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INTRODUCTION
Le cancer de la prostate est une tumeur maligne de type acineux développée à partir des cellules luminales des glandes prostatiques. C’est le cancer génito-urinaire le plus fréquent chez l’homme. Il affecte essentiellement les hommes âgés, il est exceptionnel avant 50 ans (< 0,1 %) et 75% des cas sont diagnostiqués après 65 ans.
Le rôle des marqueurs tumoraux de la prostate a débuté avec l’identification de la phosphatase acide prostatique (PAP) il y a un demi-siècle. Cette dernière était associée à de nombreux faux négatifs qui en limitaient l’intérêt. Ainsi la phosphatase acide prostatique a été remplacée par un autre marqueur enzymatique prostatique, l’antigène spécifique de la prostate (PSA) qui est beaucoup plus spécifique du tissu prostatique. Le PSA est devenu indispensable à la gestion du cancer de la prostate, et un élément clé dans son dépistage, son diagnostic et son suivi au cours de ces vingt dernières années. Depuis l’introduction du dosage du PSA, le cancer de la prostate est majoritairement diagnostiqué à un stade plus précoce, donc curable.
Alors qu’en oncologie humaine, le PSA reste le marqueur tumoral le plus important cliniquement, des informations récentes semblent réfuter ses prémisses dans le diagnostic précoce du cancer de la prostate, et depuis une dizaine d’années, le dépistage systématique fondé sur le dosage du PSA est sujet à de nombreuses controverses.
Après avoir passé en revue les données de la littérature concernant le cancer de la prostate et le PSA, nous nous sommes proposés d’évaluer les
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performances cliniques du rapport PSA libre /PSA total dans le cadre du diagnostic précoce du cancer de la prostate.
REVUE DE LITTERATURE
I. Cancer de la prostate
1.
Rappels anatomiques de la prostate
La prostate est une glande génitale mâle située dans le petit bassin, fixe entre pubis en avant, vessie en haut, rectum en arrière et le plancher pelvien en bas. Elle entoure la paroi initiale de l’urètre dont elle est inséparable (fig. I.1). La prostate normale mesure 3 cm en longueur sur 4 cm en largeur, pour une épaisseur de 2,5 cm et pèse 15 à 20 g chez le jeune adulte [1, 2].
Elle joue un rôle fondamental dans la composition du sperme et la protection des spermatozoïdes lors de leur traversée vagino-urétro-tubaire. Elle assure la stabilité des organes du petit bassin, la continence urinaire, la fluidité du sperme par sécrétion du PSA et permet d’éviter l’éjaculation rétrograde [3]. La prostate se développe dès la 9ème semaine de vie intra-utérine à partir du sinus uro-génital, sous forme d’excroissance de l’épithélium urétral au dessus et en dessous de l’abouchement des canaux de Wolf. Ces excroissances tubulaires vont se développer en cinq lobes, antérieur, postérieur, et latéral, qui sont séparés au début mais qui vont fusionner par la suite [4, 5].
Cette glande en forme d’une châtaigne, de consistance ferme, et divisée en deux lobes par un sillon médian présente quatre faces (une antérieure, une postérieure et deux latérales), une base et un sommet (fig. I.2) [1] :
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- La partie proximale ou la base fait suite à la vessie, elle se continue avec les vésicules séminales.
- Le sommet ou bec est au contact de l’aponévrose moyenne du périnée. Il se termine avec l’urètre membraneux, lui-même entouré du sphincter strié. L’urètre présente, sur sa paroi postérieure à l’endroit de son angulation, une saillie médiane allongée verticalement, le veru montanum. - La face antérieure de la prostate est en rapport avec la symphyse
pubienne. Elle y est solidement attachée par les ligaments puboprostatiques entre lesquels court le plexus de Santorini.
- Les faces inférolatérales sont au contact des muscles élévateurs de l’anus. - La face postérieure est séparée du rectum par le fascia de Denonvilliers.
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Figure I.1. Rapports anatomiques de la prostate. Plan sagittal [2]
Figure I.2. Coupe frontale de la prostate [4]
1- Vésicules séminales 2-col vésical 3- prostate 4-capsule 5- Veru montanum 6-canal éjaculateur
5
En 1981 Mc Neal a décrit cinq zones anatomiques : (Fig.I.3, Fig.I.4) [1] – Une zone antérieure constituée de stroma fibromusculaire: elle occupe 30 % de la prostate et recouvre la partie antérolatérale de la prostate. Elle ne subit aucun processus pathologique.
– Une zone périphérique : elle constitue 75 % de la glande prostatique, et la partie postérieure et inférieure de la glande, elle est constituée d’éléments glandulaires. C’est le siège de 70 % des cancers. Elle ne se modifie pas avec l’âge [6]. C’est un cancer moins bien différencié que celui de la zone de transition. Les grades de Gleason représentés sont les grades 3, 4 et 5 en combinaison, soit un score supérieur ou égal à 6 [7].
– Une zone centrale : elle constitue 25 % du poids de la glande prostatique et est traversée par les canaux éjaculateurs. Elle est à l’origine de 10 % des cancers de la prostate [6].
– Une zone de transition : forme les 5 % de tissu prostatique restant. Elle est constituée de deux petits lobes situés autour de l’urètre juste au-dessus du veru montanum [1]. Elle est le site exclusif de l’hyperplasie prostatique [8]. Cette zone donne toutefois naissance à 20 % des cancers de la prostate qui restent habituellement de bon pronostic [6,7].
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latérales et postérieures de l’urètre proximal. Il contient des fibres musculaires lisses denses et des éléments glandulaires qui sont le point de départ exclusif de l’hypertrophie prostatique du type lobe médian.
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Figure I.3.Anatomie zonale de la prostate [1]
Figure I.4. Coupe coronale permettant de montrer l’anatomie zonale de la prostate [2]
8
2.
Epidémiologie du cancer de la prostate
Le cancer de la prostate est caractérisé par sa grande fréquence, il est en constante augmentation depuis une vingtaine d’années avec l’introduction du dosage du PSA et le vieillissement de la population.
Dans le monde, plus de 679 000 nouveaux cas de cancer de la prostate par an étaient recensés en 2002, ce qui le place au deuxième rang des cancers masculins après le cancer du poumon (Statistiques Globocan 2002). C’est le troisième cancer le plus fréquent après le cancer du sein et du côlon et il est au quatrième rang pour la mortalité. Enfin il est au premier rang des cancers de l’appareil urogénital chez l’homme [9]. Le taux d’incidence standardisé sur la population mondiale est de 25,3/100 000 personnes avec un taux de mortalité de 8,2/100 000 et environ 221 000 décès chaque année (statistique Globocan 2002). Les données issues des registres mondiaux montrent qu’il existe des variations importantes de l’incidence entre pays, selon l’origine ethnique et selon l’âge [9].
Variations géographique et ethnique de l’incidence:
L’incidence la plus élevée dans le monde est observée aux Etats-Unis (124,8/100 000). L’incidence la plus basse est observée en Chine (1,7/100 000),
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et en Inde (4,6/100 000). Les pays d’Europe se situent à un taux intermédiaire entre Etats-Unis et pays d’Afrique avec cependant des écarts entre le Nord à l’incidence élevée (90,9/100 000 en Suède) et le Sud à l’incidence basse (35,9 pour 100 000 en Espagne). En Afrique du Nord l’incidence est estimée à 5,8 nouveaux cas/an pour 100 000 personnes (graph. I.1). Au Maroc, l’incidence est de 6,4/100 000 personnes par an (Statistiques Globocan 2002).
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Graphique I.1 : Age standardised (world) incidence and mortality rates, prostate cancer in selected area, 2002 estimates [Statistiques globocan 2002].
Des différences raciales dans l’incidence du cancer de la prostate ont été notées: la plus grande incidence se rencontre dans les populations Noires américaines, tandis qu'il y a un risque beaucoup plus faible dans les populations Asiatiques. Ces différences raciales ont été associées à une répétition CAG sur l’exon 1 du gène du récepteur de l’androgène qui explique la tendance héréditaire du cancer de la prostate [10].
