Traitement de l'hépatite C : peut-on faire sans interféron ni ribavirine ?

10 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 30 - n° 1-2 - janvier-juin 2016

DOSSIER

Nouveaux médicaments de l’hépatite C

C. Locher

Traitement de l’hépatite C : peut-on faire sans interféron ni ribavirine ?

Could non-interferon/ribavirin regimen cure hepatitis C?

C. Locher^{1, 2, 3}, J. Marcel⁴, É. Bellissant^{1, 2, 3}

1 Service de pharmacologie, centre hospitalier universitaire, Rennes.

2 Laboratoire de pharmacologie expé- rimentale et clinique, faculté de mé- decine, université de Rennes 1.

3 Centre d’investigation clinique, CIC INSERM 1414, Rennes.

4 Service de pharmacie, centre hospi- talier universitaire, Rennes.

P

Intérêts d’un traitement sans interféron ni ribavirine

Associés à la bithérapie pegIFN + RBV, plusieurs AAD – tels que le sofosbuvir (SOF) ou le siméprévir (SMV) – ont déjà fait preuve de leur efficacité remar- quable. Mais les avantages à développer de nouvelles combinaisons d’AAD permettant de les substituer complètement au pegIFN et à la RBV sont nombreux (tableau I).

Les combinaisons d’AAD possèdent peu de contre-indi- cations et, par conséquent, elles constituent une alter-

native thérapeutique intéressante pour les nombreux patients non éligibles ou intolérants à une bithérapie pegIFN + RBV. Les options thérapeutiques sans pegIFN ni RBV permettent également de simplifier le schéma d’administration : la durée du traitement est raccourcie et l’administration se fait uniquement par voie orale, avec parfois 1 seule prise par jour. La sécurité de ces nouveaux AAD (cf Laforest C et al., p. 20) est très bonne, et une étude récente a par ailleurs montré que traiter l’hépatite C sans pegIFN ni RBV améliore la qualité de vie des patients (1). Le dernier avantage des options thérapeutiques composées uniquement d’AAD est leur efficacité virologique importante, qui sera abordée tout au long de cet article.

Objectifs et critères

d’évaluation de l’efficacité des traitements anti-VHC

Quel que soit leur mécanisme d’action, l’objectif principal des traitements anti-VHC est la réduction de la morbidité et de la mortalité liées à la fibrose hépatique. Ainsi, le traitement vise tout à la fois à prévenir, stabiliser, voire faire régresser les lésions de fibrose hépatique préalablement établies, prévenir la survenue d’un carcinome hépatocellulaire et éviter l’indication de transplantation hépatique. À l’évi- dence, cet objectif principal n’est évaluable qu’à long terme, pour des raisons pratiques, l’efficacité des traitements anti-VHC est donc évaluée par un critère substitutif, à savoir leur capacité à éradiquer de manière définitive l’infection virale (2).

Concrètement, la réponse virologique soutenue (RVS) – synonyme de guérison virologique – se carac- térise par une charge virale indétectable en fin de traitement et 12 semaines (RVS₁₂) ou 24 semaines (RVS₂₄) après l’arrêt du traitement. Compte tenu de Tableau I. Avantages des traitements sans pegIFN ni RBV.

PegIFN + RBV ± IP

1^re génération Bi- ou tri-thérapie d’AAD de 2^e génération

Contre-indications Nombreuses Faibles

Schéma thérapeutique

SC : 1 injection/sem PO : 2 à 3 prises/jour et jusqu’à

18 unités/jour

PO : 1 à 2 prises/jour 1 à 4 unités/jour

Durée de traitement 24-48 semaines 8-24 semaines

Effets indésirables Fréquents Rares

Efficacité (RVS) 70 % > 90 %

IP : inhibiteur de protéase ; PO : per os ; SC : sous-cutané.

