• Préparation des triflates
R OH
Tf2O
R OTf
O
CH3 1. LDA 2. PhNTf2
OTf CH3
McMurry 83TL979
triflate d'énol OH
X
OTf
X PhNTf2
NH2
X
NHTf
X PhNTf2
Alk NH2
PhNTf2
Alk NHTf
Hendrikson 73TL3839
O
CH3 1. LDA ou i-Pr2NMgBr 25°C
2. PhNTf2
OTf CH3
1. LDA, -78°C 2. PhNTf2
OTf CH3
régio > 30 : 1
régio > 30 : 1 Py ou
N
O
CH3 1. Li/NH3 2. PhNTf2
OTf CH3
80 %, seul régioisomère 90-100 %
N O
EtO Ts
KHMDS
PhNTf2
N NTf2
Cl EtO N OTf
Ts 60%
97 % couplages011.cdx 4/17/06 6:46 PM
Heck 78PAC691 Heck 82OR348 Cabri 95ACR2 Cabri 92JOC1481
• Régiochimie d'addition
complexes neutres du Pd : régiochimie gouvernée par les facteurs stériques
position où le Ar est attaché :
Ph CH3
OH
OH
Y N
O
OH OAc
100 % 90 % 100 %
100 % 60 % 80 %
40 %
10 %
20 %
Y = CO2R CN CONH2
mélange Br
R
Pd cat. R
R
+ +
80 %
20 %
- Facteurs stériques prédominent. Ar transféré sur le C le moins encombré
- Ethylène, oléfines mono- ou di-substituées sont ok, trisubstituées requièrent généralement activation ou réaction intramoléculaire.
Pd Br
Me comparé à : Pd
Br
Me
Me
Me
linéaire branché
complexes cationiques du Pd : régiochimie gouvernée par les facteurs électroniques
complexes augmentent polarisation de l'alcène et favorisent transfert du groupe vinyl ou aryl sur le site où densité électronique est la plus faible (complexe avec Pd–X plus ionique ou complexe cationique) :
position où le Ar est attaché :
Ph CH3
OH
OH
Y N
O
OH OAc
60 % 5
100 %
100 % 10 %
100 %
95 %
90 %
Y = CO2R CN CONH2
40 %
5 %
95 %
Cabri 95ACR2 Cabri 92JOC1481 Pd X
L
CO2Et δ+
δ- δ+
δ- Pd
CO2Et L
X
Heck Comp. Org. Syn.
Exemples :
OTf
OH
80°C
OH
OTf
OBn 2,5 mol % Pd(OAc)2
PPh2 PPh2 2,75 mol % Et3N, DMF, 100°C
X X
OBn
H3O+
X
O
via : Ph2P PPh2 Pd
TfO Ar OBn
PhLPd Br CO2Et
Ag
PhLPdOTf CO2Et
δ+ sur Pd
PhPd L
CO2Et
couplages013.cdx 13/03/13 17:37
Stéréosélectivité
En général :
- Oléfines terminales :
RX R'
R' R
E prédomine mais sensible aux conditions +
Br CO2Me
+ CO2Me
Heck 79ACR146
- Oléfines disubstituées :
R1 R2 Pd
R X
L
syn R PdLX
R1 R2
H H
H PdLX R R2 R1 H
β-H (syn) R1 R R2
R1 Pd
R X
L
syn R PdLX
R1 H
H R2
H PdLX R H R1 R2
β-H (syn) R1 R
R2 R2
Exemple : Exemple :
MeO2C
Br
Ph CO2Me
MeO2C
Ph
CO2Me +
Si R1 ou R2 a des H-α, formation de mélanges
Br
+ Me Me Me Me
Ph
Me Me
Ph +
1 : 1
Heck Comp. Org. Syn.
