Les rythmes biologiques

Les rythmes biologiques

Physiologie et physiopathologie

Nezha Bouhaddou (bouhaddounezha@gmail.com) Avril 2020

SVI (Semestre 6)

Parcours Physiopathologie (BS1)

Objectifs

 Décrire la circuiterie impliquée dans la perception sensorielle

 Décrire les types de rythmes qui constituent l’électroencéphalogramme (EEG)

 Citer les principales utilisations cliniques de l’EEG

 Résumer les caractéristiques du comportement et de l’EEG pour chaque stade du sommeil

 Décrire le rythme de sommeil chez les adultes et ses variations de la naissance à la vieillesse

 Expliquer le rythme circadien et le rôle des structures impliquées dans sa régulation

 Décrire les principaux troubles du rythme circadien veille sommeil

Plan

 Introduction

 Le tronc cérébral, le thalamus et le cortex cérébral

 L’électroencéphalogramme

 Les états de veille et de sommeil

 La neurobiologie du rythme veille-sommeil

 Les troubles du rythme veille-sommeil

 Troubles du sommeil et cancer

Qu’es ce qu’il vous faut pour apprécier un aliment ?

Situation de départ

La vue Le toucher L’odorat La gustation L’audition

 L’odorat : Il permet de flairer un aliment et d'apprécier les arômes.

La vue

Elle est la première à intervenir. Elle permet en reconnaissant les formes et la couleur d'identifier l'aliment, d’évaluer ses qualités et ses défauts.

Le toucher

Effectué par la main puis par la bouche, il donne une indication importante sur la texture des aliments.

L’audition

Elle intervient également dans l'appréciation de certains aliments même si son rôle paraît plus secondaire. Les qualités gustatives des pommes, des biscuits, céréales sont renforcées par leur caractère « craquant ».

La gustation : Elle permet d'apprécier le goût de l'aliment.

Situation de départ

Introduction

Nos organes des sens sont sensibles aux stimuli provenant de l’environnement.

Leur fonctionnement est toujours calqué sur le mode suivant :

Quelle est la différence entre sensation et perception ?

Activité « Think – pair – share »

Les êtres humains sont très sensibles aux stimuli. L’odeur d’une miche de pain chaud nous met l’eau à la bouche. Un coup de tonnerre nous fait sursauter.

Notre système nerveux ne cesse de capter et d’interpréter des informations de notre environnement. Comment et où se fait le traitement de l’information sensorielle afin d’assurer la perception et la localisation des sensations individuelles et générer la réponse adaptée ?

Le voyage du message sensoriel

https://www.youtube.com/watch?v=U76sxv42AXw

La formation réticulée, le thalamus et le cortex cérébral

Moelle épinière Cerveau

BULBE RACHIDIEN

PONT ou PROTUBÉRANCE MÉSENCÉPHALE

Tronc cérébral = 3 étages

La formation réticulée, le thalamus et le cortex cérébral

La formation réticulée -1-

Structure diffuse qui s’étend sur toute la hauteur du tronc cérébral. Elle occupe la région médio-ventrale du bulbe rachidien et du mésencéphale

Bulbe Pont

FR Més.

Hypothalamus Thalamus

Elle a une fonction activatrice :

* Des structures cérébrales

* Des effecteurs périphériques

Le système réticulé activateur ascendant C’est une voie polysynaptique complexe qui part de la formation réticulée et qui possède des projections vers les noyaux thalamiques (intra-laminaire et réticulé) qui, à leur tour, se projettent vers l’ensemble des régions du cortex.

La formation réticulée -2-

 Contient les corps cellulaires et les fibres de nombreux systèmes sérotoninergiques, noradrénergiques, adrénergiques et cholinergiques.

 Elle abrite également une grande partie des zones impliquées dans la régulation du rythme cardiaque, de la tension artérielle et de la respiration.

La formation réticulée -3-

 Noyaux du diencéphale

 Participe aux fonctions sensorielles, motrices et limbiques (Relais)

 Presque toute l’information qui parvient au cortex est traitée par le thalamus

 Divisé en noyaux qui se projettent vers le cortex et le système limbique

 La plupart des noyaux thalamiques décrits sont des neurones excitateurs qui libèrent le glutamate

 Le thalamus contient aussi des interneurones inhibiteurs libérant le GABA (le noyau réticulé thalamique) et qui modulent les réponses d’autres neurones thalamiques aux influx qui parviennent au cortex

Le thalamus

ORGANISATION GÉNÉRALE

Le cortex cérébral -1-

ORGANISATION CELLULAIRE

Neurone pyramidal Neurone étoilé ou granulaire

Morphologie des neurones

Le cortex cérébral -2-

L’organisation laminaire du cortex

Couche I :

Peu ou pas de corps cellulaire

Axones, dendrites et cellules gliales

Echanges neuronaux

ORGANISATION CELLULAIRE

Le cortex cérébral -3-

Couche II :

Cellules granulaires

Connexions cortico-corticales afférentes

L’organisation laminaire du cortex

ORGANISATION CELLULAIRE

Le cortex cérébral -4-

L’organisation laminaire du cortex

ORGANISATION CELLULAIRE

Couche III :