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 30 - n° 1-2 - janvier-juin 2016 | 11 l’étroite corrélation entre RVS₁₂ et RVS₂₄, la grande

majorité des essais cliniques utilise désormais le taux de RVS₁₂ comme critère de jugement principal (3).

Efficacité des nouvelles options anti-VHC

Tout comme le traitement historique, le choix et la durée de la combinaison d’AAD sont principa- lement fonction du génotype, de l’existence ou non d’une cirrhose et des échecs thérapeutiques antérieurs (4). Les taux de RVS₁₂ obtenus dans les principaux essais cliniques sont donc présentés en fonction de ces 3 critères clinico-pathologiques (tableaux II et III [p. 13]).

Génotype 1

Le génotype 1 – avec une prévalence mondiale estimée à 46,2 % – est le génotype le plus répandu (5). Jusqu’à l’avènement des nouveaux AAD, il était considéré comme le plus difficile à traiter.

Plusieurs schémas thérapeutiques sans pegIFN ni RBV ont été évalués, dont 4 sont d’ores et déjà dispo- nibles (tableau II). La durée de traitement de ces nouvelles options thérapeutiques est généralement de 12 semaines, mais des schémas plus courts – de 8 semaines seulement – ont également été testés.

◆Association de sofosbuvir et siméprévir La combinaison SOF + SMV – première option théra- peutique sans pegIFN ni RBV disponible – associe un

Efficacité

Highlights

»Direct-acting antivirals (DAAs) have received an excep- tionally rapid clinical develop- ment, particu larly as all of these news drugs are highly effective compared with older standard of care.

»Combining DAA results in a short treatment duration (8, 12 or 24 weeks), good safety and high virological response (> 90%).

»Remaining factors asso- ciated with treatment failure include advanced stages of liver fibrosis, response to previous antiviral therapy and viral factors such as genotype or baseline viral load.

Keywords

Direct-acting antivirals Hepatitis C virus

Sustained virologic response Efficacy

Tableau II. Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée de traitement pour les génotypes 1 et 3.

Génotype 1 Génotype 3

NT PT NT PT

Options thérapeutiques disponibles

NC 85 %¹

(103) 77 %¹

(52) 1OPTIMST-1

2OPTIMST-2

NC 97 %¹

(115) 95 %¹

(40)

C 88 %²

(50) 79 %²

(53)

NC 78 %³

(36^$) 50 %³

(2^$)

3ALLY-2

4A1444040

5ALLY-3

C 50 %³

(4^$) 100 %³

(1^$) NC 97 %³

(72^$) 100 %⁴

(42) 100 %³

(28^$) 100 %³ (6^$) 97 %⁵

(75) 100 %³ (3^$) 94 %⁵

(34)

C 89 %³

(9^$) 92 %³

(13^$) 58 %⁵

(19) 100 %³ (1^$) 69 %⁵

(13)

NC 100 %⁴

(14) 100 %⁴

(21) 85 %⁴

(13)

NC 94 %⁶

(215)

6ION-3

7ION-4

8ION-1

9GS-US-337-0113

10ION-2

10GS-US-337-0122 NC 95 %(216)⁶ 97 %⁷

(130^$) 100 %⁸ (179) 100 %⁹

(70) 96 %⁷ (138^$) 100 %⁹

(60) 95 %¹⁰ (87) 64 %¹¹ C 85 %(20)⁷ 97 %⁸ (25)

(33) 100 %⁹ (13) 98 %⁷

(47^$) 100 %⁹ (28) 86 %¹⁰

(22)

NC 99 %⁸

(182) 99 %¹⁰

(87)

C 97 %⁸

(32) 100 %¹⁰

(22) NC 90 %(205^1a12 ) 99 %¹³

(209^1b) 96 %¹⁴ (207^1b) 98 %¹⁵

(83^1b) 96 %¹⁴

(114^1b) 100 %¹⁶ (91^1b)

