Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: propriétés pharmacodynamiques

Pharmacologie Clinique des Anti- inflammatoires: propriétés

pharmacodynamiques

P.L. TOUTAIN

Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse

ECOLE

NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

Propriétés pharmacodynamiques des AINS

Inflammation  Anti-inflammatoire

Fièvre  Antipyrétique

Douleur  Antalgique/Analgésique

Autres propriétés

Propriétés anti-inflammatoires

des AINS

Inflammation chirurgicale

Red, Warm & Swollen (Flare, Flush & Weal )

Calor, Rubor, Dolor, Tumor, Loss of function.

Inflammations associées aux infections

Inflammations ostéo-articulaires (associées à l’arthrose)

•L’arthrose (osteoarthritis en anglais) correspond à une dégradation

progressive du cartilage qui perd sa souplesse et son élasticité. À cela s'ajoute une perte de qualité du liquide synovial qui lubrifie l’articulation.

•L’arthrose est le résultat d’un déséquilibre des mécanismes de synthèse et de dégradation du cartilage.

•l’arthrose finit par provoquer une inflammation douloureuse

Inflammations ostéo-articulaires (associées à l’arthrose)

Les AINS n'agissent pas sur l'évolution de l'arthrose, mais sur ses symptômes.

Chez l’homme le traitement de première intention de l’arthrose est le paracétamol afin d’éviter les effets secondaires des AINS

Modèles d'étude des AINS

• In Vitro ou Ex Vivo

–Action sur les Cyclo-oxygénases ou Cox

• Cox1 & Cox2

• In Vivo

–Précliniques

• Espèces expérimentales

• Espèces de destination –Cliniques

Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2

COX2

COX1 Effet

Emax

2 10 1

50

50 



 

Cox IC

Cox Ratio IC

Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2

• On exprime l’activité (en fait la puissance ou potency) relative de l’AINS sur COX-1 et COX-2 par le rapport des IC₅₀ contre COX-1 et Cox-2 :

Rapport =

COX-1 (IC

)/COX-2 (IC

)

Plus ce rapport est élevé , plus l’AINS sera qualifié de sélectif vis-à-vis de COX-2

• Rem: pour un AINS donné, les ic₅₀ peuvent être très différente selon le modèle, la pureté de l’enzyme, les conditions expérimentales etc.

Tests in vitro ou ex vivo pour évaluer l’activité sur les COX

• enzyme pure

• Test sur sang total

– C’est le test in vitro ou ex vivo le plus pertinent

• cellules:

- macrophages - plaquettes

La sélectivité des AINS

On recherche des AINS ayant une plus grande puissance pour inhiber COX-2 que COX-1 c’est-à-dire des AINS plus sélectifs

pour COX-2 afin d’optimiser le rapport bénéfice sur risque

Un enjeu thérapeutique et commercial

Classification des inhibiteurs COX-2

• Inhibiteurs COX-1 préférentiel

– Plus puissants sur COX-1 que COX-2

• Inhibiteurs non spécifiques

– Pas de différence biologiquement significative entre l’inhibition COX-1 ou COX-2

• Inhibiteurs COX-2 préférentiels

– IC50 de COX-2 de 2 à 100 fois plus petite que celle de COX-1

– Possibilité d’obtenir des effets anti-inflammatoire et analgésique avec des doses qui inhibent COX-2 mais pas ou peu COX-1

– Aux doses élevées, des effets secondaires cliniquement significatifs en relation avec une inhibition COX-1 peuvent être observés

• Inhibiteurs COX-2 sélectifs

– Sélectivité de plus de 100 fois pour l’inhibition COX-2

Classification des AINS vis à vis de leur sélectivité anti-COX-2

• COX-1 préférentiels – Kétoprofène

– Védaprofène – flunixine

• Non sélectifs – Aspirine – Ibuprofène

– phénylbutazone

COX-2 préférentiels

•Carprofène

•Méloxicam

•Nimésulide

•Ac. Tolfénamique COX-2 sélectifs

•Firocoxib

•Robénacoxib

•Cimicoxib

• Mavacoxib

Sélectivité des AINS

• Classification of NSAIDs by chemical similarity (panel A),

cyclooxygenase (COX) isoform selectivity (panel B), and plasma t1/2 (panel C).

Modèles in vivo

• Carragénine

• Evaluation de l'oedème par plethysmographie

• Evaluation de la relation dose/effet

• Calcul de la DE

Les modèles d'oedème de la patte selon Winter

Etude expérimentale in vivo des AINS

Etude expérimentale des AINS: les modèles rat

• Permettent de mettre en évidence les effets AI

• Ne permettent pas de classer les AINS pour leur intérêt clinique

La puissance des effets chez le rat ne préjuge pas de l'intérêt clinique d'un AINS et ne permet pas de

classer les AINS entre eux

!