Cellules pyramidales

Connexions cortico-corticales efférentes

Le cortex cérébral -5-

L’organisation laminaire du cortex

ORGANISATION CELLULAIRE

Couche IV :

Cellules granulaires

Afférences du thalamus et de l’hémisphère cérébral opposé

Le cortex cérébral -6-

L’organisation laminaire du cortex

ORGANISATION CELLULAIRE

Couche V :

Cellules pyramidales

Efférences vers le bulbe rachidien, l’épine dorsale et le corps strié

Le cortex cérébral -7-

L’organisation laminaire du cortex

ORGANISATION CELLULAIRE

Couche VI :

Cellules polymorphes

Efférences vers le thalamus et l’hémisphère opposé

Le cortex cérébral -8-

ORGANISATION ANATOMO-FONCTIONNELLE

Le cortex cérébral -9-

ORGANISATION ANATOMO-FONCTIONNELLE

Le cortex cérébral -10-

Le traitement de l’information sensorielle

Activité « Think – pair – share »

La plupart des voies sensorielles transmettent les influx des différents organes des sens, à des sites particuliers du cortex cérébral grâce à une chaine de neurones. Ces influx sont responsables de la perception et de la localisation des sensations individuelles. Comment s’adapte la perception sensorielle aux changements des facteurs de l’environnement (externes et internes) ?

L’électroencéphalographie

https://www.youtube.com/watch?v=onvksx3xaMs

L’origine physiologique de l’électroencéphalogramme

 L’activité électrique de fond dans le cerveau a été analysée pour la première fois par le psychiatre allemand Hans Berger qui a introduit le terme d’électroencéphalogramme (EEG) pour désigner l’enregistrement des variations du potentiel cérébral.

 L’EEG peut être enregistré à l’aide d’électrodes dans le cuir chevelu à travers le crâne non ouvert ou à l’aide d’électrodes sur ou dans le cerveau.

 Le terme d’électrocorticogramme (ECoG) est utilisé pour désigner l’enregistrement obtenu à l’aide d’électrodes placées à la surface de la pie-mère.

 Les enregistrements de l’EEG peuvent être bipolaires ou unipolaires. Les enregistrements bipolaires présentent des fluctuations de la différence de potentiel entre deux électrodes corticales. Les enregistrements unipolaires représentent la différence de potentiel entre une électrode corticale et une électrode théoriquement indifférente posée sur n’importe quelle partie du corps distante du cortex.

 L’EEG enregistré à partir du cuir chevelu est une mesure de la sommation des potentiels post- synaptiques dendritiques plutôt que des potentiels d’action. Les dendrites des cellules corticales constituent une forêt dense d’unités qui ont une orientation semblable dans les couches superficielles du cortex cérébral.

L’électroencéphalogramme

 Hans Berger (1924): l’amplitude des ondes EEG et leur fréquence varient avec l’état physiologique du sujet.

 L’existence des ondes EEG dépendent de 2 facteurs

• Disposition géométrique radiaires des cellules corticales,

• Une synchronisation de l’activité des cellules nerveuse corticales.

Les états de veille et de sommeil -1-

Les états de veille

 Veille diffuse : ondes lentes (10 Hz) haut voltage 40-50 µV = rythme alpha

 Veille active : ondes rapides (15 à 30 Hz) bas voltage < 20µV = rythme bêta

Les états de sommeil

 Le sommeil à ondes lentes (NREM) divisé en 4 stades

 Le sommeil paradoxal (REM)

Les états de veille et de sommeil -2-

Les états de sommeil NREM

 stade 1 (endormissement) : ondes lentes (4 à 7 Hz) à faible voltage

= rythme thêta

 stade 2 : ondes synchronisées de 12-16 Hz et 50 µV = fuseaux du sommeil + des ondes biphasiques occasionnelles à haut voltage appelées complexes K = rythme thêta

Les états de veille et de sommeil -3-

Les états de sommeil NREM

 stade 3 : ondes de haute amplitude et de faible fréquence (0,5 à 4 Hz) avec augmentation du nombre de fuseaux = rythme delta

 stade 4 : rythme delta de haut voltage et faible fréquence uniquement (100µV)

Autres signes concomitants :

• Pupille en myosis

• Ralentissement du rythme cardiaque et de la fréquence respiratoire

• Augmentation de la motilité gastrique

• Tonus musculaire présent mais diminué

Les états de veille et de sommeil -4-

Les états de sommeil REM

 ondes rapides de bas voltage semblables à celles de l’état d’éveil et du stade I du sommeil

 Autres signes concomitants

 Le seuil de réveil par des stimulus sensoriels est élevé

 Les mouvements oculaires rapides sans direction précise

 Étroitement associé aux rêves

 Le tonus des muscles squelettiques du cou est fortement réduit pendant le sommeil REM

Les états de veille et de sommeil -5-

La distribution des stades de sommeil

Au cours d’une nuit de sommeil typique, un jeune adulte entre d’abord dans une phase de sommeil NREM, traverse les stades 1 et 2 pour passer ensuite 70 à 100 minutes dans les stades 3 et 4. Le sommeil devient alors plus léger et une période REM s’en suit.