Variation de l’incidence selon l’âge:
L’incidence du cancer de la prostate augmente avec l'âge de la population, atteignant une incidence maximale d’environ 33 % chez les hommes de plus de 70 ans [10]. Ce cancer est rare avant 50 ans (< 0,1 % des cas) mais son incidence croît fortement ensuite et plus de 75 % des nouveaux cas de cancers sont diagnostiqués après 65 ans (graph. I.2). Les statistiques nord-américaines rapportent une incidence annuelle de 21/100 000 hommes avant 65 ans, qui augmente à 819 pour 100 000 hommes au-delà de 65 ans et la probabilité d’être atteint d’un cancer de la prostate croît avec l’âge, passant de 1/10 000 hommes à moins de 39 ans à 1/103 entre 40 et 59 ans et 1/8 hommes de 60 à 79 ans [9].
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Age au diagnostic (en années)
Pourcentage de cas
Graphique I.2. Incidence du nombre de cancer en fonction de l’âge (données SEER = Surveillance Epidemiology and End Results)
La mortalité par cancer de la prostate varie selon les pays mais avec des écarts moins importants que pour l’incidence (Graph. I.1). Aux États-Unis le nombre de décès est passé de 37 400 en 1999 à 32 442 en 2002, et une baisse de 25 % a été observée depuis le début des années 1990 [9]. En Europe, la mortalité
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par cancer de la prostate varie selon les pays depuis 1985 : on note une légère augmentation dans l’ensemble, une baisse en France à la fin des années 1990, et une augmentation persistante dans d’autres pays [9, 11, 12]. La mortalité était estimée à 9789 cas en 2002 en France, à 2491 cas/an en Afrique du Nord et à 472 cas/an au Maroc (5,5/100 000 par an).
3.
Facteurs de risque du cancer de la prostate
Les seuls facteurs de risque actuellement identifiés avec certitude sont l’âge, l’existence d’antécédents familiaux de cancer de la prostate ou du sein et l’origine ethnique.
3.1. Facteurs familiaux et hérédité
En 1996, l’équipe du John-Hopkins Hospital (Baltimore) a localisé la
région 1q24-25 du chromosome 1 qui contiendrait un gène de prédisposition au cancer de la prostate (HPC1) [9]. Depuis, plusieurs autres locus pour des gènes de prédisposition aux formes héréditaires de cancer de la prostate ont été identifiés : le locus de prédisposition nommé PCaP (gène prédisposant au cancer de la prostate) dans la région télomérique du bras long du chromosome 1 (en 1q42.2-43), les locus HPCX (Xq27-28), HPC20 (20q13), HPC2 (17p11), et PG1 (8p22-23) (Fig .I.5) [9, 13]. D’autres locus de prédisposition ont été suggérés dans les régions chromosomiques 5q31-33, 7q32 et 19q12, et seraient associés à des formes familiales particulièrement agressives de la maladie. Ces résultats ne font que confirmer l’hétérogénéité génétique de la prédisposition au cancer de la
13
prostate dans sa forme héréditaire, avec au moins un double mode de transmission, autosomique dominant et lié au chromosome X.
Figure I.5. Localisations chromosomiques des gènes de prédisposition au cancer de la prostate [9]
La forme familiale est définie par l’apparition d’un cancer de la prostate chez trois apparentés (père, frère, oncle paternel ou maternel).
L’existence d’un ou de plusieurs cas de cancer de la prostate au sein d’une famille confère aux apparentés du premier degré (père, fils, frère) de la dite famille, un risque relatif de développer un cancer de la prostate variant de 1,6 à 11 selon le nombre d’apparentés atteints, les liens familiaux (1er
degré ou non) et l’âge au diagnostic de l’apparenté porteur du cancer. Par ailleurs, le risque pour un individu est d’autant plus élevé que le cancer est survenu à un jeune âge chez l’apparenté atteint [14].
14
Des études épidémiologiques ont montré l’association possible d’autres cancers (cancer du sein, tumeurs cérébrales, lymphomes, cancers digestifs) au cancer de la prostate dans certaines familles. Cela suggère l’existence de gènes de prédispositions communes [15].
3.2. Facteurs ethniques
L’incidence du cancer de la prostate est plus élevée chez les hommes
d’origine africaine ou antillaise.
3.3. L’âge en tant que facteur de risque
Le risque de développer un cancer de la prostate passe de 0,005 % chez les sujets de moins de 39 ans, à 2,2 % chez les sujets de 40 à 59 ans et à 13,7 % chez ceux de 60 à 79 ans. Carter et al. ont montré que 50 % des sujets de 70 à 80 ans présentaient des signes histologiques de malignité [16]. On estime qu’un homme de 50 ans a un risque de 42 % de développer des signes histologiques de cancer de la prostate, un risque de 9,5 % de développer une maladie clinique et un risque de 2,9 % de mourir d’un cancer de la prostate au cours de sa vie [16,
17].
15
Les facteurs hormonaux ont été logiquement suspectés compte tenu des interactions étroites entre les androgènes d’une part et la prostate normale ou le cancer de la prostate d’autre part.
- Les androgènes: jouent un rôle permissif dans la carcinogenèse
prostatique [18]. Un taux de testostérone élevé expose à un risque supérieur à la normale [9, 19].
Le domaine transcriptionnel (région aminoterminale) du récepteur aux androgènes (AR) est codé par l’exon 1 du gène AR contenant des répétitions trinucléotidiques CAG et GGC [9, 20]. Le nombre de répétitions de CAG varie de huit à 35 dans la population normale [20]. Un petit nombre de répétitions CAG (< 18-23) ou GGC (< 16) a été associé à une augmentation du risque de cancer de la prostate [9]. Un petit nombre de répétitions CAG serait associé avec un poids prostatique plus élevé [20]. Il a été montré que la prévalence des allèles courts en CAG et GGC est élevée chez les Afro-Américains qui ont par ailleurs un risque élevé de développer un cancer de la prostate, intermédiaire chez les Blancs non hispaniques à risque intermédiaire, basse chez les Asiatiques à très faible risque [9]. Plusieurs mutations du gène du récepteur de l'androgène ont été identifiées et sont présentes chez 44 % de malades ayant le cancer de la prostate [10]. Un polymorphisme des enzymes CYP17 (17-alpha-hydroxylase) et HSD3B1 et B2 (3-bêta hydroxystéroïdedéshydrogénase type 1 et type 2) intervenant dans la synthèse de la testostérone a été associé à un risque accru de cancer de la prostate [9].
16
Les œstrogènes sont métabolisés en hydroxy-oestrogènes qui sont des composés génotoxiques (en particulier pour la forme 4-hydroxy), sous l’action des CYP1A1, CYP1B1 et CYP3A4. Ainsi le risque de cancer augmente avec l’âge du fait de l’élévation des taux d’œstrogènes avec l’âge. Cependant, l’activation du récepteur bêta des œstrogènes par ses ligands régulerait négativement le récepteur des androgènes et est à l’origine d’essai de prévention des cancers de la prostate par des SERM (selective estrogen receptor modulator) comme le tamoxifène [9].
- La vitamine D et son récepteur (VDR):
La vitamine D participe à la différenciation de l’épithélium prostatique, régule négativement l’effet stimulant des androgènes et interfère également dans la voie associée à l’IGF1 [18]. Des études épidémiologiques ont suggéré que des taux élevés de vitamine D étaient associés à un risque plus faible de cancer de la prostate, ce qui concorde avec l’existence d’une incidence plus élevée de l’affection dans les pays à faible ensoleillement [9], un taux bas de radiation UV est associé à un risque élevé de cancer de la prostate [21]. Certains polymorphismes du gène du récepteur de la vitamine D sont associés au risque de cancer de la prostate [9].