12PEARL IV

13PEARL III

14GIFT-1

15MALACHITE-1

16PEARL II

17TURQUOISE III C 100 %¹⁴

(9^1b) 100 %¹⁷ (25^1b) 88 %¹⁴

(33^1b) 100 %¹⁷ (35^1b)

Options thérapeutique à l’étude

NC + C

92 %¹⁸ (157^1a) 98 %¹⁸

(131^1b) 94 %¹⁸ (144^1a,$) 96 %¹⁸

(45^1b,$) 90 %²⁰

(61^1a) 100 %²⁰ (35^1b)

18C-EDGE TN

19C-EDGE CO-INF

20C-EDGE TE

NC 100 %²¹

(28) 98 %²² (218) 99 %²²

(110) 97 %²⁴

(206)

100 %²³ (27) 90 %²⁴

(71)

21GS-US-342-0102

22ASTRAL-1

23GS-US-342-0109

24ASTRAL-3

C 100 %²³

(27) 88 %²³

(26)

NT : naïfs de tout traitement ; PT : prétraités ; NC : non cirrhotiques ; C : cirrhotiques ; DCV : daclatasvir ; DSV : dasabuvir ; LDV : ledipasvir ; OBV : ombitasvir ; PTV/r : paritaprevir boosté par du ritonavir ; RBV : ribavirine ; SOF : sofosbuvir ; VEL : velpatasvir.

0 8 12 16 24

Schéma thérapeutique (sem.) SOF

SOF

SOF/LDV SOF/LDV

PTV/r+OBV

GRZ SOF/LDV SOF

SOF

SOF SMV

DCV SMV

DCV

DSV

ELB SOF/VEL

DCV

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Traitement de l’hépatite C : peut-on faire sans interféron ni ribavirine ?

DOSSIER

Nouveaux médicaments de l’hépatite C

inhibiteur de la NS5B à un inhibiteur de la NS3/4A.

Les données cliniques de cette association reposent à ce jour sur une étude de phase II (COSMOS) et 2 études de phases III (OPTIMIST-1 et OPTIMIST-2), incluant au total 581 patients.

À partir de ces 3 études cliniques et de l’expérience acquise sur le SMV lors de son utilisation avec la bithérapie pegIFN + RBV, plusieurs recommandations ont été formulées :

➤ compte tenu du niveau de résistance croisée avec le télaprévir et le bocéprévir, le SMV n’est pour le moment pas recommandé aux personnes en échec de traitement d’inhibiteur de la protéase de 1^re géné- ration (6) ;

➤ lorsqu’il est associé à la bithérapie pegIFN + RBV, l’efficacité du SMV est réduite de façon importante chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a présentant un polymorphisme NS3 Q80K. L’impact de ce polymorphisme dans un schéma d’association au SOF semble moins marqué, mais les données sont encore trop limi- tées (7). Par conséquent, l’association SOF + SMV n’est pas recommandée chez les patients de génotype 1a ;

➤ la durée minimale de traitement avec cette asso- ciation est de 12 semaines. En effet, un traitement court de 8 semaines est insuffisant pour guérir des malades pourtant considérés comme facile à traiter (RVS₁₂ de 85 % pour des patients naïfs de traitement et non cirrhotiques) ;

➤ avec une RVS₁₂ inférieure à 90 %, la bithérapie SOF + SMV n’est pas recommandée chez les patients cirrhotiques et infectés par le génotype 1b.

Au final, seuls les patients infectés par le génotype 1b, non cirrhotiques et naïfs de traitement peuvent bénéficier d’un traitement de 12 semaines par SOF + MV.