Ce cycle se répète à des intervalles d’environ 90 minutes pendant toute la nuit.

o Comment évolue le sommeil avec l’âge (enfance, âge adulte, vieillesse) ?

o Quelle est l’importance physiologique du sommeil ? o Quelles sont les structures nerveuses responsables

du sommeil ?

Questions pour recherche et réflexion

Les rythmes biologiques

Partie 2

Objectifs

 Avoir un aperçu de l’histoire de la recherche en chronobiologie

 Décrire les rythmes biologiques

 Expliquer le fonctionnement de l’horloge circadienne

Plan

 Histoire des études des rythmes biologiques

 Les rythmes biologiques ; exemples, caractérisation et diversité

 Les rythmes circadiens

 Mesure d’un rythme circadien

 Mise en évidence de l’endogénie d’un rythme circadien

 Propriétés des rythmes circadiens

 Les mécanismes de l’entrainement photique

 L’horloge principale (neurochimique et moléculaire)

 La synchronisation de l’horloge

 Distribution du rythme synchronisé

 Le contrôle des rythmes hormonaux (exemple la mélatonine)

Le cycle veille - sommeil

Conception de 3 états comportementaux :

 éveil –sommeil lent – sommeil paradoxal

 Alternance veille sommeil selon un rythme circadien

 Alternance SL- SP selon un rythme ultradien

Histoire – premières observations

 L’Homme préhistorique acquiert déjà une connaissance sommaire de l’organisation temporelle des êtres vivants (maturité des fruits, migration du gibier, frai des saumons, etc.).

 L’Homme du néolithique maîtrise l’agriculture et l’élevage par sa connaissance du cycle végétal et du cycle reproducteur des animaux.

 Les premiers écrits décrivant les rythmes biologiques concernent principalement la biologie végétale. Ils remontent au IV

siècle av. J.-C.:

 Aristote (322 av J.C.) observe que « l’apparition du phénomène cyclique est en accordance avec les saisons »

 Androsthène (325 av J.C.) : observe « …les feuilles de l’Églantier se ferment la nuit, mais quand le soleil se lève, elles s’ouvrent et à midi, elles s’épanouissent complètement; quand le soleil se couche, elles se replient, deviennent plus petites et la nuit elles sont fermées. »

 Pythagore (480 av J.C.) confirme ... « le retour de nos fonctions » ; il les assimile « aux mouvements rythmiques et à l’harmonie »

La relation organisme vivant / temps astronomique est un concept: le milieu impose sa loi à l’organisme

 Au XVII siècle, le médecin italien Santorio Santorio met en évidence le rythme circadien chez l’Homme en mesurant la variation journalière de son poids.

 En 1729, le savant français Jean-Jacques Dortous de Mairan étudie la nyctinastie chez la sensitive : même placée dans l’obscurité totale et dans un environnement constant (température, humidité), la plante continuait d’ouvrir ses feuilles (comme elle le fait pendant le jour) et les replier la nuit.

 En 1751, le naturaliste suédois Carl von Linné applique ce phénomène de nyctinastie pour concevoir une horloge florale.

 En 1832, Augustin Pyrame de Candolle découvre que la nyctinastie de la sensitive s’exerce sur une périodicité de 22 à 23 heures, montrant l’existence d’une période endogène en cours libre. Il réalise aussi la première expérience de resynchronisation biologique en exposant la sensitive à l’obscurité le jour et à un éclairage permanent la nuit.

La relation entre l’organisme vivant et le temps astronomique inclus quelque chose d’interne, de mécanique.

Histoire – premières observations

 En 1910, l'entomologiste Auguste Forel a observé que les abeilles étaient attirées par la confiture à chaque fois qu'il petit-déjeunait sur la terrasse de son chalet, il nota, par un jour de mauvais temps, qu'elles revenaient à la même heure sur sa terrasse alors qu'il prenait son petit-déjeuner à l'intérieur et qu'elles ne pouvaient la sentir.

 En 1911, l’éthologiste allemand Karl von Frisch, en étudiant le contrôle photique de la pigmentation cutanée d'un poisson, le Vairon, découvre un mécanisme qu'il nomme « photoréception extra-oculaire », cette photoréception contrôlée par la glande pinéale jouant un rôle important dans la photorégulation physiologique et la synchronisation métabolique. À partir de 1914, il porte toutes ses recherches sur l’abeille et montre avec son étudiante Ingeborg Beling que l'insecte dispose d’une horloge interne, avec trois mécanismes de synchronisation ou de réglage.

 En 1915 dans son ouvrage Contributions à la connaissance sur l'origine des mouvements de sommeil, le botaniste Wilhelm Pfeffer est le premier à émettre l'hypothèse d'une horloge interne autonome.

 En1919, Richter a réalisé le premier enregistrement de l’activité locomotrice sur 24 heures chez le rat

 En 1920, les botanistes américains Whigtman Garner et Henry Allard font une étude approfondie sur le photopériodisme et classent un grand nombre de plantes en jours courts et longs.