Notion de puissance (potency) d’un AINS

• Obtenu un vivo sur le rat ou in vitro

– Indométhacine > naproxene > PBZ > aspirine

• Concept marketing car le fait d’être plus puissant ne veut pas dire être plus efficace ou avoir un mérite

thérapeutique supérieur

• Un avantage d’un médicament puissant est de permettre de traiter un animal de grand format avec un petit volume (exemple le firocoxib chez le cheval)

Etude expérimentale des AINS:

les modèles sur espèces cibles

Etude expérimentale des AINS:

les modèles sur espèces cibles

1. Modèles testant une action pharmacologique de l'AINS

– ex : modèle de cage tissulaire avec inhibition de la synthèse de la PGE₂

2. Modèles testant une réponse clinique de l'AINS – ex: carpite expérimentale chez le cheval et

évaluation de la boiterie

Modèle d'inflammation:

cage tissulaire

A.J. Higgins et al. Development of equine models of inflammation. Vet. Rec. 1987, suppl.120(22) 517-522

Une balle de golf (creuse de practice) est placée chirurgicalement sous la peau;

après quelques jours, un transsudat s’accumule dans la cavité; en injectant dans la balle un agent phlogogène comme la carragènine, on déclenche une

inflammation et la formation d’un exsudat inflammatoire contenant des

prostaglandines; les AINS peuvent être testés pour leur capacité à bloquer cette synthèse de prostaglandines

Modèle de carpite à

l'adjuvant de Freund

Freund adjuvant arthritis in horse

Carpitis

Modèle de carpite à l'adjuvant de Freund

• Les critères de jugement

– Longueur de la foulée – Périmètre du carpe

– Température du carpe

8 0 16

0 4 8 12 16 20 24 heures

Longeur de la foulée (cm)

1

0.5

2

DOSE mg/kg

Simulation des effets de différentes doses

de flunixine avec un modèle PK/PD

Modèle réversible

d‘inflammation podale au

kaolin

Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin

•Le kaolin (stérilisé) joue le rôle d’un corps étranger qui sera éliminé en 8-10 jour

grâce au déclenchement d’un processus inflammatoire.

•Les AINS sont testés pendant la phase

aiguë de l’inflammation

Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin

Exemple de tests fonctionnels réalisés pour juger des effets des AINS

 Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)

Test d’ analgésie chez le chat

 Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)

Test d’ analgésie chez le chat

L’arthrose et son évaluation

Arthrose: définition

Modèles d’arthroses

(osteoarthritis : OA)

Modèle de la section du ligament croisé antérieur (modèle de Pond-Nuki)

• L’instabilité articulaire due à la transsection du ligament croisé déclenche une arthrose

• Développement de l’arthrose en 1-12 semaines

• Arthrose établie à 10-20 semaines

• Légère inflammation

• Avantage

– Modèle bien établi

– Durée de l’étude de 12 semaines

• limites

Les essais

cliniques

Essais cliniques des AINS

• Réalisés par les sponsors

• Publiés dans les médias non-scientifiques (journaux publicitaires, congrès,...)

• Difficulté d'avoir des critères de jugement

avec de bonnes performances métrologiques

Essais cliniques des AINS essais de non infériorité

• Formulation des conclusions

• Le produit X n'est pas différent du produit de référence Y

• Ceci n'est pas la preuve de

l'équivalence thérapeutique de X et Y

Méta-analyse sur les essais cliniques relatifs

au traitement de l’arthrose chez le chien

Meta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien

1. 16 articles ont répondu aux critères d’analyse

2. Seul le Méloxicam ( 4 essais) a démontré son efficacité avec un niveau d’évidence élevé

3. Le Carprofène (5 essais) montre également des évidences d’efficacité 4. Pour les autre substances analysées (Etodolac (1 essai) , Pentosan

polysulphate (2 essais), le polysulfate de glycoaminoglycan (1essai), la Chondroïtine sulfate (1 essai), un extrait de moule (2 essais) les niveaux d’évidence de l’efficacité sont moyens

5. l’acide hyaluronique administré par voie intra-articulaire (1 essai) n’a pas donné de résultat positif (niveau d’évidence très bas)

6. Il n’ y a pas d’information analysables par cette méthode dans la

littérature sur le kétoprofène, la tepoxaline, le déracoxib, l’aspirine , le

Le cas de la glucosamine et de la

chondroïtine sulfate: quelle preuve de

l’efficacité?

Glucosamine et chondroïtine sulfate

• La chondroïtine sulfate, principal composant des

cartilages, est un polysaccharide de poids moléculaire de 10 000 à 50 000, formé d'unités de N-acétylglucosamine sulfate et d'acide glucuronique.

