Thermoplastie bronchique : un effet au-delà du muscle ?

76 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 2 - mars-avril 2016

DOSSIER

Asthme sévère

Thermoplastie bronchique : un effet au-delà du muscle ?

Bronchial thermoplasty: beyond smooth muscle cells?

Camille Taillé*, Marie-Christine Dombret*, Marina Pretolani*, Michel Aubier*

* Inserm U1152, université Paris- Dide rot, Sorbonne Paris Cité ; service de pneumologie A, département hospi talo-universitaire FIRE, Assis- tance publique-Hôpitaux de Paris, hôpital Bichat, Paris.

L

Ils concernent quelques centaines de patients, la plupart atteints d’asthme sévère, et leurs résultats ont été rapportés dans un numéro pré- cédent de La Lettre du Pneumologue (6). S’ap- puyant sur ces données, qui font encore l’objet de discussions (7), les États-Unis et d’autres pays ont autorisé l’usage de cette technique. À ce jour, quelque 4 000 patients ont été traités en dehors d’essais cliniques dans 32 pays. Cette expérience de “vraie vie” commence à être rap- portée par certains centres, mais ses bénéfices sont difficiles à comparer à ceux observés dans les essais cliniques, en raison des effectifs faibles, de l’hétérogénéité des patients traités et des délais d’évaluation variables après traitement.

Par exemple, une série américaine rapporte que 55 % des patients traités dans le cadre du soin courant voient leur état s’améliorer, contre 73 % des patients traités dans le cadre d’un essai théra- peutique (8). Cependant, ces derniers avaient un asthme moins sévère. Malgré cette expérience de la technique dont l’utilisation se développe rapi- dement, nous ne sommes toujours pas capables de répondre à la question essentielle que pose cette technique : celle de la définition de la population cible, potentiel lement répondeuse au traitement. Si le consensus semble général pour en réserver l’emploi à des patients atteints d’asthme sévère (9), la place de la thermoplastie par rapport à celle d’autres traitements inno- vants, comme les biothérapies, n’est pas encore bien définie. Une meilleure compréhension de ses mécanismes d’action permettra peut-être, à l’avenir, de mieux sélectionner les patients sus- ceptibles d’en bénéficier.

Réduction du muscle lisse bronchique après thermoplastie

L’effet principal de la thermoplastie étant censé être lié à la diminution de la quantité de muscle lisse, cibler les patients chez qui le remodelage musculaire est le plus important semble une hypothèse séduisante, bien que celui-ci ne puisse être exploré à l’heure actuelle que par des méthodes invasives. En France, l’essai ASMATHERM, réalisé à Paris et à Marseille, a ciblé spé- cifiquement les patients dont la “masse” (en réalité, la surface) musculaire lisse bronchique, évaluée en immunohistochimie sur les biopsies bronchiques, est supérieure à 15 % de la surface de la biopsie. Les résul- tats de cet essai non randomisé ne sont pas encore disponibles, mais des analyses préliminaires font état de 70 % de patients répondeurs dans ce groupe (Aubier M, communication orale, ERS 2015). Une analyse des biopsies de patients atteints d’asthme sévère traités au Canada (10), non sélectionnés sur la quantité de muscle, montre que la réduction de la surface du muscle lisse après traitement est propor- tionnelle à la surface initiale, ce qui suggère que la

“taille” du muscle pourrait être un élément prédictif de la réponse histologique au traitement. Cela doit être confirmé par d’autres données portant sur des effectifs plus larges et, surtout, incluant l’analyse de la corrélation entre la réponse clinique à long terme et la réduction de la quantité de muscle.

Cette réduction du muscle de 30 à 70 %, d’abord observée chez le chien, puis chez des sujets non asthma tiques, a depuis été confirmée chez des patients atteints d’asthme sévère (10-12). Elle représente en effet le mécanisme d’action principal supposé de la thermoplastie pour expliquer la réduc- tion de la réactivité bronchique (13) et la diminution du nombre d’exacerbations. Elle est observée sur des temps relativement courts après la procédure, mais on ignore encore comment la couche musculaire lisse va se reconstituer au fil du temps. Les données issues des essais cliniques suggèrent qu’un bénéfice

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Points forts

» Le mode d’action supposé de la thermoplastie bronchique est la réduction de la quantité de muscle lisse bronchique qui est observée chez les patients asthmatiques sévères.