 En 1925, le biophysicien russe Alexander Chizhevsky établit une relation entre les tempêtes solaires et les catastrophes sur terre (guerres, épidémies, meurtres). Il fonde l’héliobiologie qui sera plus tard intégrée à la chronobiologie.

 Johnson en1939, découvre l’endogénie du rythme d’activité locomotrice

Histoire – premières observations

Rythmes biologiques – caractérisation

24 6 12 18 24h

Le rythme biologique est défini par :

 La période = intervalle de temps séparant la survenue de deux phénomènes identiques

 Le niveau moyen de sa valeur

 La phase par rapport à un temps de référence

 Le maximum (= acrophase) et le minimum (=

bathyphase) de sa valeur, soit son amplitude

 La fréquence = inverse de la période

Exemples de rythmes biologiques

Les rythmes biologiques constituent un avantage adaptatif car permettent à l’organisme de présenter un fonctionnement en constante harmonie avec les variations journalières ou saisonnières de l’environnement.

Caractérisation des rythmes biologiques

• Rythmes haute fréquence = ultradiens

• T = ms à 20 heures

• Rythmes endogènes (non calés sur les rythmes astronomiques)

• Exemples ; pouls, activité électrique des neurones, synthèse des hormones, …

• Rythmes moyenne fréquence = circadiens

• T = 20 à 30 heures

• Rythmes circadiens ou nycthéméraux

• Rythme activité locomotrice, sécrétion de Mélatonine, …

• Rythmes basse fréquence = infradiens

• T= 1 an

• Rythmes circannuels ou saisonniers

• Exemples; hibernation, migration, dépression, …

Diversité des rythmes biologiques

 La rythmicité est observée à tous les niveaux d’organisation et chez tous les organismes

 Dans un organisme coexistent des rythmes de différentes périodes. On observe, chez l’Homme, par exemple ;

• Rythmes de l’ordre de la ms : Electroencéphalogramme

• Rythmes de l’ordre de la seconde : Electrocardiogramme

• Rythmes de quelques dizaines de secondes : Rythme respiratoire

• Rythmes de l’ordre de Heure : Nombreuses hormones

• Rythmes de 24 heures : Rythme veille-sommeil

• Rythmes de 28 jours : Rythme de l’activité ovarienne

• Rythme de l’ordre de l’année : Dépression saisonnière

Les rythmes circadiens

Liés à la rotation de la terre sur elle-même

Période très voisine de celle du rythme

astronomique (24h)

La mesure du temps par les êtres vivants

L’endogénie des rythmes circadiens

Mesure d’un rythme circadien

LeGates and Altimus, 2011

Le rythme activité/repos est un exemple de rythmes circadiens

Mise en évidence de l’endogénie des rythmes circadiens -1-

Activité générale locomotrice d’un écureuil volant (Glaucomys volans) :

 DD (Dark/Dark = obscurité continue), T° 20 °C

 Chaque jour l’activité commence un peu plus tôt

 Période du rythme inférieure à 24 heures (Dérive vers la gauche)

 Rythme en libre cours – Le rythme est endogène

P.J. De Coursey, 1960

Activité générale locomotrice du vison en double plot (48h) et en LL (light/light = lumière continue)

 La dérive de la phase d’activité est orientée vers la droite - La période est supérieure à 24 h

 Rythme en libre cours – Le rythme est endogène

D. Maurel et al, 1991

Mise en évidence de l’endogénie des rythmes circadiens

-2-

Cycle veille sommeil chez l’Homme

• La dérive de la phase d’activité est orientée vers la droite - La période est supérieure à 24 h (24h15)

• Rythme en libre cours – Le rythme est endogène

Fig 19.16 Neurosciences page 658

Mise en évidence de l’endogénie des rythmes circadiens

-3-

Activité « Think – pair – share »

La persistance des activités cycliques en conditions rigoureusement constantes indique que les organismes possèderaient un étalon de durée qui permettrait de mesurer le temps en absence de repère temporel. Cette horloge biologique ne possède tout de même pas la précision de la rotation de la terre – (Hors du temps astronomique la période des rythmes diffère de 24 h).

Comment localiser expérimentalement cette horloge ?

Propriétés des rythmes circadiens -1-

 Le Q10 ou loi de Van’t Hoff Arrhenius est le rapport des vitesses auxquelles s’effectue la réaction à deux températures différentes T1 et T2, avec T2 = T1 + 10 °C.

 Pour les réactions chimiques une élévation de 10 °C double la vitesse de réaction: le Q10 dans ce cas est de 2

- L’homéostasie thermique -

Rythme d’éclosion de pupes de drosophiles élevées en LD et à 3 T°

différentes, puis soumises en DD.

- L’homéostasie thermique -

Les rythmes circadiens ne répondent pas à la loi du

Q10

Propriétés des rythmes circadiens -2-

Barres bleus = période d’activité Barres blanches = période de sommeil

Triangles = rythme de la température

• Les premiers jours, les rythmes sont synchrones

• Au 14^ème jour apparaît la désynchronisation des deux rythmes

- L’homéostasie thermique -

Propriétés des rythmes circadiens -3-

- La flexibilité -

 La synchronisation ou entraînement est le mécanisme par lequel la période d’un rythme est modifiée sous l’effet d’un facteur physique de l’environnement.

