS aux protéines plasmatiques

•Possibilité de compétition entre un AINS et une autres molécules pour la fixation sur l’albumine avec un déplacement

mais pas d’interactions

médicamenteuses dues à ce mécanisme ayant une

signification clinique

Distribution des

AINS

Distribution des AINS

Restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires

–Volume de distribution =0.2L/kg

Distribution locale des AINS

–Synovie :

• inflammation aiguë : 75 %+

++

• inflammation chronique - - -

–SNC : Barrière

Hématoméningée:

• (transport actif)

Phénylbutazone :

Distribution dans les zones inflammées

10

5

0 6 12 24

Plasma

Exudat inflammatoire

Temps (h) µg / ml

On notera qu’après un délai de 12h, les

concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques

Métabolisme des

AINS

Métabolisme des AINS

•Métabolisme de phase I

–pour la plupart des AINS –Grande variabilités

interspécifiques

–Possibilité de polymorphisme génétique (Coxib)

Métabolisme de phase II

• (glucuronidation)

étape critique pour certains composés chez le chat et les

nouveau-nés

Métabolisme des AINS

Phase I

Phase II

(conjugaison)

Métabolisme de l’aspirine

• Aspirine

–Transformation en acide salicylique dans le tube digestif

• Phase I

–Hydroxylation

• Phase II

–Glucuronoconjugaison

–Déficit en glucuronyltransférase

»Chat: temps de demi-vie très long (24-48h)

»Nouveau-né

1 3 5 7 9 11 1315 16 17 2

4 6 108 20 30

25 mg/kg/day

12.5 mg/kg/day

5 mg/kg.12h.

Acide salicylique (mg/100 mL)

days

Pharmacocinétique non-linéaire de l'acide salicylique chez le chat

Différentes doses administrées pendant 15 jours

80 60 40 20 0

60 90 180 360 mn

1-2 jours 3-4 jours 5-6 jours 16-60 jours

7-15 jours µg / ml

Influence de l'age sur la cinétique

de l'acide salicylique

Dose : 63 mg / kg

Arzneim.Forsch / Drug Res. 29(1), 5, 805, 1979

Métabolisme:

possibilité de grandes différences

interspécifiques

PHENYLBUTAZONE : Métabolisme

Oxyphenbutazone

inhibition des microsomes hépatiques Très faiblement métabolisée

Temps de 1/2 vie (h)

72 6 ^48-60 3

Kétoprofène

Kétoprofene = R (-) KPF et S (+) Ils ont des propriètés diférentesKPF

Carbone asymétrique Carbone asymétrique

Influence de l‘

énantiosélectivité:

le cas des profènes

- Pharmacocinétique

inversion R S

ex: kétoprofène mais pas le carprofène

-Pharmacodynamie (kétoprofène)

• seule la forme S est active sur l’inflammation

• Forme R est analgésique (pour le carprofène, les 2

énantiomères sont AI)

Élimination des AINS

Hépatique

rénale

Élimination hépatique et biliaire des AINS

– Importance chez le chien – Cycle entéro-hépatique

•Hydrolyse iléale des glucuronides par les

glucuronidases bactériennes

Cycle entéro-hépatique: Acide tolfénamique

Voie orale : 4 mg • kg ^-1

Temps (h) Concentration (µg/ml)

10

1

12 2

4 4

3 8

Tol 3 6

10

0

10^-

1

10^-

2

Présence de rebonds dans les concentrations

plasmatiques surtout en phase post-prandiale

Élimination urinaire des AINS

• Élimination des glucuronides

• Importance du pH urinaire

–Acide: carnivores

–Alcaline: herbivores

•Élimination facilitée des acides faibles

–Variable: cheval

Acide salicylique :

Vitesse d’élimination et pH urinaire

•Formes ionisées et non ionisées Forme NI réabsorbable

• Forte influence du pH des urines

(urine)pH

t 1/2 vie (h)

5 6 6.5 8 8.5 37 9 6 1 0.5

Acide salicylique :

Temps de demi-vie et pH urinaire

Élimination urinaire des AINS:

Contrôle des Médications (antidopage )

Liste FEI des temps de détection chez le cheval

Voir le cours sur le dopage

Élimination urinaire des AINS:

Contrôle des Médications (antidopage

• Seuil pour l’acide salicylique pour gérer la présence d’acide salycilique dans les

plantes

Contamination des

chevaux par réingestion de l’urine

• Pour les AINS largement éliminés par les urines, il y a un risque de recyclage de l’AINS par ingestion du fumier

– Flunixine , védaprofène…

– Mais pas de risque avec les AINS éliminés après un métabolisme hépatique

• Ne pas utiliser le même box pour des chevaux traités et non traités

• Ne pas uriner dans les boxes ( contamination du cheval par son jockey)

pH = 4.5 - 5.0 mean = 0.04 SEM = 0.04 pH = 8.0 - 8.5 mean = 9.0 SEM = 2.7

30 20

15

10

5

0

5 6 7 8 9

pH of urine sample Concentration (µg / ml)

Influence du pH urinaire sur

les concentrations en PBZ dans les urines

T. Houston et al.

J. Vet. Pharmacol. Therap.8, 143, 1985

Variations physiologiques du pH urinaire

5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 600

400 200

0

5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 600

400 200 0 1200

1000 800

10.0

nombre de sujets

Japon

Angleterre

nombre de sujets

pH Tobin, 1981