- Insulin growth factors
Les IGFs et leurs protéines de liaison et de transport (IGFBPs ou Binding Protein) sont des facteurs d’interaction stroma-épithélium. Dans des modèles expérimentaux in vitro et in vivo, l’IGF1 est mitogène pour les cellules de l’épithélium prostatique normal ou cancéreux. Sur le plan épidémiologique, plusieurs études ont porté sur la relation possible IGF/IGFBP et cancer de la
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prostate. Cependant, d’autres études ne retrouvent pas cette relation IGF1-cancer
[18, 22].
3.5. Facteurs environnementaux : alimentation et autres facteurs
Les études épidémiologiques ont parfois des difficultés à affirmer le rôle de ces facteurs compte tenu de la multiplicité des biais possibles, ce qui explique les résultats parfois contradictoires rapportés pour un même facteur de risque
[9, 23].
- L'alimentation semble jouer un rôle dans la pathogénie du cancer de la prostate. Les lycopènes et les fibres alimentaires sembleraient avoir un rôle protecteur [10].
La viande rouge, les graisses animales, le calcium et les produits laitiers ont été incriminés. L’alimentation riche en graisses augmenterait le risque essentiellement par le biais des acides gras polyinsaturés (acide alpha linolénique) selon des mécanismes divers : augmentation du taux d’hormones sexuelles, réponse immunitaire, composition des membranes cellulaires en phospholipides, formation de radicaux libres, diminution de la vitamine D, augmentation de l’IGF-1, ou action sur le 5-alpha-réductase de type 2 [9, 23].
- L’inflammation et l’infection :
Les études épidémiologiques ont montré des corrélations considérables entre infection, inflammation et carcinome prostatique. Ces résultats sont cependant non concluants à cause de plusieurs facteurs confondus [24]. Des études ont rapporté une corrélation entre infection à papillomas virus humains 16, 18 et 33
18
et risque de cancer de la prostate [10, 25,26, 27] tandis que d’autres études n’ont trouvé aucune corrélation [28].
- L’obésité : il a été mis en évidence un risque accru de survenue du cancer de la prostate chez les sujets obèses [29, 30, 31]. Ce cancer pourrait également être plus agressif, avec une mortalité accrue de l'ordre de 20 à 34 % [29, 32, 33].
4.
Dépistage du cancer de la prostate
Quand on aborde le thème du dépistage, il convient de distinguer le dépistage de masse du dépistage individuel. Le dépistage de masse s’adresse de manière systématique à l’ensemble d’une population cible et est le fruit d’une volonté politique en matière de santé publique alors que le dépistage individuel est un dépistage au cas par cas résultant soit de la pratique professionnelle du praticien vis-à-vis de son patient en raison d’un contexte médical favorisant l’apparition de la maladie recherchée soit de la demande du patient [14]. La découverte de l’intérêt du PSA pour le diagnostic précoce du cancer de la prostate à la fin des années 1980 a ouvert la voie du dépistage de l’affection
[34].
L’objectif principal du dépistage du cancer de la prostate est de détecter l’affection à un stade précoce localisé où elle est encore curable, afin d’en réduire la mortalité.
Des recommandations concernant le dépistage (outils, date de début, fréquence, population susceptible d’en bénéficier, etc.) ont été établies, elles
19
divergent parfois selon les pays et concernent entre autres les critères de décision et le coût du dépistage pour la société [34].
4.1. Outils de dépistage du cancer de la prostate 4.1.1. Toucher rectal
La prostate est située juste en avant du rectum, elle peut donc être palpée par un doigt introduit dans l’anus permettant d’apprécier son volume, sa régularité, ses contours et sa consistance. La prostate normale est lisse, régulière, ferme, élastique et légèrement mobile [15].
Le toucher rectal ne permet en fait que le repérage d’anomalies palpables, présentes habituellement au stade T2 de la maladie ou sur des cancers localement avancés. Cet examen a ses limites et est sujet à des variations liées à l’observateur et à son expérience clinique. Sa sensibilité dans la prédiction de la maladie confinée à l’organe est de l’ordre de 50 % tous groupes confondus. La valeur prédictive positive d’un TR suspect par rapport aux niveaux du PSA est de 5, 14, et 30 % chez des hommes ayant des PSA de respectivement 0 - 1,0 ng/ml, 1,1- 2,5 ng/ml, et 2,6 - 4,0 ng/ml. Dans une étude randomisée de dépistage du cancer de la prostate, le TR seul permettait la détection de 56 % des tumeurs; cependant, si le PSA seul avait été utilisé dans le dépistage, 17 % des cancers n’auraient pas été diagnostiqués [35]. Les nodules prostatiques secondaires à des calculs prostatiques sont essentiellement la cause de la faible valeur prédictive positive (environ 30 %) d’un nodule au toucher rectal dans le diagnostic de néoplasie prostatique [36].
20
23 à 45 % des cancers seraient méconnus si les indications de biopsies reposaient uniquement sur le TR car la plupart des tumeurs n’entraînent pas de modification palpable [34]. Isolément, c’est donc un outil insuffisant pour le dépistage, mais il reste toujours indispensable pour le dépistage combiné au PSA car jusqu’à 5 à 10 % des cancers peuvent être dépistés par le TR alors que le PSA est normal (inférieur à 4 ng/ml) [37].
4.1.2. Echographie prostatique endorectale
L’échographie de prostate trouve son indication première dans l’orientation des biopsies dans tous les quadrants de la prostate, par voie endorectale [8]. Malgré la qualité de l’image échographique quand elle est réalisée par voie endorectale, il a été montré qu’il n’existait pas d’aspect spécifique du cancer, bien que des images hypoéchogènes soient deux fois plus souvent cancéreuses aux biopsies que des zones isoéchogènes. Ainsi en retenant comme seul paramètre pour réaliser des biopsies l’existence de nodules hypoéchogènes, 25 à 50 % des cancers seraient méconnus. Par ailleurs les études ont démontré que bon nombre de zones hypoéchogènes n’étaient pas cancéreuses et que plus de 50 % des cancers non palpables mais de plus de 1 cm de diamètre étaient invisibles [34]. La valeur prédictive positive de l’échographie de la prostate est faible : 7 %. Sa combinaison au TR et au PSA améliore les performances diagnostiques avec une valeur prédictive positive d’un nodule ou d’une plage hypoéchogène passant de 5-10 % si le TR est normal et le PSA inférieur à 4 ng/ml à 62-71 % si le TR est positif et le PSA supérieur à 4 ng/ml [8].
21
L’échographie prostatique endorectale reste un mauvais outil pour le dépistage bien qu’elle soit un instrument indispensable pour diriger les biopsies systématiques dans les différents secteurs anatomiques parfaitement repérés.
4.1.3. Antigène spécifique de la prostate et autres
paramètres dérivés de l’antigène spécifique de la prostate NB : cette partie sera développée dans la partie II.3.
La prescription d’un dosage du PSA total sérique suffit en première intention. Le dosage associé de la fraction libre du PSA n’est pas systématiquement indiqué [38,39, 40, 41]. Dans le cadre du dépistage du cancer de la prostate, le PSA-T reste plus performant que le TR. Dans une méta-analyse récente, les performances respectives du TR et du PSA ont été comparées pour le dépistage, montrant la supériorité du PSA (Tableau I.1) [34, 42].
Tableau I.1. Performances du toucher rectal et du dosage de l’antigène spécifique de la prostate (PSA) pour le dépistage du cancer de la prostate [34]
Paramètres
Proportion d’individus dont le paramètre est
anormal (en %) Sensibilité Spécificité Valeur prédictive positive TR suspect 5 % 53,2 % 83,6 % 17,8 % PSA > 4 ng/ml 10,1 % 72,1 % 93,2 % 25,1 %
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L'Association Française d'Urologie recommande le dépistage du cancer de la prostate par le dosage du PSA et un toucher rectal. Il a été montré que l’association du toucher rectal et du PSA a les meilleures performances pour le dépistage, détectant 0,6 à 3,9 % de cancers (1,8 % en moyenne) chez les hommes de plus de 50 ans.