 Que ce soit un oscillateur rapide ou lent, sa période est entraînée par la période du synchronisateur

Entraîner un rythme revient à allonger ou raccourcir la période du rythme de sorte que la valeur de Շ devienne égale à T

Propriétés des rythmes circadiens -4-

 Parmi les principaux zeitgebers ou synchronisateurs:

 L’alternance lumière / obscurité

 La température

 La disponibilité alimentaire

 Les facteurs socio-écologiques

 L’alternance lumière / obscurité ou jour / nuit est le synchronisateur le plus puissant

- La flexibilité -

Propriétés des rythmes circadiens -5-

 Jour 0 à 50 :

 Régime photopériodique: 1h de lumière, 23h d’obscurité (LD: 1/23)

 Շ = T = 24 h

 Jour 50 à 100 :

 DD au 50^ème jour

 Շ < 24 h = 23,6

 Jour 100 à 140 :

 Régime photopériodique: 18h de lumière, 6 h d’obscurité (LD: 18/6)

 Շ = T = 24h

 DD au 140^ème jour

 Շ < 24 h = 23 h

- L’entrainement photopériodique -

Activité locomotrice d’une souris (Peromyscus leucopus)

Propriétés des rythmes circadiens -6-

 La plasticité des rythmes circadiens endogènes ne concerne pas uniquement l’alternance activité – repos

 L’activité de l’axe

corticosurrénalien se maintien en environnement stable

 Son déroulement en

environnement synchronisateur est asservi au rythme du synchronisateur

Rythme de la corticostérone chez la caille élevée en LL (3 à 5 lux) (J. Boissin, 1973)

- L’entrainement photopériodique -

Propriétés des rythmes circadiens -7-

Activité « Think – pair – share »

La persistance des activités cycliques en conditions rigoureusement constantes indique que les organismes possèdent une

« horloge » qui permettrait de mesurer le temps en absence de repère temporel. Mais cette horloge biologique ne possède pas la précision du temps astronomique.

Comment réussi le synchronisateur a imposer son rythme ?

Les mécanismes de l’entrainement photique -1-

 La synchronisation nécessite que le rythme soit sensible au synchronisateur

 La courbe de réponse de phase détermine la phase de sensibilité à la lumière; On mesure la période du rythme en DD et on observe l’effet d’un signal lumineux donné à différents moments du nycthémère.

 L’action du synchronisateur ne se fait pas n’importe quand. Il existe des moments de sensibilité à la lumière et des moments de non sensibilité à la lumière

 On divise le temps circadien en deux parties égales: le jour subjectif et la nuit subjective

Courbes de réponses de phase chez 4 rongeurs

 Par convention : le jour subjectif va de 0 à 12 h et la nuit subjective de 12h à 24h

 Le temps circadien est divisé en heures qui ne valent pas 60 min

 Les effets d’un signal lumineux sont opposés

 Un retard de phase lorsque le signal est donné en fin de jour subjectif ou début de nuit subjective: le retard est instantané

 Une avance de phase lorsque le signal est donné au milieu et fin de nuit: sa valeur définitive nécessite +sieurs transitions

 Pas ou peu de réponse lorsque le signal est donné en jour subjectif

Les mécanismes de l’entrainement photique -2-

Les mécanismes de l’entrainement photique -3-

 Les courbes de réponse de phase sont universelles

 Elles traduisent l’existence d’un rythme circadien de sensibilité à la lumière qui s’inverse pendant la nuit subjective

 Elles diffèrent d’une espèce à l’autre, d’un individu à l’autre dans une même espèce par rapport à l’importance du retard ou avance de phase

 Elles sont identiques chez l’animal nocturne et diurne

 La valeur des avances et des retards de phase fixe les limites de l’entraînement

 Dans les conditions naturelles où la lumière est présente pendant le jour subjectif des animaux, le zeitgeber lumineux n’est efficace pour synchroniser un rythme qu’à deux moments privilégiés du temps astronomique:

 L’aube: fin de nuit subjective

 Le crépuscule: fin de jour subjectif

 Les rythmes apparents représentent les aiguilles de l’horloge: c’est ce que l’on enregistre

 Les phénomènes rythmiques cachés représentent l’horloge en soi, dont les propriétés sont représentées par la courbe de réponse de phase

 L’étude de la courbe de réponse de phase a permis de montrer l’existence d’un oscillateur unique chez certains organismes. Cet oscillateur unique contrôlerait plus d’un rythme

Où es ce qu’il est localisé ?!