Heck 78JOC2952
• Réaction de Heck : vitesses relatives Oléfine :
>
OAc Me
>
>
>
14000 970 220
42 1
Heck 68JACS5518
• Compatibilité de groupes fonctionnels - Sur l'halogénure (d'aryle, de vinyle, ...) :
* tolérés : CO2R, CO2H (Et3N additionnelle requise), CHO, CN, NO2, OH, OR, NH2, NR2, Cl, CF2, COR * non toléré : o-CO2H (se lie au Pd)
- Sur l'alcène : similaire sauf -Cl, OAc parfois perdus via élimination de β-Cl ou β-OAc Exemples :
I
OH OH
I
NH2 NH2
CN
CN
I
CO2Me
CO2Me
OHC OHC
I
Br Br
CO2Me
CO2Me +
+
+
+ couplages015.cdx 13/03/13 17:39
• Réaction de Matsuda-Heck
NH2
X t-BuONO
CH3CO2H ClCH2CO2H 5 mol % Pd(dba)2 50°C, 0,5 h
N2
X
OAc
X
NH2
Cl Cl
+
84 %
- Rendements modestes à excellents
- Possibilité de partir des sels de diazoniums isolés (souvent précurseurs des halogénures) - Rendements variables avec d'autres oléfines
CO2Et NH2
+
79 % CO2Et
NH2 CN +
9 % CN
Heck Comp. Org. Syn.
Matsuda 81JOC4885 O N O H+
O N O H
OH + N O
Rappel : Réaction de Staudinger : ArN2Y CuX ArX + CuY X = Cl, Br, CN
• Chlorures d'acide
OBn 1 mol % Pd(OAc)2
xylène, 100°C
X X
H
via : O
Cl
N
O Et
OBn
40-60 % à partir de ArCO2H
X
O Pd
Cl
L Pd
X
OC L Cl
OBn - CO
Pd
X
L Cl OBn
OBn 2 mol % Pd(OAc)2
X X
O Cl
Et3N, 50°C
O
OBn
Davis, Hallberg CR Hallberg 88JOC235 Hallberg 88JOC4257 Décarbonylation favorisée à plus haute température
X
O
OBn
X
O
H H3O+ O
Acyl-Pd
couplages017.cdx 01/02/11 09:45
Alcools allyliques
Cl
I OH
Me
2-5 mol % Pd(OAc)2 NaHCO3, nBu4NCl, DMF
30-55°C
+ 94 %
Cl
Pd L I
OH
Me
Pd OH
Me
L I
β-H Cl
O
Me
OH
Me Pd L
I
Cl
I OH
Me
3-5 mol % Pd(OAc)2 6-10 % mol PPh3 AgOAc, DMF, 55-75°C +
Cl
OH
Me
C6H13 I
OH C5H11
3-5 mol % Pd(OAc)2 6-10 % mol PPh3 AgOAc, DMF,60°C
+ C6H13
OH C5H11
- Sans Ag+, addition réversible de LPd(H)X se passe et le produit thermodynamique est obtenu - Avec Ag+, HX est piégé par Ag+, la réaddition est empêchée
Jeffery 91TL2121 Jeffery 91CC324
Cl Cl
Réaction de Heck intermoléculaire - Ethers cycliques
O
I
0,01 mol % Pd(OAc)2 R3N, 100°C +
O
Via :
Pd I L
O
addition syn
O
PdILn H
H H
seul cis ! β-H
O
H Pd
L H
I insertion
O H
PdILn
H
β-H
O H
Pd H I
L
insertion
O H
PdILn H
β-H
O H
Pd H
I L
O H
LnPd(H)I IH
Daves, Hallberg CR
I X
O
2,5 mol %
Pd(OAc)2, 2 équiv. PPh3 nBu4NCl
3 équiv. KOAc DMF, ta à -80°C +
X
O
couplages019.cdx 4/17/06 6:41 PM
Réaction de Heck intermoléculaire (suite)
- Tolérance de groupes fonctionnels X = OH, NH2, CHO, NO2 - Souvent excès de l'oléfine de départ
I
NO2 NO2
90 % +
I
CHO CHO
87 % +
2,5 mol % Pd(OAc)2 2 équiv. PPh3
nBu4NCl 3 équiv. KOAc DMF, ta à -80°C
2,5 mol % Pd(OAc)2 2 équiv. PPh3
nBu4NCl 3 équiv. KOAc DMF, ta à -80°C
Applications
1. Synthèse d'un antagoniste
O MeO
MeO
MeO O
MeO X X
+ +
2. Synthèse de la prostaglandine E2 O
HO
CO2H C5H11
OTBS
O
HO
C5H11
OTBS
HO
HO
C5H11 OTBS + X
Conditions modifiées pour éviter l'isomérisation de la double liaison :
I
O O
90 % +
3-4 mol % Pd(OAc)2 9 mol % PPh3
2 équiv. Ag2CO3 MeCN, 80°C
Larock 90PAC653 Larock 89TL2063