◆Association de sofosbuvir et daclatasvir Le SOF peut également être associé à un inhibiteur de la NS5A, le daclatasvir (DCV). L’efficacité clinique de cette association a été évaluée dans une étude de phase II et dans une étude de phase III chez des patients co-infectés avec le virus de l’immunodé- ficience humaine (VIH). Chez le patient mono-in- fecté, l’étude AI44040 met en évidence une RVS₁₂ chez 100 % des patients, qu’ils soient prétraités ou non. Ces résultats doivent nécessairement être confirmés sur des effectifs plus importants. Chez le patient co-infecté, l’étude ALLY-2 montre que seul le traitement de 12 semaines de SOF + DCV peut être recommandé (SVR₁₂ < 80 % après 8 semaines de traitement).

◆Association de sofosbuvir et lédipasvir

L’association fixe de SOF et de lédipasvir (LDV), un inhibiteur de la NS5A – est disponible en France depuis novembre 2014. Cinq études de phase III, incluant au total 2 634 patients, ont permis de confirmer la puissance de cette association chez les patients porteurs du génotype 1. Différents schémas thérapeutiques de 8, 12 ou 24 semaines, en présence ou non de RBV, ont été testés (tableau II, p. 11).

Chez les patients naïfs de traitement ainsi que chez les patients prétraités et non cirrhotiques, le taux de RVS₁₂ d’une association SOF/LDV est supérieur à 90 % et sans influence du sous-type viral, de la durée du traitement, ou de l’utilisation de RBV. Pour ces patients, la durée de traitement recommandée est pour l’instant de 12 semaines et peut être allongée à 24 semaines en cas de cirrhose compensée. Concer- nant les patients à la fois cirrhotiques et en échec de traitement, la Food and Drug Administration (FDA) a récemment approuvé (novembre 2015) le traitement de 12 semaines de SOF/LDV en association à la RBV.

◆Association de paritaprévir, ombitasvir et dasabuvir

Cette association dite “3D” comprend le paritaprévir, un inhibiteur de la NS3/4A boosté par le ritonavir (PTV/r), l’ombitasvir (OBV), un inhibiteur de la NS5A, et le dasabuvir (DSV), un inhibiteur de la NS5B.

L’efficacité clinique de cette thérapie a été évaluée dans plusieurs essais cliniques dont les résultats sont présentés dans le tableau II (p. 11).

L’association 3D, administrée pendant 12 semaines, permet d’atteindre des taux de guérison supérieurs à 90 %. Pour autant, son utilisation n’est recommandée que chez les patients non cirrhotiques et infectés par le génotype 1b. Pour les patients infectés par le géno- type 1a, l’ajout de RBV permet en effet d’améliorer le taux de guérison virologique (90 % sans RBV et 97 % avec RBV) ; c’est donc l’association OBV/PTV/r + DSV + RBV qui est recommandée. Pour les patients cirrho- tiques et infectés par le génotype 1b, faute de données suffisantes, la trithérapie n’est pour le moment pas recommandée. Mais l’annonce récente (juillet 2015) des résultats de l’essai TURQUOISE-III, montrant une RVS₁₂ de 100 % chez ces patients après 12 semaines de l’association 3D, laisse supposer que la trithérapie pourra être proposée à ce sous-groupe de patients.

Génotype 3

Deuxième génotype le plus fréquent, le génotype 3 est actuellement considéré comme le plus difficile

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 30 - n° 1-2 - janvier-juin 2016 | 13 à traiter. Pour l’instant, seule 1 option sans pegIFN

ni RBV est disponible pour traiter le génotype 3 : il s’agit de l’association SOF + DCV (8). En effet, depuis septembre 2015, les patients infectés par le génotype 3 et non cirrhotiques peuvent bénéficier d’un traitement de 12 semaines par SOF + DCV. Pour les patients cirrhotiques, il est nécessaire d’allonger le traitement à 24 semaines ; l’ajout de RBV peut également être discutée en fonction de l’évaluation clinique propre à chaque patient.

Génotypes 2, 4, 5 et 6

Le troisième génotype le plus rencontré est le géno- type 2, suivi des génotypes 4, 6 et 5. Du fait de la faible prévalence de ces génotypes – respective- ment de 9,1 %, 8,3 %, 5,4 % et 0,8 % – les essais cliniques sont peu nombreux et reposent souvent sur des effectifs réduits (tableau III).