Les mécanismes de l’entrainement photique -4-

Les oscillateurs circadiens chez les Mammifères -1-

Les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus = l’horloge

circadienne principale

Ablation NSC

Les oscillateurs circadiens chez les Mammifères -2-

Le noyau suprachiasmatique

- Le NSC est l’horloge circadienne principale

- Les oscillations ont une base moléculaire (activité de gènes de l’horloge)

- Les gènes horloges s’autorégulent

Ramkisoensing and Meijer 2015 S. Chung et al., 2011

L’horloge moléculaire -1-

1

2 1

L’horloge moléculaire -2-

2 1

3

L’horloge moléculaire -3-

Dalvin and Fautsch, 2015

L’horloge moléculaire -4-

Le prix Nobel

La synchronisation de l’horloge -1-

Obscurité

Dardente et al., 2002

 La partie ventrale reçoit les afférences rétiniennes

 Ces afférences contactent principalement les cellules à VIP et aussi les cellules à GRP

 Les cellules à VIP transmettent l’information lumineuse aux cellules à VP qui contiennent les gènes horloge, l’activité des

gènes horloges sera

synchronisée

 À partir des cellules VP l’information synchronisée sort du NSC

La synchronisation de l’horloge -2-

Généralisation du rythme synchronisé -1-

 Le NSC projette vers de nombreuses structures

 L’une des structures est le noyau

paraventriculaire de

l’hypothalamus (NPV) qui contient des cellules à VP et des cellules à CRH

Russel J. Reiter, Dun Xian Tan, Annia Galano, 2014

Généralisation du rythme synchronisé -2-

Ne pas oublier les horloges périphériques !

Généralisation du rythme synchronisé -3-

Contrôle des rythmes hormonaux par le NSC -1-

 Le rythme de vasopressine présente une acrophase de jour

 Le rythme de mélatonine présente une acrophase de nuit

Question : Est-ce que la vasopressine libérée de jour inhibe la synthèse de mélatonine de jour Rythme circadien de la vasopressine Rythmes circadiens hormonaux

temps (heure)

mélatonine salivaire

Activité « Think – pair – share »

Sachant que la mélatonine est synthétisée la nuit et qu’un flash de lumière la nuit inhibe la synthèse de mélatonine et que la vasopressine et le GABA sont synthétisés dans les mêmes neurones du NSC et libérés dans le PVN.

Quelles hypothèses vous pouvez

émettre sur le contrôle

suprachiasmatique de la sécrétion de la mélatonine ?

Perfusion de la VP dans le PVN la nuit en batyphase

Collecte de mélatonine dans la pinéale la nuit en acrophase

Kalsbeek et al. 1999; 2000

Est-ce que la vasopressine libérée dans le PVN est le transducteur de l’effet de la lumière sur la synthèse de mélatonine ?

Control Vasopressin Control

Contrôle des rythmes hormonaux par le NSC -2-

Vérification de l’inhibition du rythme de mélatonine par la lumière

Kalsbeek et al. 1999; 2000

Est-ce que le GABA libéré dans le PVN est le transducteur de l’effet de la lumière sur la synthèse de mélatonine ?

Contrôle des rythmes hormonaux par le NSC -3-

injection du muscimole, agoniste du GABA

Contrôle des rythmes hormonaux par le NSC -4-

injection de la biccuculine, antagoniste du GABA puis flash de lumière

Contrôle des rythmes hormonaux par le NSC -5-

Hypothèse confirmée par l’opposition de phase des rythmes du GABA et de mélatonine

Contrôle des rythmes hormonaux par le NSC -6-

Rythmes annuels

Cycles annuels de l’organisme

Les rythmes biologiques

Partie 3

Objectifs

 Connaitre les principaux troubles du sommeil

 Proposer des solutions aux troubles du rythme circadien de veille – sommeil

 Établir le lien entre l’horloge circadienne et certaines pathologies

métaboliques

Plan

 Retour (rapide) sur la régulation du sommeil et de l’éveil

 Quelques caractéristiques du sommeil

 Les troubles du sommeil

 Horloge circadienne et métabolisme

Les troubles du rythme veille - sommeil

La régulation du sommeil et éveil -1-

Deux processus régulent le sommeil normal

 Le processus homéostatique

 Régule le besoin immédiat de sommeil (intégration des infos sensorielles)

 Libération de plusieurs neurotransmetteurs (NA, 5- HT, ACh, Histamine, GABA)

 Le processus circadien

 Assure la prise en compte du temps environnant

 Libération nocturne de Mélatonine

 Une activité réciproque alternative de différents groupes de neurones de la formation réticulée serait à l’origine des transitions du sommeil à l’éveil ;

 Activité des neurones noradrénaline et sérotonine dominante et activité réduite des neurones à acétylcholine = apparition de l’état éveillé

 L’inverse de ce patron d’activité mène au sommeil REM

 Un patron d’activité similaire est observé dans les noyaux hypothalamiques ;

 libération accrue de GABA et une libération réduite d’histamine augmentent la probabilité d’un sommeil NREM par désactivation du thalamus et du cortex

 La réduction de la libération du GABA et l’augmentation de la libération d’histamine initient l’éveil

La régulation du sommeil et éveil -2-

Durée du sommeil nocturne -1-

Durée du sommeil nocturne -2-

Variations inter-individuelles

 Les lève tôt ou couche tard

 Les court ou long dormeurs

La privation du sommeil

Rôles du sommeil

 Le sommeil est réparateur : il éduit la consommation de l’énergie et permet la restauration des composantes métaboliques cellulaires, …