• Elle est obtenue par extraction à partir de trachées de boeuf

Méta-analyse sur les effets thérapeutiques de la glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose du

genou et de la hanche (3803 sujets)

Cliquer sur l’image pour accéder à l’article

Résultats d’une méta-analyse sur les effets du

glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose de la hanche et du genou chez l’homme

Cette méta-analyse, faite à partir de 10 essais, confirme l'inefficacité de la glucosamine et de la chondroïtine dans le traitement de l'arthrose de la hanche et du genou : par rapport au placebo, elles n'atténuent pas la douleur et ne préviennent pas le pincement de l'espace interarticulaire.

Mécanismes d'action des AINS

Mécanismes d'action des AINS

Interférence avec la synthèse des autacoïdes (médiateurs) de

l’inflammation

La synthèse des autacoïdes

Phospholipides

Phospholipase A2 Ac. Arachidonique

Lipoxygénase Cyclo-oxygenases

Eïcosanoïdes Leucotriènes

Prostaglandines PGE2

vasodilatation douleur

Thromboxane

Agrégation plaquettaire vasoconstriction

Prostacycline

vasodilatation

anti-thrombogène AINS

- - Corticoïdes

-

Tepoxaline

Découverte de la cyclooxygenase-2

• Deux formes (isoformes) de cyclo- oxygenase

-

constitutive, (house-keeping) (COX-1) - inductible, pro-inflammatoire (COX-2)

Needleman, 1990

Rôles physiologiques des COX

• COX1

–Physiologique : protection (estomac, rein, endothélium) –Inflammation : mal précisé

• COX2

–Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition

• SNC, douleur

• nécrose

• lésion cérébrale

• croissance de tumeurs intestinales

• apoptose

–Inflammation : induction

Les cyclo-oxygénases

Stimulus physiologique Stimulus inflammatoire

COX1 constitutive

macrophage / autres cellules COX2 inductible

TXA₂ PGI₂ PGE₂

Plaquettes endothélium Rein estomac

Protéase PG autres médiateurs

Effets & indications des AINS

• Anti-inflammatoire

• Antalgique

• Antipyrétique

• Cardiovasculaire

• Sang

• Effets latéraux

Développement temporel d’une inflammation

Phase 1 Acute phase

Phase 2

Tissue repair Phase 3

Remodeling phase

Inflammation

Approximate time table

7-10 days

(acute phase 3 days)

Resolution Minor to no cell death

Replacement of Type III collagen with Type I collagen

Adapt to original tissue

Chemical mediators release

Vasodilatation

Lymphatic channels blocked

Osmotic pressure

Result edema/swelling Margination

Proliferation Granulation

Fibroblasts lay down collagen Regeneration

Scar tissue formed Capillarization

Approximate time table 2-3 weeks

Capillarization

Occurs for up to 1 year

Action des AINS sur l'inflammation

• Aiguë : +++

• Chronique: ±

– Stimulation indirecte de la voie de la

lipoxygénase (exacerbation de troubles respiratoires)

– Absence d'effet sur la migration des

leucocytes

Effets des AINS

- Tous sont efficaces (propriétés AI)

- Pas de relation claire entre les effets cliniques et le pouvoir inhibiteur sur les PG (ex : Acide

Salicylique, carprofène et nimésulide sont de faibles inhibiteurs)

8

0 0 4 8 12 16 20 24

heures Foulée (cm)

Flunixine 1mg / kg PBZ 4mg / kg

16 20

Comparaison des effets de deux AINS sur

l’allongement de la foulée pour le schéma

posologique recommandé (modèle de carpite)

Indications des AINS sur

l’appareil locomoteur

Indications des AINS:

Syndromes inflammatoires ostéoarticulaires

• Symptomatique

•Inflammations aiguës & arthrose

• Prophylactique

- Rôle de la structure en "nid d'abeille - Remodelage

- Prévention de la déchéance ostéo-articulaire

AINS et traitement des dégénérescences

articulaires

• arthrose (paracétamol)

• Intervention complexe des PGE2

et des cytokines

Traitement de l'arthrose

• Les AINS ne représentent pas un traitement de fond des processus dégénératifs

• Ils suppriment les inflammations

associées à ces processus (tissus mous)

et peuvent interrompre des cercles vicieux

Actions des AINS

• Anti-inflammatoire

• Analgésique

• Antipyrétique

• Cardiovasculaire

• Sang

• Anti-endotoxine

•

Propriétés analgésiques

Liée à l’action anti-

inflammatoire (allodynie)

Action centrale (profènes)

paracétamol COX-2 sélectifs?