Pour le génotype 2, la seule option thérapeutique testée sans pegIFN ni RBV est l’association SOF + DCV, mais les données cliniques pour justifier cette utilisation sont très limitées (8).

Pour le génotype 4, 2 essais cliniques de phase II évaluant un traitement de 12 semaines par SOF/

LDV mettent en évidence des RVS₁₂ > 90 % et ce, quels que soient les critères clinicopathologiques des patients. La FDA a d’ailleurs approuvé très récemment (novembre 2015) l’utilisation de l’association SOF/

LDV chez les patients infectés par le génotype 4. Une autre association – SOF + DCV – peut également être proposée et ce, malgré l’absence de données cliniques.

L’utilisation de cette association repose, d’une part,

sur l’extrapolation des données in vitro qui sont en faveur d’une activité pan-génotypique du DCV et, d’autre part, sur des données cliniques préliminaires suggérant que le DCV a une efficacité comparable sur les génotypes 1 et 4.

Pour les patients non cirrhotiques et infectés par le génotype 5 ou 6, les taux de RVS₁₂ après une bithé- rapie SOF/LDV de 12 semaines sont respectivement de 94 % et de 96 %. En novembre 2015, la FDA a approuvé l’utilisation de cette association chez les patients infectés par les génotypes 5 et 6.

Les associations anti-VHC en cours de développement

En avril puis en septembre 2015, les résultats d’es- sais cliniques de 2 associations prometteuses ont été annoncés. Merck a en effet dévoilé les résul- tats des essais cliniques C-EDGE, étude de phase III associant le grazoprevir (GRZ) et l’elbasvir (ELB) [9].

Gilead a, quant à lui, révélé les résultats d’une nouvelle association du SOF avec un inhibiteur NS5A pan-génotypique, le velpatasvir (VEL) [10].

◆Association de grazoprévir et elbasvir

L’efficacité de cette combinaison – associant un inhi- biteur de la protéase et un inhibiteur de la NS5A – a été évaluée dans plusieurs essais cliniques portant sur des patients infectés par les génotypes 1 et 4, naïfs de traitement et mono-infectés (étude C-EDGE TN), naïfs de traitement et co-infectés par le VIH (étude C-EDGE COINF), ou préalablement traités et mono-infectés (étude C-EDGE TE). Excepté pour les patients de géno-

Tableau III. Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée de traitement pour les génotypes 2, 4, 5 et 6.

Génotype 2 Génotype 4 Génotype 5 Génotype 6

NT PT NT PT NT PT NT PT

Options thérapeutiques disponibles

NC 83 %¹

(6^$)

1ALLY-2

2A1444040

NC 100 %¹

(11^$) 100 %¹

(1^$) 100 %¹

(1^$) 100 %¹

(2^$)

C 100 %¹

(1^$)

NC 100 %²

(17)

NC 100 %³

(13)

91 %⁴

(34) 100 %³

(7)

94 %⁴

(32) 96 %⁵

(25)

3NIAID SYNERGY

4GS-US-337-1119

5GS-US-337-0122

C 100 %⁴

(10) 89 %⁴

(9)

Options thérapeutique à l’étude

+ CNC 100 %⁶

(18) 96 %⁷

(28^$) 78 %⁸

(9) 80 %⁶

(10)

6C-EDGE TN

7C-EDGE COINF

8C-EDGE TE NC 100 %⁹

(10) 100 %¹⁰ (79) 100 %¹⁰

(25)

99 %¹¹

(134) 100 %¹⁰

(64) 100 %¹⁰

(52) 96 %¹⁰ (24) 100 %¹⁰

(11) 100 %¹⁰ (38) 100 %¹⁰

(3)

9GS-US-342-0102

10ASTRAL-1

11ASTRAL-2 C

NT : naïfs de tout traitement ; PT : prétraités ; NC : non cirrhotiques ; C : cirrhotiques ; DCV : daclatasvir ; DSV : dasabuvir ; LDV : ledipasvir ; OBV : ombitasvir ; PTV/r : paritaprevir boosté par du ritonavir ; RBV : ribavirine ; SOF : sofosbuvir ; VEL : velpatasvir ; $ : patients co-infectés VHC/VIH.