 Le sommeil favorise la mémorisation et l’apprentissage : il est impliqué dans le traitement de l’information et la plasticité synaptique

Les troubles du sommeil

Troubles du rythme circadien

 Liés à l’environnement

 Travail posté

 Jet-lag

 Troubles endogènes

 Syndrome de retard de phase

 Syndrome d’avance de phase

 Rythmes hypernycthéméraux

 Absence de rythme

Troubles du sommeil

 Hypersomnie

 Narcolepsie

 Hypersomnie idiopathique

 Syndrome de Kleine-Levin

 Insomnie

 Apnée obstructive du sommeil

 Apnée centrale du sommeil

 Troubles liés aux mouvement du sommeil

 Syndrome des jambes sans repos

 Parasomnie

 Trouble du comportement REM

 Somnambulisme

Narcolepsie

 La narcolepsie est caractérisée par des accès de sommeil, une cataplexie (relâchement du tonus musculaire), des hallucinations hypnagogiques et des paralysies du sommeil.

 La narcolepsie serait due à une destruction des neurones à orexine ou hypocrétine (hypothalamus latéral), engendrée par une maladie auto-immune ou une prédisposition génétique.

 Les neurones à orexine jouent un rôle essentiel dans l’éveil et inhibent la survenue du sommeil paradoxal. C’est pourquoi, leur mauvais fonctionnement peut entraîner la narcolepsie.

Hypersomnie idiopathique

 C’est une maladie neurologique caractérisée par une somnolence excessive durant la journée

 Elle pourrait être due à un mauvais fonctionnement de certains systèmes d’éveil (système réticulaire ou circadien)

Syndrome de Kleine-Levin

 Le KLS est une maladie extrêmement rare (prévalence de l'ordre d'un cas par million)

 caractérisée par un besoin excessif de sommeil (hypersomnie), pouvant atteindre 20 heures par jour, et évoluant par poussées.

 Ce trouble affecte

principalement les adolescents et les jeunes adultes, les hommes plus que les femmes.

 L'origine du syndrome de Kleine-Levin (KLS) n'est pas connue. Elle serait liée à un mauvais fonctionnement de l’hypothalamus.

Test de somnolence

Test de somnolence

Insomnie

 L’insomnie peut se définir comme la difficulté à trouver le sommeil, à rester endormi, le fait de se réveiller trop tôt sans être capable de se rendormir ou encore comme une combinaison des trois.

 Elle est aigue ou persistante.

 Elle peut être causée par plusieurs facteurs.

Apnée du sommeil

Apnée obstructive du sommeil

Syndrome des jambes sans repos

 Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) se caractérise par le besoin impérieux de bouger les membres inférieurs.

 Les causes ne sont pas connues. Par contre, le syndrome est plus fréquent chez les sujets qui présentent une anémie ferriprive, en cas d'insuffisance rénale, de grossesse et en cas d'antécédent chez les ascendants.

 Ce dysfonctionnement neurologique pourrait avoir pour origine un manque de fer retrouvé dans le cerveau qui

perturberait le système

dopaminergique, ce dernier semblant impliqué dans la genèse du syndrome.

Hypnogramme d'un sommeil normal (en bleu) et celui d'un patient atteint du syndrome des jambes sans repos (en rouge).

Trouble du comportement du sommeil paradoxal

 Le Trouble du Comportement en Sommeil Paradoxal (TCSP) est une parasomnie caractérisée par la reprise anormale du tonus musculaire au cours du sommeil paradoxal, ce qui donne lieu à des comportements involontaires surprenants ou parfois violents. Il sont souvent (mais pas toujours) en rapport avec le contenu d’un rêve éventuel.

 Le TCSP peut être isolé et sans cause connue (TCSP idiopathique), ou être associé à d’autres maladies neuro-dégénératives (TCSP symptomatique)

Somnambulisme

 Les individus somnambules font l'expérience de déambulations nocturnes, en état d'inconscience, lors d'un sommeil lent profond.

 Le somnambulisme survient généralement durant de courtes périodes de transition entre les phases 3 et 4 du sommeil lent profond.

 Les somnambules ont une régulation anormale des ondes courtes (ondes delta). Cette régulation est liée au système thalamo-cortical, qui engendre une paralysie musculaire naturelle durant le sommeil. Ainsi, des séries d'événements moteurs complexes peuvent intervenir sans que le sujet soit conscient.