A titre d’exemple, dans l’étude de dépistage de Catalona, menée chez des hommes de plus de 50 ans, les biopsies réalisées pour PSA élevé ont détecté 5,8 % de cancers par le TR et le PSA, contre respectivement 3,2 % et 4,6 % si le toucher rectal ou le PSA avaient été utilisés seuls. Parmi les cancers opérés et localisés 75 % auraient été dépistés par le PSA seul, 56 % par le TR seul et la combinaison du PSA et du TR pour indiquer les biopsies augmente de 78 % la détection des cancers localisés par rapport au TR s’il avait été utilisé seul [34].
4.2. Modalités proposées pour le dépistage du cancer de la prostate
la population cible
- Les hommes âgés de 50 à 75 ans, c'est-à-dire ceux dont l’espérance de vie est supérieure à 10 ans qui bénéficieraient du traitement d’un cancer détecté tôt [37, 43]. Avant 50 ans, le taux de détection est très faible (< 0,5 %) et au-delà de 75 ans le cancer a une évolution lente donc le dépistage n’a pas d’intérêt [38].
- Les hommes à partir de 45 ans, en cas de facteurs de risque familiaux (2 parents proches ou plus atteints de cancer de la prostate), ou ethniques (origine africaine ou antillaise) [37, 43].
23
Sur base des résultats de la branche Suédoise de l’ERSPC, G. Aus a conclu que: - Les patients dont le PSA de départ était < 1 ng/ml peuvent sans danger ne
répéter le dépistage que tous les 3 ans.
- Les patients dont le PSA est >1,5 ng/ml devraient se présenter tous les ans.
- Chez les patients asymptomatiques, il n’y a aucun intérêt à répéter les dosages plus d’une fois par 7 ans (tableau I.2) [44]
Tableau I.2. Risque de développer un cancer de la prostate après sept ans de suivi en fonction des taux du PSA [44]
PSA (ng/ml) % de patient qui ont développé un cancer endéans les 7 années de suivi
< 0,5 0
0,5 - 1,0 0,8
1,0 - 1,5 4,8
1,5 - 2,0 12,6
> 2 > 20
Aux Etats Unis, le site National Compréhensive Cancer Network 2005 propose de débuter le dosage du PSA à 40 ans [7] :
• Si le taux de PSA est inférieur à 0,6 ng/ml, un prochain dosage à 45 ans puis à 50 ans est prescrit ou tous les ans en cas de facteurs de risque ethniques ou familiaux.
• Si le taux de PSA est supérieur à 0,6 ng/ml, un dosage annuel est conseillé. • Si le taux du PSA est supérieur à 2,5 ng/ml ou si la vélocité est supérieure à 0,75 ng/ml/an, des biopsies sont conseillées avec l’aide facultative du rapport PSA libre/PSA total.
24
• Si le taux du PSA est supérieur à 4 ng/ml, des biopsies sont recommandées.
4.3. Polémiques sur le dépistage du cancer de la prostate
Le dépistage du cancer de la prostate reste un sujet de controverse active. Bien que ce dépistage par dosage du PSA ait favorisé la détection du cancer de la prostate au stade précoce, et réduit sa mortalité selon certains auteurs, ce type de cancer ne répond pas aux dix critères du dépistage de l’OMS édictés en 1970 par Wilson et Jangner [14].
Plusieurs auteurs se sont penchés sur ces critères pour argumenter leur position vis-à-vis du dépistage systématique:
- Certains attestent que le cancer de la prostate est un important problème de santé publique par sa fréquence et sa mortalité [35]. Cependant d’autres auteurs soutiennent que le nombre d’années de vies perdues par le cancer est un indice qui reflète mieux l’impact social de la maladie. Si l’on classe les cancers selon ce critère, on constate que ce cancer vient au sixième rang après le poumon, le sein, le colorectum, l’estomac, le pancréas. Ainsi le retentissement social du cancer de la prostate est moindre que ne le laisse penser sa grande fréquence. Il survient tard dans la vie ; de 1993 à 1999 l’âge médian de décès par ce cancer était de 79 ans. Un quart des décès survient après 85 ans [45]. Sur un tiers des hommes présentant des cellules cancéreuses prostatiques, seul 8 %
25
développeront un cancer cliniquement significatif et moins de 5 % en mourront
[14].
- L’histoire naturelle de la maladie n’est que partiellement connue. - La mesure du taux du PSA ne serait pas un bon test de dépistage:
Les données de la littérature révèlent que la valeur prédictive du PSA total est encore plus basse dans un contexte de dépistage; il aurait une sensibilité de 34,6%, une spécificité de 91,2 %, et une valeur prédictive positive de 7,3 % [45,
46, 47]. Son utilisation en routine amène à réaliser des biopsies sur des patients
qui, huit fois sur dix, ne sont pas porteurs de cancer prostatique. Ce taux important de faux positifs est une charge lourde pour la communauté et n’est pas exempt d’une certaine morbidité [45]. La valeur seuil à partir de laquelle se déclenche la biopsie est un sujet de controverse : au seuil de 4 ng/ml de PSA-T couramment proposé, 15 % des cancers ne sont pas diagnostiqués [48]. Cela incite certaines équipes à proposer une biopsie prostatique pour des valeurs de 3ng/ml ou même 2,5 ng/ml avec l’espoir de découvrir des cancers dans des formes encore plus favorables pour un traitement curatif. Cependant l’abaissement de la valeur seuil augmente la sensibilité au dépend de la spécificité entrainant une augmentation du nombre de biopsies inutiles, et du risque de surtraitement des patients ayant un cancer potentiellement indolent
[45, 48]. Les tumeurs indolentes sont définies généralement comme étant de
petites tumeurs (< 0,5 ml), bien différenciées (score de Gleason 1 ou 2) ou non envahissantes, et sans possibilité d’extension extra-capsulaire. On estime que 30% des cancers détectés par dosage du PSA (étape T1c) sont des tumeurs indolentes [49].
26
- Quant à la disponibilité d’un traitement curatif, aucun des deux
traitements validés (chirurgie radicale et radiothérapie), n’a fait l’objet d’une étude randomisée qui permet de quantifier avec certitude le bénéfice [45]. La morbidité des traitements curatifs à disposition pour le cancer de la prostate est non négligeable puisque l’impuissance et/ou l’incontinence entraînent une baisse de la qualité de vie des personnes traitées [14].
- Concernant l’impact du dépistage sur la mortalité par cancer de la
prostate, les données épidémiologiques mondiales indiquent une diminution de la mortalité par cancer de la prostate depuis 1993, à la fois dans les pays pratiquant un dépistage et dans ceux ne le pratiquant pas. Cependant, cette décroissance de mortalité par cancer de la prostate est beaucoup plus marquée dans les pays pratiquant le dépistage [50, 51, 52]. La branche finlandaise de l’étude européenne ERSPC confirme que le dépistage permet de diagnostiquer des cancers de la prostate aux caractéristiques favorables avec 82 % d’entre eux découverts au stade localisé, contre 65 % dans le groupe contrôle [50, 53]. Dans la branche néerlandaise de l’ERSPC, aucun patient n’a été diagnostiqué au stade métastatique, contre 18 % dans le groupe contrôle [50, 54]. La première étude randomisée de dépistage menée par l’équipe de Labrie au Québec a noté une baisse significative de la mortalité de 62 %. 75 % des cancers de la prostate ainsi dépistés sont des cancers localisés. L’étude randomisée du Québec a déjà mis en évidence un gain de plus de 60 % de survie spécifique dans le groupe dépisté
[55]. Des dix critères édictés, la réduction de la mortalité semble être le seul
aspect avantageux du dépistage de masse.