0 8 12 16 24

Schéma thérapeutique (sem.) SOF

SOF/LDV GRZ SOF

SOF DCV

DCV DCV

ELB SOF/VEL

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Traitement de l’hépatite C : peut-on faire sans interféron ni ribavirine ?

DOSSIER

Nouveaux médicaments de l’hépatite C

type 4 en échec d’un traitement antérieur, la RVS₁₂ après 12 semaines de traitement est supérieure à 90 % (tableaux II, p. 11, et III, p. 13). Dans l’étude C-EDGE TE, 10 patients infectés par le génotype 6 ont également reçu la bithérapie GRZ + ELB pendant 12 semaines, avec une RVS₁₂ observée chez 8 patients.

◆Association de sofosbuvir et velpatasvir Quatre études internationales de phase 3 (ASTRAL-1 à 4) ont testé l’efficacité de la combinaison à dose fixe SOF/VEL dans les 6 génotypes (tableaux II, p. 11, et III, p. 13). Excepté pour les patients infectés par le génotype 3 et en échec d’un traitement préalable, les taux de RVS₁₂ sont supérieurs à 95 %. Si elle est approuvée, la combinaison SOF/VEL sera la toute première option thérapeutique pan-génotypique à comprimé unique pour le VHC chronique. La décision finale de la FDA est attendue d’ici juin 2016.

Populations spéciales de patients

◆Co-infection VIH/VHC

L’efficacité des AAD chez les patients co-infectés VHC/VIH fait généralement l’objet d’essais cliniques spécifiques (11). Les taux de RVS₁₂ observés chez ces patients sont pourtant excellents et comparables à ceux observés chez les patients mono-infectés. Les principales différences résident dans l’évolution plus rapide de l’hépatite C et dans la gestion des interac- tions médicamenteuses potentielles (cf. Lemaitre F et al., p. 15).

◆Cirrhoses décompensées

La cirrhose décompensée est souvent un critère d’exclusion dans les essais cliniques. Le niveau de preuve d’efficacité des nouvelles options théra- peutiques étant encore insuffisant, l’instauration d’un traitement antiviral chez les patients atteints de maladie hépatique décompensée relève de l’avis d’experts. L’IFN est contre-indiqué chez ces patients en raison du risque important de survenue de complications sévères, notamment infectieuses, pendant le traitement. La RBV, quant à elle, reste utilisée en association avec les AAD si elle est tolérée par le patient.

Les limites de ces résultats

Malgré des résultats spectaculaires, il nous paraît impor- tant de rappeler les différents biais méthodologiques des essais cliniques présentés. La première limite concerne l’exclusion de patients avec comorbidité, notamment la présence d’une cirrhose décompensée. La conséquence de ces exclusions est l’impossibilité d’extrapoler les résul- tats obtenus à ces populations de patients, qui sont pour- tant plus difficiles à traiter. La deuxième limite concerne l’absence d’évaluation en aveugle pour 22 des 26 études présentées ; ce biais d’évaluation est minime pour le critère principal de jugement (RVS₁₂) dans la mesure où il s’agit d’un critère objectif, mais il est majeur lors de l’évaluation de la sécurité (cf C. Laforest et al, p. 20). La troisième limite concerne l’absence de groupe contrôle dans la majorité des essais cliniques. Seule l’étude clinique ASTRAL-3 est un essai comparatif visant à tester l’efficacité d’un traitement (SOF/VEL) par rapport à un autre (SOF + RBV) ; tous les autres essais sont des essais descriptifs ou se comparant à l’efficacité du traitement de référence. Au cours des premiers essais cliniques, le choix de ne pas utiliser le traitement de référence se justifie par le manque d’efficacité et les nombreux effets indésirables de celui-ci. Mais compte tenu des résultats obtenus ces 2 dernières années, il serait judicieux que des essais “inter-laboratoires” soient développés de manière à mieux comparer l’efficacité et la sécurité d’emploi de ces différentes options thérapeutiques. Il convient également de rappeler qu’une autre limite méthodo- logique inhérente à ces essais cliniques est le caractère substitutif du critère de jugement principal. L’efficacité de ces traitements sur la morbi-mortalité des patients infectés par le VHC devra être analysée à plus long terme.