 Le somnambulisme peut durer de 30 secondes à 30 minutes. Il est fréquemment associé à la somnolence diurne

Les troubles du rythme circadien veille - sommeil

Le travail posté

 Troubles du sommeil

 Réduction de la durée totale du sommeil entraînant une diminution plus sensible du sommeil paradoxal du matin

 Difficultés d’endormissement et réveils précoces

 Fatigue

 Baisse de la vigilance entre 2h et 4h du matin

 Troubles de l’alimentation

 Liés au décalage des horaires des repas et aux erreurs diététiques (↑ ration glucidique, grignotage, repas nocturne supplémentaire)

 Prise de poids fréquente

 Troubles digestifs

 Troubles psychosomatiques

 Spasmophilie (état d’angoisse)

 Adaptation au travail posté diminuant avec l’âge

 Troubles de la vie privée et de la vie sociale

 Non participation à la vie sociale

 Sentiment d’exclusion de la communauté

 Activités extra professionnelles individuelles

 Difficultés familiales (vie conjugale et éducation des enfants)

Le jet lag (voyage Trans-Meridian)

 Désynchronisation observée en cas de vol trans-méridien supérieur à 5h

 Les personnes les plus exposés sont les hommes et femmes d’affaires, les cadres commerciaux et les personnels navigants aériens

 Symptomatologie apparaissent pour des voyages > 5 fuseaux horaires pour une durée de 4-5 jours

 Troubles observés ;

 Troubles du sommeil (difficultés d’endormissement, insomnie, réveils précoces, somnolence diurne)

 Troubles digestifs

 Dégradations des performances, erreurs de jugement

 Fatigue liée au voyage

Syndromes d’avance et retard de phase du sommeil

 Le syndrome d'avance de phase du sommeil (SAPS) est un trouble du sommeil qui fait partie des troubles du rythme veille-sommeil. Dans ce trouble, les horaires du sommeil sont très avancés par rapport aux horaires habituels (coucher 18- 21 h, réveil 1-3 h) et une somnolence apparait en fin d'après-midi.

 Le syndrome de retard de phase du sommeil est le trouble du rythme circadien le plus fréquent dans la catégorie des troubles du rythme circadien.

Le retard de phase se caractérise par des horaires de coucher et de lever tardifs (coucher 3h, réveil 10h).

Activité « Think – pair – share »

Quelles pistes thérapeutiques pouvez vous proposer pour corriger les troubles du rythme circadien veille - sommeil ?

Mélatonine et lumière

Effets de la lumière

artificielle sur le profil plasmatique de

mélatonine.

L’administration de mélatonine modifie la sécrétion endogène de mélatonine.

Traitement par la Mélatonine

 L’administration de mélatonine accélère la resynchronisation après un vol trans-méridien à partir de la côte Est des États-Unis (6 heures de retard par rapport à l’heure française).

 La première prise à 16 h 00, heure locale le jour du départ, met d’emblée l’organisme à l’heure française (22 h 00).

 L’administration au coucher pendant quatre à cinq jours vers 22 h 00 à 23 h 00 accélère la synchronisation.

Traitement par luminothérapie

Exercice

Quel traitement vous suggérez pour corriger un retard de phase du sommeil ? 1. Une dose de mélatonine le matin

2. Une dose de mélatonine le soir

3. Deux doses de mélatonine ; une le matin et une autre le soir 4. Une exposition à la lumière le matin

5. Une exposition à la lumière le soir 6. Évitement de la lumière le matin 7. Évitement de la lumière le soir

Exercice

Horloge circadienne, métabolisme et pathologies -1-

 Blood glucose levels peak at the onset of the active period

Arslanian et al, Horm Res, 1990; Bolli et al, Diabetes, 1984

 Glucose tolerance is impaired in evening compared to morning hours

Gagliardino et al, Chronobiologia, 1984

 Decreased insulin secretion and altered insulin sensitivity in the evening

Boden et al, Am J Physiol, 1996

 Daily cycles of insulin secretion and sensitivity are lost in diabetic patients

Boden et al, Diabetes, 1999

Rythmes circadiens et métabolismes glucidique chez l’Homme

Les souris mutantes Clock ;

 hyperlipidémie

 Susceptibilité à l’obésité

 Hyperglycémie âgée

 Hypo-insulinémie à un âge précoce

Turek et al, Science, 2005

Horloge circadienne, métabolisme et pathologies -2-

Développent du diabète avec l’âge chez les souris mutantes (mutation du gène Clock)

Marcheva et al., Nature, 2010

Horloge circadienne, métabolisme et pathologies -3-

Mutations circadiennes et troubles métaboliques (études chez la souris)

Horloge circadienne, métabolisme et pathologies -4-

FORMATION RÉTICULÉE - RAPPEL-

• S’étend à travers le bulbe rachidien, le pont et le mésencéphale. Elle est composée de neurones dont les corps cellulaires constituent des noyaux réticulaires (en réseau) disséminés dans la substance blanche.

• Les noyaux de la formation réticulée forment trois larges colonnes le long du tronc cérébral qui sont les noyaux du raphé au milieu, les noyaux de la région médiale à grandes cellules et les noyaux de la région latéraleà petites cellules.

• La formation réticulée assure la vigilance du cortex cérébral, filtre les stimuli répétitifs et maintien la régulation de l’activité des muscles squelettiques et lisses et du muscle cardiaque.

• La partie de la formation réticulée appelée formation réticulée activatrice ascendante (RFA) reçoit des afférences sensitives et motrices et se projette à la fois sur le cortex cérébral, sur les noyaux du thalamus et de l'hypothalamus et sur le système limbique. La stimulation du RFA produit l'éveil.

• Laformation réticulée activatrice descendante projette des efférences vers le cervelet et vers les voies sensorielles.