27
Les conditions de dosage du PSA par les techniques immunochimiques standards sont peu convenables pour les programmes de dépistage de masse. Pour solutionner ce problème, une technique de dosage a été développée : le nanotest. Le dosage du PSA est effectué par la technique de fluorescence à résolution temporelle à partir de sang capillaire recueilli au niveau du doigt sur du papier buvard. Cette technique réduit le temps de collecte de sang et le nombre d’équipements exigés pour la collecte, mais le test n’est fiable que pour des taux de PSA-T inférieurs à 5 ng/ml. Avant de certifier qu’elle réduit le coût de la procédure de dépistage, une étude économique comparant les deux essais (nanotest et standard) devrait être menée [56].
5.
Biopsie prostatique
La biopsie de la prostate est un examen indispensable pour affirmer le diagnostic histologique du cancer de la prostate suspecté devant une élévation du taux de PSA sérique et/ou une anomalie au toucher rectal.
Dans les formes habituelles, le diagnostic de cancer est établi avec certitude selon des critères architecturaux et cytologiques établis. Dans les formes inhabituelles, lorsque le diagnostic du cancer prostatique est très difficile, les critères minimum morphologiques suivants seront recherchés : tubes carcinomateux infiltrant les glandes prostatiques résiduelles normales, bordés d'une seule assise de cellules tumorales, avec une disparition des cellules basales. La présence de nucléoles volumineux, et l'existence dans les lumières glandulaires de sécrétions luminales basophiles sont également en faveur du diagnostic de cancer. La présence de cellules basales permet d'écarter le
28
diagnostic de cancer. En l'absence de cellules basales, le diagnostic de cancer est certain. L'immunohistochimie est utilisée en cas de nécessité. Elle emploie plus couramment les anticorps dirigés contre la protéine p63 et contre l'alpha-Co-Méthyl Racémase (AMACR) [57, 58].
5.1. Indications de la biopsie prostatique
Dans le cadre du dépistage du cancer de la prostate, la biopsie prostatique est effectuée dans les cas suivants:
anomalie du toucher rectal: induration, nodules…
Un toucher rectal suspect conduit systématiquement à des biopsies prostatiques quelque soit la valeur du PSA [34].
PSA-T > 4 ng/ml :
La valeur seuil au-dessus de laquelle des biopsies sont indiquées est classiquement de 4 ng/ml. Globalement, le taux de détection du cancer de la prostate augmente en fonction du taux de PSA : un homme sur dix a des biopsies positives en cas de PSA entre 2,5 et 4 ng/ml, contre un homme sur trois pour un PSA supérieur à 4 ng/ml. Pour un PSA entre 4 et 10 ng/ml un homme sur quatre a des biopsies positives pour atteindre 50 à 70 % au-dessus de 10ng/ml. La tendance actuelle est de proposer des biopsies en dessous du seuil « classique » de 4 ng/ml (généralement 2,5 ou 3 ng/ml), afin de dépister les tumeurs plus tôt. Il a été montré que 22 à 27 % des biopsies réalisées pour un PSA entre 2,5 et 4 ng/ml et un ratio PSA L/T < 27 %, pouvaient détecter un
29
cancer et que parmi ces tumeurs, 80 % étaient cliniquement significatives [34,
59]. L’abaissement du seuil en dessous de 4 ng/ml est particulièrement utile
dans les groupes à risque ethnique ou familial [34, 48, 60].
PSAV > 0,75 ng/ml/an même si la valeur de PSA total se situe en dessous de 4 ng/ml [55].
Par ailleurs une étude a conclu qu’il serait raisonnable d’indiquer la biopsie prostatique pour un seuil de PSA compris entre 2,0 et 2,5 ng/ml et un seuil de PSAV inférieur au seuil habituel de 0,75 ng/ml/an chez les hommes de moins de 50 ans dans la pratique quotidienne [61].
Tableau I.3.Indications des biopsies prostatiques en fonction des taux de PSA-T et du rapport L/T PSA (toucher rectal non suspect) [34]
5.2. Valeur diagnostique de la biopsie prostatique
L’incidence du cancer de la prostate à la biopsie initiale est d’environ 22% chez les patients présentant un taux de PSA entre 4 et 10 ng/ml, 10 % sont découverts après une seconde biopsie [62, 63]. Une importante étude estime à
PSA-T
2,5-3,9 ng/ml 4-10 ng/ml
PSA L/T
< 15 % biopsie biopsie 15-25% surveillance biopsie
30
près de 25 % le taux de cancers non diagnostiqués lors de la première série de biopsies [64, 65]. Environ 20 à 30 % des cancers non palpables et non visibles sont manqués lors de la première série de six biopsies et diagnostiqués sur de nouveaux prélèvements [66, 67]. La combinaison de la spectroscopie en imagerie par résonance magnétique (IRMS) à l’imagerie morphologique apporte une nouvelle approche pour la détection du cancer de la prostate chez les patients à biopsie négative et à PSA en ascension [68].
5.3. Incidents et complications de la biopsie prostatique
La biopsie prostatique engendre fréquemment des incidents bénins dont les patients doivent être informés. Les complications sont mineures dans la grande majorité des cas. Le taux de complications graves après biopsie a été estimé à moins de 2 % [66]. En cours de procédure, un saignement extériorisé par l’anus peut survenir, nécessitant une compression manuelle.
La complication la plus grave de la biopsie de la prostate est de type infectieux. La biopsie réalisée dans la grande majorité des cas par voie trans-rectale à l'aide d'une aiguille qui traverse la paroi intestinale, peut introduire la flore fécale de l’ampoule rectale dans la prostate. Il peut s’agir d’une bactériémie accompagnée ou non de septicémie avec risque de choc septique en l’absence d’antibiothérapie parentérale précoce. Il peut aussi s’agir d’une prostatite aiguë isolée associant des signes généraux, avec fièvre et frissons, et des signes urinaires à type de brûlures mictionnelles et pollakiurie. Ces risques infectieux sont diminués par l’utilisation de l’antibio-prophylaxie. Une bactériurie survient d'ailleurs dans 13 à 16% des cas, une bactériémie dans 100%
31
des cas en l'absence d'antibioprophylaxie [69, 70]. Lors d’une étude rétrospective menée entre 2000 et 2006, sur 1216 biopsies prostatiques réalisées, 17 patients (1,4 %) ont été hospitalisés pour prostatite aiguë. Un germe a été identifié chez 14 patients (82 %), l'identification bactérienne a mis en évidence 6 germes différents avec une prédominance de Escherichia Coli dans 2/3 des cas. Les autres germes étaient: Proteus mirabilis, Klebsiella Pneumoniae, Entérococcus faecalis, Staphylococcus Spp et Clostridium Perfringens [69].
Les complications mineures:
La rectorragie et/ou l’hématurie macroscopique après l’examen sont observées chez 50 % des patients. Ces manifestations cèdent habituellement rapidement en quelques heures, mais peuvent durer plusieurs jours.
L’ hémospermie est présente dans 30 % à 50 % des cas, elle peut durer jusqu’à un mois après l’examen. Les autres complications rencontrées sont représentées par le malaise vagal (dans 8 % des cas au cours de l’examen), la dysurie et la rétention aiguë d’urine [8, 34, 66]. La biopsie prostatique induit dans 96 % des cas une douleur qui est intense dans environ 20 % des cas, une incommodité et l’embarras. De plus, l’attente des résultats de la biopsie est source d’une grande anxiété chez les patients [71, 72].
6.
Classification TNM-Gleason
Le cancer de la prostate peut se présenter sous différentes formes selon le site d’origine dans la prostate. Le cancer est souvent multicentrique et se
32
développe à partir de lésions précancéreuses intracanalaires : néoplasie intra-épithéliale de haut grade, PIN (Prostatic Intraepithelial Neoplasia) des Anglo-saxons [7].
6.1. Classification TNM 2002
Il existe deux types de classification TNM (T: Tumeur primitive, N: ganglions régionaux, M: Métastases) [34]:
- La classification clinique (cTNM): établie à partir des données de l’examen clinique et des résultats de l’imagerie médicale.