» La réduction de l’épaisseur de la membrane basale laisse supposer un effet plus large sur le remodelage bronchique.

» Des données préliminaires suggèrent un effet sur la réduction du nombre de terminaisons nerveuses bronchiques et de l’inflammation, qui pourrait contribuer à la diminution de l’hyperréactivité bronchique liée à la thermoplastie.

Mots-clés

Asthme sévère Remodelage bronchique Muscle lisse bronchique Fibres nerveuses

Highlights

»Bronchial thermoplasty (BT) is supposed to act by reducing bronchial smooth muscle mass.

»A reduction of reticular base- ment membrane thickness is also observed after BT, thus suggesting a widest effect on airway remodeling.

»Preliminary results suggest also a reduction of nerves density and inflammation, that could contribute to decrease of BT-induced bronchial hyper- reactivity.

Keywords

Severe asthma Airway remodeling Bronchial smooth muscle Airway nerves

clinique persiste 5 ans après la thermoplastie (14), mais aucune donnée histologique dans le suivi ne permet de lier le maintien de ce bénéfice clinique à la diminution du muscle lisse.

Modifications des autres structures bronchiques après thermoplastie

L’analyse fine de la structure bronchique sur des biopsies faites après traitement montre que d’autres structures que le muscle sont impactées par la thermoplastie. Le travail de J. Chakir et al. montre notamment que l’épaisseur de la membrane basale et la quantité de collagène I diminuent 3 mois après la thermoplastie (10). Cela a également été observé sur les analyses à 3 mois des premiers patients d’ASMATHERM (15). Par ailleurs, il apparaît que l’aspect de l’épithélium n’est pas modifié (notam- ment le nombre de cellules caliciformes), pas plus que le nombre de sections vasculaires ou lympha- tiques visibles sur chaque section de biopsie (15).

En revanche, l’expression de Protein Gene Product 9.5 (PGP9.5), marqueur de certains neurones des voies aériennes (16) et des cellules neuroendocrines est significativement diminuée, 3 mois après le traite- ment, dans l’épithélium, dans la muqueuse et dans le muscle (15). Récemment, au congrès de l’European Respiratory Society, une diminution de la densité des fibres C dans la sous-muqueuse et le muscle lisse a été rapportée 2 mois après thermoplastie chez 12 patients (17). Cette modification des structures nerveuses intrabronchiques permettrait d’ajouter un deuxième mécanisme expliquant la réduction de la réactivité bronchique. Les fibres C participant également au recrutement des cellules inflamma- toires dans les voies aériennes (18), ces modifica- tions des fibres nerveuses pourraient influencer le degré d’inflam mation bronchique.

Même si, après une thermoplastie, l’épithélium bronchique apparaît morphologiquement normal, l’hypothèse d’une altération des cellules épithéliales après l’agression thermique ne peut être exclue. En effet, alors que la règle, actuellement, est de consi- dérer que l’épithélium bronchique dans l’asthme a des capacités de réparation anormales et contribue

par ce biais à la fibrose sous-épithéliale en sécré- tant des facteurs de croissance activant les cellules mésenchymateuses, on est surpris d’observer, d’une part, un épithélium morphologiquement normal et, d’autre part, une membrane basale plus fine après le traitement (10), là où l’on aurait pu attendre une augmentation du dépôt de protéines matricielles.