Allodynie: douleur due à un stimulus normalement indolores Hyperalgésie: douleur due à un stimulus douloureux mais

amplifiée par un phénomène de sensibilisation

Sensibilisation périphérique

• Réduction du seuil de la douleur résultant en une

augmentation de la réponse à un stimulus qui peut dans les conditions normales être non douloureux (allodynie)

• Libération de médiateurs assurant cette sensibilisation (la soupe inflammatoire) notamment les prostanoïdes dont la PGE2 est le plus abondant

• La plupart de ces médiateurs assurent un prolongement de la durée de la douleur mais le phénomène est réversible

• Possibilité de réponse transcriptionnelle (et plasticité neuronale) conduisant à une altération prolongée de la

libération des médiateurs, de l’expression des récepteurs etc.

Sensibilisation centrale

• Le système nerveux n’est pas un simple circuit électrique

• Une conséquence de l’augmentation de l’activité des nocicepteurs périphériques (faisant suite à une intervention chirurgicale, une

infection…) et l’augmentation de la libération de neuromédiateurs dans la corne dorsale de la moelle épinière est la création d’un état

d’hypersensibilité qui va amplifier la douleur (extension spatiale et temporelle)

• On peut prévenir cette sensibilisation

– Analgésie préemptive et préventive en chirurgie

• Cette sensibilisation peut favoriser la chronicité et la souffrance

• La sensibilisation centrale joue un rôle majeur dans les douleurs neuropathiques

Douleur & Surexpression de COX-2

• COX-2 est l’ isoforme prédominante dans les tissus lésés et elle est la principale source de formation périphérique des prostanoïdes

inflammatoires

• COX-2 est également l’ isoforme prédominante dans le SNC et en cas d’ inflammation

périphérique, COX-2 est surexprimée dans la moelle épinière et dans le tronc cérébral

Indications analgésiques

• Coliques

• Iridocyclites

• Douleurs dentaires

• Fourbure

AINS et coliques

• Flunixine ^{(1 mg/kg)}

Finadyne® Intervet

Coliques (% de réussite) • De stase : 50 %

• Spastiques : 70 %

•Rem: Augmente le flux de L PS par augmentation de la perméabilité intestinale!! Donc à éviter

• Kétoprofène ^{(2 mg/kg)}

Ketofen® (Merial)

•Métamizole (DCI) ^{25 mg/kg}

(ou noramidopyrine(DCF) ou dipyrone)

Calmagine® (Vetoquinol) Novalgine® (Intervet)

Estocelan® (Boehringer) (en association avec la butyl-scopolamine)

COX-2 sélectifs: possible supériorité des COX-2 sélectifs en cas de douleurs

AINS et coliques

• Les AINS COX-1 inhibiteurs (flunixine)

augmentent la perméabilité intestinale aux endotoxines ce qui peut être dangereux en cas de coliques; en revanche pas d’effet

négatif des COX-2 sélectifs (voir les diapos

sur les effets secondaires des AINS)

Actions des AINS

• Anti-inflammatoire

• Antalgique

• Antipyrétique

• Cardiovasculaire

• Sang

• Effets latéraux

Propriétés antipyrétiques des AINS

• La fièvre

• Pyrogène endogène (Interleukine I)

La fièvre: les symtômes

• Hyperthermie

• Hyperalgésie

• Anorexie - adipsie

• Faiblesse , malaise, anxieté

• Décroissance de l’activité locomotrice

• Disparition de l’activité de toilettage

• Somnolence

Indications antipyrétiques

• Supprime certains symptômes de la fièvre

– hyperthermie – anorexie

– retour à l’activité motrice

• Avantages

– bien-être de l’animal

– antibiothérapie par voie orale (métaphylaxie)

La fièvre est un syndrome adaptatif

• Justifications des AINS

– fièvre dangereuse et prolongée – animal cardiaque, diabétique

– Maîtrise de l’infection par les antibiotiques

– bien-être de l’animal

Indications thérapeutiques des AINS

• Dans les syndromes infectieux

– BPIE

– Mammite

AINS et maladies respiratoires

• Bonne action préventive

• Action curative

• Toux • Fièvre

• Tachypnée

• Meilleur score anatomopathologique (Poumon)

Action du carprofène sur les poumons de bovins soumis à une infection expérimentales

l’injection de carprofène (1,4 mg/kg IV) immédiatement après l’apparition des premiers signes cliniques de BPM permet d’améliorer l’état clinique des veaux et de réduire l’étendue des lésions

Propriétés anti-pyrétiques:

Flunixine

• Flunixine et mammite expérimentale (E. Coli)

– Effets positifs : hyperthermie, comportements, symptômes locaux

– Sans effet : FR, FC, motricité RR, Production de lait

Action des AINS sur le sang

• Agrégation plaquettaire

* Maladie naviculaire * Dirofilariose

• PBZ : risque d’anémie aplastique

chez l’homme

Actions latérales des AINS

• Thyroïde

– Insuffisance/compétition avec T4/T3 sur TBG

• Canal artériel

– contraction in utero