- La classification pathologique (pTNM) qui est établie à partir de l’examen histopathologique de biopsies ou de pièces opératoires.
6.1.1. Classification clinique (cTNM) [73, 74, 75]
T Tumeur primitive
TX : tumeur primitive non évaluée T0 : tumeur primitive non retrouvée
T1 : tumeur ni palpable ni visible en imagerie
T1a : tumeur occupant moins de 5 % du tissu réséqué T1b : tumeur occupant plus de 5 % du tissu réséqué
T1c : tumeur découverte sur une biopsie prostatique en raison d’une élévation du PSA.
N.B. : le grade de Gleason n’est pas pris en compte dans la classification de
33
l’American Joint Committee intègre le score de Gleason pour différencier le T1a du T1b :
- T1a < 5% du tissu réséqué avec un score de Gleason < 7 ou absence de grade 4 ou 5
- T1b > 5% du tissu réséqué et/ou un score de Gleason > 7 ou présence de grade 4 ou 5
T2 : tumeur limitée à la prostate (apex et capsule compris) T2a : tumeur concernant la moitié d’un lobe ou moins
T2b : tumeur concernant plus de la moitié d’un lobe mais sans atteindre les deux lobes
T2c : tumeur concernant les deux lobes T3 : extension au-delà de la capsule
T3a : extension extra capsulaire uni- ou bilatérale T3b : extension aux vésicules séminales
T4 : extension aux organes adjacents (col vésical, sphincter urétral, rectum) ou tumeur fixée à la paroi pelvienne
N Ganglions régionaux
NX : ganglions régionaux non évalués
N0 : absence de métastase ganglionnaire régionale N1 : atteinte ganglionnaire régionale
Métastases à distance
MX : métastases à distance non évaluées M0 : absence de métastase à distance M1 : métastases à distance
34
M1a : ganglions non régionaux M1b : os
M1c : autres sites avec ou sans atteinte osseuse
6.1.2. Classification pathologique (pTNM) [73, 74, 75]
pT : Tumeur primitive pT2 : tumeur limitée à la prostate
pT2a : tumeur limitée à un demi-lobe ou moins
pT2b : tumeur unilatérale avec atteinte de plus d’un demi-lobe mais pas des deux lobes
pT2c : tumeur bilatérale
pT3 : extension extra prostatique pT3a : extension extra-prostatique pT3b : atteinte des vésicules séminales
pT4 : envahissement de la vessie ou du rectum
N.B. : le stade pT1 n’existe pas. Le stade pT0 n’est pas précisé dans la version 2002 (absence de tumeur identifiée sur le spécimen de prostatectomie totale), de même que le stade pTX (stade pathologique non évalué).
R : Reliquat tumoral post-opératoire
L’absence ou la présence d’un reliquat tumoral après prostatectomie totale (statut des marges chirurgicales) est décrite dans la classification UICC à l’aide du symbole R. Son emploi, facultatif, précise le statut tumoral après le traitement pour une meilleure prédiction du pronostic. Les marges après prostatectomie totale sont identifiées comme suit :
35
Rx : présence de résidu tumoral non évaluée
R0 : absence de reliquat tumoral macroscopique ou microscopique R1 : reliquat tumoral microscopique (préciser focal ou étendu) R2 : reliquat tumoral macroscopique
6.2. Grades de Gleason
A partir de l’analyse des ponctions biopsies prostatiques, le pathologiste doit affirmer le diagnostic éventuel de cancer, et donner des renseignements pronostiques tels que le score de Gleason, le pourcentage de tumeur, ou une extension extra-prostatique. Le score de Gleason est un système de grading histopronostique permettant d’évaluer l’agressivité et l’évolutivité du cancer prostatique [57].
On distingue cinq grades architecturaux du grade 1 le plus différencié au grade 5 le moins différencié (Fig. I.6, tableau I.4). Le score correspond à la somme des deux grades les plus représentés dans la tumeur, le score varie de 2 à 10 [7, 57]. L’intérêt de ce score est qu’il tient compte de l’hétérogénéité du cancer prostatique. Son inconvénient est qu’il ne traduit pas l’éventuelle présence d’un petit contingent de haut grade 4 ou 5 [15].
36 Cellule normale
Figure I.6. Aspect histologique du cancer de prostate de grade de Gleason 1 à 5 [57]
37
Tableau I.4. Classification histologique de Gleason [15]
Grade Glandes tumorales/épithélium Aspects histologiques
1 Prolifération monotone de glandes simples, arrondies, plus
dispersées
Nodules arrondis aux bords bien dessinés
2 Glandes simples, arrondies, plus dispersées.
Masses vaguement arrondies, aux bords mal définis
3A Glandes simples, de taille moyenne, de forme, de taille et
d’espacement irréguliers.
Masses irrégulières aux bords déchiquetés
3B Glandes simples, de taille moyenne, de forme, de taille et
d’espacement irréguliers.
Masses irrégulières aux bords déchiquetés.
3C Massifs épithéliaux cribriformes ou papillaires, à bords irréguliers.
Zones irrégulières constituées de cylindres et massifs arrondis. 4A Massifs épithéliaux de glandes
fusionnées.
Massifs et cordons irréguliers de glandes fusionnées.
4B Même aspect que 4A, avec présence de cellules claires.
Massifs et cordons irréguliers. Aspect « d’hyper-néphrome. » 5A Massifs arrondis, papillaires ou
cribriformes avec nécrose centrale.
Cylindres et massifs arrondis disposés de façon variable, avec nécrose (« comédocarcinome ») 5B Adénocarcinome anaplasique. Massifs très irréguliers.
38
II. Antigène spécifique de la prostate
1. Généralités
1.1. Nature, origine et rôle physiologique du PSA
L’antigène spécifique de la prostate (PSA), est une glycoprotéine de 237 acides aminés et de 33 kDa à activité sérine protéase appartenant à la famille des kallikréines [76], protéines ayant des propriétés hypotensives [77]. Le PSA correspondait à l’origine à la kallikréine 3, et est codé par un gène androgène dépendant situé sur le chromosome 19q13.3-13.4 [78].
Une équipe du SIMOPRO présente la première structure tri-dimensionnelle obtenue par cristallographie et diffraction des rayons X, du PSA humain. Ce dernier est complexé au niveau de son site actif au peptide substrat fluorescent Mu-KGISSQY-AFC dérivé de la séminogéline I, ainsi qu’à un fragment de type Fab’ de l’anticorps monoclonal murin 8G8F5. L’épitope conformationnel reconnu se situe à proximité du site actif et comprend des acides aminés de la boucle kallikréine, ce qui stabilise cette dernière dans une conformation ouverte et active qui augmente le pouvoir catalytique du PSA (Fig. II.1).
39
Figure II.1. Réprésentation du complexe ternaire Fab’8G8F5-PSA-substrat flourescent Mu-KGISSQY. Le PSA est en jaune avec la boucle Kallikréine en vert. Les boucles en intéraction avec le 8G8F5 sont en violet. La chaine lourde de l’anticorps est en bleu foncé et celle de la chaine legère en bleu clair [79].
Théoriquement le PSA est sécrété exclusivement par les cellules épithéliales prostatiques, mais des glandes autres que la prostate sont capables
40
d’exprimer et de produire le PSA (la thyroïde, la glande salivaire et les glandes mammaires) à des quantités infimes [76, 80, 81]. Des études récentes ont mis en évidence du PSA dans les glandes para-urétrales de la femme [14]. Quelques expressions ectopiques ont été décrites dans le tissu ovarien cancéreux sous forme de préproPSA, activé ensuite par des protéases en proPSA puis en PSA mature [77]. En dehors des tissus, le PSA est détecté dans plusieurs fluides de l'organisme comme le sang et l'urine ou dans les sécrétions mammaires et le liquide amniotique chez la femme [82].
Son rôle est la liquéfaction du sperme à l’éjaculation par clivage des séminogélines I et II et des fibronectines sécrétées par les vésicules séminales
[43].