Certes, cette membrane plus fine est observée assez brièvement (2 mois) après le geste, et il n’est pas exclu que l’épaississement se reconstitue sur une plus longue durée. Cette observation démontre également que l’épaississement de la membrane basale, qui contribue à l’obstruction bronchique et à la corticorésistance (19), est réversible, peut-être par la mise en jeu de phénomènes de protéolyse qui restent à explorer. L’agression physique de l’épithélium liée à la thermoplastie est certaine, comme en témoignent des cas cliniques d’exacer- bation d’asthme post-procédure, avec obstruction et atélec tasie par des bouchons muqueux et des cellules épithéliales desquamées, nécessitant parfois des aspirations répétées (20). La façon dont la muqueuse se reconstitue après cette agression, non seulement sur le plan morphologique mais aussi sur le plan des interactions cellulaires avec les cellules mésenchymateuses, sera donc un autre élément important à évaluer sur le long terme.

Un effet anti-inflammatoire ?

Les modifications éventuelles de l’inflammation bronchique après thermoplastie sont pour l’ins- tant l’élément le moins clair parmi les effets de la thermoplastie : le nombre de polynucléaires neutro- philes, d’éosinophiles et de lymphocytes infiltrant la bronche n’est pas diminué, dans l’étude fran- çaise (15), alors qu’une équipe américaine rapporte une réduction du taux d’éosinophiles, de RANTES (Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted) et de TGFβ dans le lavage broncho- alvéolaire 6 semaines après traitement (11). Par ailleurs, des données très préliminaires encore présentées sous forme de posters suggèrent une réduction du nombre d’éosinophiles circulants en dépit d’une diminution de la consommation de corti coïdes oraux et une modification du trans-

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criptome du sang circulant. Une confirmation de ces données suggérerait que la thermoplastie a un mécanisme d’action beaucoup plus large que la simple diminution de l’hyperréactivité liée à la réduction de la quantité du muscle lisse. Dans la mesure où celui-ci est largement impliqué à la fois dans le remodelage bronchique et dans le recrute- ment inflammatoire par la sécrétion de protéines de la matrice extracellulaire ou de cytokines et de fac- teurs de croissances (21), un tel effet en cascade peut tout à fait être envisagé. Savoir si la thermoplastie est capable d’induire un changement phénotypique stable des cellules musculaires lisses est la dernière des nombreuses questions qui restent à résoudre pour comprendre les mécanismes d’action de ce traitement. La persistance d’un microenvironnement inflammatoire après la procédure va-t-elle induire la “repousse” d’un muscle présentant les caracté- ristiques d’un muscle lisse “asthmatique” au fil des années ? Une étude faite en tomographie par cohé- rence optique montre que le remodelage bronchique est un processus dynamique, qui se poursuit jusqu’à 3 ans après une thermoplastie (22). Cela justifie donc un suivi prolongé des patients traités, à la fois sur le plan clinique, mais aussi sur les plans radiologique et histologique. Continuer de colliger les données relatives à ces patients, sous la forme d’un registre,

même en dehors des essais cliniques, est un impératif rappelé dans les recommandations de l’European Respiratory Society (9).

Conclusion

La place de la thermoplastie bronchique dans l’arsenal thérapeutique de l’asthme sévère est encore discutée, parce que les études cliniques ne permettent pas pour l’instant d’identifier une popu- lation cible. Comprendre les mécanismes d’action de la thermoplastie permettra peut-être d’avancer sur ce point crucial. Même si la diminution de la quantité de muscle peut expliquer la réduction de l’hyperréactivité bronchique et de l’épaisseur de la membrane basale, et, peut-être, le recrutement inflammatoire, il apparaît que d’autres structures bronchiques, notamment les fibres nerveuses, sont modifiées après la thermoplastie. L’effet de cette dernière pourrait donc être la résultante d’une modification des interactions cellulaires au sein de la muqueuse bronchique. Outre les perspectives thérapeutiques qu’elle pourrait apporter dans le traitement de l’asthme sévère, la thermoplastie bronchique constitue un modèle unique d’étude du remodelage bronchique de l’asthme. ■ C. Taillé et M.C. Dombret

déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

M. Pretolani et M. Aubier déclarent avoir bénéficié de soutiens financiers pour des travaux de recherche de la part de la société Boston Scientific.

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