Conclusion

Les différentes associations d’AAD ont permis de s’affranchir de l’utilisation du pegIFN, quel que soit le profil du patient, tout en permettant d’ob- tenir des taux de SVR₁₂ souvent supérieurs à 90 %.

En revanche, la RBV présente toujours un intérêt majeur, notamment parce qu’elle permet, dans certaines situations, d’améliorer l’efficacité du trai- tement ou d’en réduire sa durée. ■

1. Younossi ZM, Stepanova M, Marcellin P et al. Treatment with ledipasvir and sofosbuvir improves patient-reported outcomes: Results from the ION-1, -2, and -3 clinical trials.

Hepatology 2015;61(6):1798-808.

2. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308(24):2584-93.

3. Martinot-Peignoux M, Stern C, Maylin S et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks

to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin. Hepatology 2010;51(4):1122-6.

4. Asselah T, Boyer N, Saadoun D, Martinot-Peignoux M, Mar- cellin P. Direct-acting antivirals for the treatment of hepa- titis C virus infection: optimizing current IFN-free treatment and future perspectives. Liver Int 2016;36 Suppl 1:47-57.

5. Messina JP, Humphreys I, Flaxman A et al. Global dis- tribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes.

Hepatology 2015;61(1):77-87.

6. Maekawa S, Enomoto N. Once-daily simeprevir in combi- nation with pegylated-interferon and ribavirin: a new horizon in the era of direct-acting antiviral agent therapy for chronic hepatitis C. J Gastroenterol 2013;49(1):163-4.

Références bibliographiques

C. Locher déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

J. Marcel déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie.

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 30 - n° 1-2 - janvier-juin 2016 | 49

7. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-res- ponders to pegylated interferon and ribavirin and treat- ment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014;384(9956):1756-65.

8. European Association for Study of Liver. EASL Recom- mendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015;63(1):199-236.

9. Merck’s Pivotal Phase 3 C-EDGE Program Evaluating Grazoprevir/Elbasvir Shows High Sustained Virologic Res- ponses Across Broad Range of Patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection – Merck Newsroom Home. (cité le 10 janvier 2016). Disponible sur : http://www.mercknewsroom.com/

news-release/hepatitis-c-newsroom/mercks-pivotal-phase- 3-c-edge-program-evaluating-grazoprevirelbasv 10. Gilead Announces SVR12 rates from four phase 3 studies evaluating a once-daily, fixed-dose combination

of Sofosbuvir (SOF) and Velpatasvir (VEL) (GS-5816) for the treatment of all six hepatitis C genotypes – Gilead (cité 10 janv 2016). Disponible sur : http://www.gilead.com/news/

press-releases/2015/9/gilead-announces-svr12-rates-from- four-phase-3-studies-evaluating-a-oncedaily-fixeddose- combination-of-sofosbuvir-sof-and-velpatasvir-vel-gs5816- for-the-treatment-of-all-six-hepatitis-c-genotypes 11. Sulkowski MS. HCV-HIV co-infected patients: no longer a ‘special’ population? Liver Int 2016;36 Suppl 1:43-6.

Références bibliographiques (suite de la page 14)