1.2. Valeurs physiologiques normales du PSA
Les valeurs de PSA couramment admises sont inférieures à 4 ng/ml de PSA-T. Cependant, il existe des variations physiologiques liées à l’âge dues à l’augmentation du volume de la prostate avec l’âge. Il conviendrait donc d’interpréter tout dosage du PSA en fonction de l’âge du patient [14].
Les valeurs normales de référence du PSA-T en fonction de l’âge rapportées dans la littérature sont présentées dans le tableau ci-dessous [83].
Ainsi, les valeurs normales du PSA-T en fonction de l’âge suivent les variations de la taille de la prostate avec l’âge.
Tableau II.1.Valeurs de référence du PSA-T et du volume prostatique en fonction de l’âge [83].
41
Age (ans) 40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 - 79 PSA (ng/ml) 0 – 2,5 0 – 3,5 0 – 4,5 0 – 6,5 Volume prostatique (ml) 13 - 51 15 - 60 17 - 70 20 - 82 Une étude réalisée chez des hommes arabes sains (du Koweït et d’Oman) a rapporté que les valeurs de référence du PSA-T et du volume prostatique variaient selon la race (tableau II.2).
Tableau II.2. Valeurs de référence du PSA-T et du volume prostatique en fonction de l’âge chez des hommes arabes sains [84]
Age (ans) 40 - 49 60 - 69 70 - 79
PSA-T (ng/ml) 0 – 0,9 0 – 2,7 0 – 5,5 Volume prostate (ml) 8 - 22 9 - 30 10 - 33
Cette étude a montré que les hommes arabes avaient des taux sériques de PSA et des volumes prostatiques inférieurs à ceux rapportés pour les caucasiens mais semblables à ceux rapportés pour les asiatiques. Ceci pourrait expliquer l’incidence limitée du cancer de la prostate chez les arabes. La présente étude a conclu qu’il serait avantageux d’établir les valeurs de référence du PSA-T et du volume prostatique pour chaque communauté vu qu’il existe des différences substantielles entre valeurs normales de référence [84].
Un autre problème soulevé récemment est l’incidence croissante de cancer de la prostate avec de faibles taux de PSA [78]. Il est possible d’avoir une concentration sérique de PSA normale avec cancer. Thompson et al. ont démontré dans une étude que le nombre de cancers de la prostate diagnostiqués
42
augmente significativement avec l’élévation de la concentration de PSA celle-ci restant toujours inférieure à la valeur seuil de 4 ng/ml (tableau II.3).
Dans cette étude, plus de 6 % des patients atteints d’un cancer de la prostate avaient une concentration initiale de PSA inférieure à 0,5 ng/ml [77, 85].
Tableau II.3. Taux de prévalence des cancers de prostate chez les hommes ayant une concentration initiale de PSA normale (≤ 4,0 ng/ml) [77]
Concentration de PSA (ng/ml) Prévalence du cancer de prostate (%)
≤ 0,5 6,6
0,5 < PSA ≤ 1,0 10,1
1,0 < PSA ≤ 2,0 17
2,1 < PSA ≤ 3,0 23,9
3,1 < PSA ≤ 4,0 26,9
D’autre part, Catalona et al. ont rapporté que sur 42 prostatectomies radicales exécutées en présence d’un PSA compris entre 2,6 et 4,0 ng/ml, 19 % correspondaient à des tumeurs déjà non limitées à la prostate et seulement 17 % n’étaient pas cliniquement significatives, ainsi la plupart des cancers dépistés chez des sujets dont le PSA est inférieur à 4,0 ng/ml peuvent être considérés comme cliniquement significatifs [78]. Toutefois, la probabilité d’avoir un cancer augmente avec la valeur du PSA, atteignant 100 % pour des concentrations supérieures à 100 ng/ml [14].
43
1.3. Facteurs de variation du taux de PSA
L’âge et le volume prostatique: entrainent une élévation du taux de PSA circulant. Pour un homme de 60 ans, le PSA augmente de 0,04 ng/ml/an en l’absence d’anomalie, et le volume prostatique augmente de 0,5 ml/an [15].
Les conditions d’examen: le toucher rectal, le massage prostatique,
l’échographie endorectale ne sont à l’origine que de faibles variations du PSA
[34]. En revanche, les manœuvres endourétrales (sondage vésical, cystoscopie),
les biopsies prostatiques ou la chirurgie prostatique entraînent une élévation significative de la concentration sérique du PSA. Dans ces conditions, un délai minimum de 21 jours (correspondant à sept demi-vies du PSA sérique), doit être respecté avant d’effectuer un dosage sérique de PSA, pour que celui-ci soit interprétable [14].
L’obésité: une diminution des taux de PSA a été rapportée chez les sujets obèses par rapport aux sujets normaux [29]. En effet plusieurs études ont montré qu’il existait un lien inverse entre PSA et indice de masse corporelle(IMC).
Variations pathologiques:
Les prostatites aiguës et les rétentions vésicales aiguës peuvent entraîner une élévation importante du taux sérique du PSA. Il en est de même, mais de façon sporadique, pour certaines pathologies aiguës comme l’insuffisance rénale aiguë, les hépatites aiguës ou l’infarctus du myocarde [34]. Des situations particulières ont été décrites au cours desquelles la concentration de PSA est augmentée . On note, par exemple, une élévation du PSA dans environ 30 % des
44
cancers du sein. Cette concentration peut également être augmentée à des proportions très significatives en cas d’hépatite [77, 86, 87].
L’HBP entraîne une augmentation du taux de PSA qui dans 80 % des cas est inférieur à 20 ng/ml [14].
Le cancer de la prostate entraine une augmentation du taux de PSA, mais cette augmentation est très variable; la fourchette des valeurs recouvre celle de l’HBP, notamment entre 4 et 10 ng/ml. Il semblerait que la néoplasie intra épithéliale de haut grade ne participe pas de façon significative à l'élévation du taux sérique de PSA-T et du pourcentage de PSA-L [88].
Certains traitements: les médicaments réduisant la stimulation
androgénique diminuent le taux du PSA. Les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase entrainent une diminution du PSA d’environ 50 % en moyenne après un an de traitement [34]. La curiethérapie peut augmenter le taux de PSA [14].
Autres facteurs : l’éjaculation, l’activité physique ou la pratique des sports de selle sont à l’origine d’une augmentation peu significative du PSA [77]. L’ensoleillement et d’autres paramètres météorologiques pourraient expliquer en partie les variations intra individuelles du PSA [15].
1.4. Performances cliniques du PSA total
Le PSA est un marqueur très spécifique de la prostate. Il a de bonnes performances cliniques, mais il n’est pas spécifique du cancer car, les pathologies bénignes (HBP, prostatites) sont responsables d’une élévation de son taux sanguin. Son dosage manque donc de spécificité dans le dépistage du cancer prostatique débutant.
45
Les performances du dosage du PSA ont été déterminées pour les différentes valeurs seuils utilisées (tableau II.4). Le taux de PSA étant une valeur continue, il n’y a pas de valeur seuil idéale [4]. Pour la valeur usuelle de 4,1ng/ml, le taux de faux positifs est de 6,2 % mais associé à une sensibilité de seulement 20,5 %. Pour améliorer la détection, la valeur seuil pourrait être abaissée à 1,1 ng/ml permettant de détecter 83,4 % des cancers (sensibilité) mais soumettant 61,1 % des hommes sans cancer à une biopsie inutile (spécificité). Ainsi la sensibilité augmente en abaissant le taux de PSA alors que la spécificité diminue.
Tableau II.4 : Sensibilité et spécificité pour différentes valeurs de PSA [4]
PSA (ng/ml) Cancer (n=1225) Vs pas de cancer (n=4362) Score de Gleason≥7 (n=250) vs SG < 7 ou pas de cancer (n=5325) Score de Gleason≥8 (n= 57) Vs SG < 8 ou pas de cancer (n=5518) sensibilité spécificité sensibilité spécificité sensibilité spécificité
1,1 83,4 38,9 92,8 37,0 94,7 35,9 1,6 67,0 58,7 84,4 54,8 89,5 53,5 2,1 52,6 72,5 75,6 67,3 86,0 65,9 2,6 40,5 81,1 67,2 76,5 78,9 75,1 3,1 32,2 86,7 57,6 82,3 68,4 81,0 4,1 20,5 93,8 40,4 90,0 50,9 89,1 6,1 4,6 98,5 13,2 97,8 26,3 97,5 8,1 1,7 99,4 4,8 99,0 10,5 99,0 10,1 0,9 99,7 2,4 99,5 5,3 99,5
46
2. Formes moléculaires du PSA
Les formes moléculaires du PSA (antigène spécifique prostatique) ont été développées dans le but d'améliorer la sensibilité et la spécificité du PSA-T dans la détection et le pronostic du cancer de la prostate.
2.1. Biosynthèse du PSA et de ses dérivés
Il existe 15 gènes codant pour les kallicréines tissulaires, situés sur le bras long du chromosome 19 (19q13.2-19q13.4) et régulés par les hormones stéroïdiennes. Parmi ces gènes, le gène hKLK3 produit au moins 15 transcrits de 0,7 à 6,1 kb dans la prostate [89, 90, 91]. Le transcrit majeur de 1,6 kb est tout d’abord traduit en précurseur inactif : le préproPSA constitué de 261 acides aminés. Le préproPSA sera ensuite clivé au niveau de son extrémité N-terminale en proPSA contenant 244 acides aminés, précurseur également inactif. Enfin, le proPSA suite à un clivage extracellulaire par l’hK2 ou la trypsine du peptide pro-leader de sept acides aminés en position N-terminale situé entre l’arginine en position 7 et l’isoleucine en position 8 aboutit à la forme active : le PSA composé de 237 acides aminés [89, 92, 93, 94]. Au niveau structural, on distingue les précurseurs du PSA, qui sont des formes immatures (zymogènes), et les dérivés du PSA, considérés comme des formes matures [89].
47
2.2. Les isoformes du PSA
2.2.1. Les formes liées du PSA [82]
La majorité du PSA détecté dans le sang est liée à des inhibiteurs circulants comme les serpines (ou serine protease inhibitor) ou l'alpha2-macroglobuline.
Complexes PSA-serpine
Les serpines circulantes capables d'interagir avec le PSA in vitro sont : l'alpha1-PI (alpha1-protease inhibitor), l'ACT (alpha1-antichymotrypsine) et le PCI (Protein C Inhibitor). Les complexes PSA-ACT sont les plus abondants dans le sang. Aucun complexe PSA-PCI n’a été détecté dans la circulation générale. La concentration sanguine de la serpine PCI (5 µg/ml) est relativement faible comparativement à celle des autres serpines, qui est d'environ 300 µg/ml pour l’ACT et de 3mg/ml pour l’alpha1-PI. Les complexes PSA-API représentent seulement 1 à 12 % du PSA dosé dans le sang.
Complexes PSA-A2MG
Ces complexes correspondent à du PSA lié à des dimères ou des tétramères d'alpha2-macroglobuline (A2MG). La réaction associant le PSA à cet inhibiteur donne lieu à un changement de conformation de l’A2MG qui forme un véritable manchon autour de la protéase, masquant la quasi-totalité des épitopes du PSA, ce qui empêche la quantification de cette sous-population de
48
PSA à l'aide des méthodes de dosage utilisées classiquement. Les valeurs dites de PSA total ne tiennent donc pas compte du PSA complexé avec l’A2MG.
2.2.2. Les formes libres du PSA
Le PSA-L regroupe : les précurseurs du PSA (formes immatures ou zymogènes), ce sont les pro-PSA (-2, -4, -5, et -7), les formes matures clivées du PSA, dont le BPSA et le Nicked PSA ; et enfin le PSA mature Intact (iPSA)
[93].
Le proPSA (pPSA) et ses formes tronquées
Le proPSA est une protéine de 244 acides aminés clivée par la trypsine et l’hK2 lors de la maturation en PSA [89, 95]. Les formes « tronquées » du proPSA, sont inactives et possèdent un peptide leader de un à cinq acides aminés
[89]. On les nomme en considérant le nombre d’acides aminés présent au niveau
du peptide leader. Deux de ces formes tronquées ont été plus particulièrement étudiées: le [-2] pPSA et le [-4] pPSA. Le [-5] pPSA et le [-7] pPSA ne sont pas différenciables biochimiquement. C’est pourquoi l’on parle de [-5/-7] Ppsa [89,
96].
BPSA (benign prostatic specific antigen)
Le BPSA est une forme dégradée du PSA mature, clivée au niveau de deux sites internes : Lys 182-183 et Lys 145-146. Cette forme mature a exactement la même structure primaire que le PSA, mais les deux clivages la
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rendent enzymatiquement inactive. Elle n’a pas de fonctions biologiques spécifiques connues [89, 97].
Nicked PSA (nPSA) [93]
C’est une forme du PSA mature clivée uniquement entre les acides aminés Lys 145 et 146.
PSA intact [93]
Le PSA mature Intact (iPSA) est une forme non clivée du PSA, identique au PSA actif, mais inactivé par un changement de conformation moléculaire.
PSA
PSA libre PSA lié
PSA mature Zymogènes
Pro-PSA Formes : -7 pPSA -5 pPSA -4 pPSA -2 pPSA PSA-serpines PSA intact PSA clivé BPSA nPSA PSA-A2MG PSA-ACT PSA-API PSA-PCI
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Figure II.2. Schéma récapitulatif des isoformes du PSA
2.3. Répartition des isoformes du PSA dans le sérum
Le PSA-L représente 16 % du PSA-T, le reste, soit 84 % du PSA-T, est complexé. Le PSA libre peut être subdivisé en différentes formes : 28 % BPSA, 39 % inPSA, et 33 % de formes tronquées du PSA (Fig.II.3) [93].
PSA total (PSA-A2MG, ACT) PSA libre
Figure II.3. Répartition des différentes formes moléculaires du PSA dans le sérum
Par ailleurs, certains auteurs rapportent des proportions différentes des isoformes du PSA sérique [98].
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Des outils biologiques faciles à mettre en œuvre et permettant d’affiner la détection du cancer prostatique par le dosage du PSA sont disponibles. Il s’agit : du PSA total ajusté à l’âge, de la densité du PSA(PSAD), de la densité du PSA de la zone de transition (PSA-ZT), de la vélocité annuelle du PSA(PSAV), et des isoformes du PSA. Ces différents paramètres sont le plus souvent associés entre eux et/ou avec le TR sous forme de nomogrammes.
3.1. Densité de l’antigène spécifique de la prostate (PSAD)
C’est le rapport entre le PSA et le volume prostatique mesuré par échographie endorectale [34, 99].
Plusieurs études ont montré que la valeur du PSAD était plus élevée en cas de cancer de la prostate (> 0,10 ou 0,15) que d’HBP, et pourrait donc améliorer la spécificité du PSA-T [99]. L'adénocarcinome produit 10 fois plus de PSA que l'adénome. Une étude prospective menée à l'hôpital militaire Moulay-lsma'il (Maroc) a démontré que la valeur de la PSAD augmente la spécificité du diagnostic, qui est de 72 % par l'utilisation du PSA total seul et de 92 % par l'utilisation de PSAD [100].
D’autres études rapportent que la spécificité du PSAD serait comprise entre 20 et 37 % avec une sensibilité supérieure à 90 % pour une valeur limite de PSAD de 0,10 ng/ml/cm3 ; la PSAD permettrait d’éviter 20 à 37 % des biopsies négatives avec un taux maximal de cancer non dépisté de 10 % [78]. Cependant Catalona et al. n’y trouvent pas d’avantage par rapport à l’usage du rapport PSA L/T [34, 101].
