Correspondances en Onco-Théranostic - Supplément au vol. V - n° 1 - janvier-février-mars 2016 6
S U P P L É M E N T
AMM et mise sur le marché : une course d’obstacles
Avant leur mise à disposition, les nouveaux traitements doivent franchir de multiples étapes auprès de nom- breuses instances règlementaires, européennes et françaises, avec :
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au niveau européen, l’examen du dossier par l’Agence européenne du médicament (European Medicines Agency [EMA]), qui délivre une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne à partir des recommandations du CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) assisté de l’IC-SAG (Inter- Committee Scientifi c Advisory Group on Oncology) ;✓
puis, au niveau français, l’intervention de 3 instances :•
l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), qui peut confi rmer l’avis de l’EMA, mais aussi l’infi rmer ou le suspendre temporaire- ment, et qui peut délivrer des autorisations temporaires d’utilisation (ATU) ;•
la Haute Autorité de santé (HAS), par l’intermédiaire de la Commission de la transparence, qui évalue, d’une part, le service médical rendu (SMR), lequel sera déterminant pour le niveau de remboursement, et, d’autre part, l’amé- lioration du service médical rendu (ASMR), qui évalue le niveau de progrès du nouveau médicament par rapport aux traitements disponibles dans la même indication ;•
le Comité économique des produits de santé (CEPS), qui fi xe le prix du nouveau médicament après négo- ciation avec l’industriel.La durée estimée entre le moment du dépôt du dossier auprès des autorités européennes et la commercialisa- tion du nouveau traitement se situe au mieux autour de 2 à 3 ans.
AMM dans les CBNPC : aujourd’hui et demain
La très grande majorité des AMM délivrées en 2015 et en cours dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) correspondent à des thérapies ciblées et à
des anticorps monoclonaux d’immunothérapie ; elles concernent exclusivement les formes méta statiques (tableau).
Immunothérapie (immune checkpoint inhibitors)
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Le nivolumab, inhibiteur de PD-1, a obtenu une AMM en mars 2015 pour les carcinomes épidermoïdes.Depuis cette date, l’ANSM, dans l’attente de la réponse de l’EMA à la demande d’extension d’AMM aux carci- nomes non épidermoïdes, a proposé les indications suivantes : “en monothérapie dans les CBNPC de l’adulte, de stades IIIb et IV, après échec d’au moins une ligne de traitement à base de sels de platine. Pour les patients avec une mutation de l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ou un réarrangement d’ALK, la maladie doit être en progression sous un traite- ment approuvé pour ces anomalies avant de recevoir le nivolumab”. Ainsi, le nivolumab a pu être utilisé dans les formes épidermoïdes et non épidermoïdes jusqu’en juin 2015, avec fourniture gratuite du traite- ment par le laboratoire jusqu’au 31 décembre 2015.
Actuellement, le nivolumab peut être proposé dans les 2 types histologiques de CBNPC, les formes épi- dermoïdes (AMM) et les formes non épidermoïdes
Nouvelles AMM dans les CBNPC aujourd’hui et demain
D’après J.Y. Douillard (Institut de cancérologie de l'Ouest, Saint-Herblain)
Dr N. Charbonnier (Paris)
Tableau. Nouvelles AMM dans le CBNPC aujourd’hui et demain.
Immunothérapie Nivolumab
Pembrolizumab Atézolizumab Durvalumab
Anti-EGFR Nécitumumab
Erlotinib Afatinib Osimertinib Rocilétinib Inhibiteurs d’ALK 1re génération Crizotinib Inhibiteurs d’ALK 2e génération Alectinib
Céritinib Antiangiogéniques Nintédanib
Ramucirumab
Correspondances en Onco-Théranostic - Supplément au vol. V - n° 1 - janvier-février-mars 2016 7 (fi nancement du traitement par le budget des missions
d’enseignement, de recherche, de référence et d’inno- vation [MERRI] des hôpitaux). Les données qui ont permis la mise à disposition du nivolumab proviennent des 2 études de phase III CheckMate 017, menée dans les CBNPC épidermoïdes, et CheckMate 057, conduite dans les CBNPC non épidermoïdes, après échec d’une chimiothérapie à base de sels de platine (1, 2). Dans ces 2 essais, une amélioration signifi cative de 41 % (CheckMate 017) et de 27 % (CheckMate 057) de la survie globale, objectif principal, a été observée sous nivolumab comparativement au docétaxel. Il s’agissait de populations non sélectionnées a priori ; ces résul- tats concernent tous les patients indépendamment de leur statut de PD-L1. Par ailleurs, un meilleur profi l de tolérance était rapporté sous nivolumab que sous docétaxel, notamment concernant les événements indésirables de grades 3 et 4.
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Le pembrolizumab, inhibiteur de PD-1 approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en octobre der- nier, est le deuxième inhibiteur des points de contrôle de l’immunité (ICI) pour lequel une AMM est attendue courant 2016, mais l’impact de l’expression de PD-L1 à la surface des cellules tumorales sur son effi cacité reste mal cerné dans l’étude de phase III KEYNOTE-010 (3).✓
L’atézolizumab, inhibiteur de PD-L1, a fait l’objet d’une étude de phase II randomisée comparativement au docétaxel, POPLAR, dont les résultats sont en cours d’analyse par la FDA. Au vu de ces premières données, l’effi cacité de l’atézolizumab semble fortement corrélée à l’expression de PD-L1 à la surface des cellules tumo- rales et des cellules immunitaires.✓
Le durvalumab, inhibiteur de PD-L1, également en cours d’examen par la FDA, est évalué dans 3 essais cliniques, ATLANTIC (étude de phase II en troisième ligne chez les patients surexprimant PD-L1), PACIFIC (étude de phase III versus placebo chez les patients traités par chimiothérapie et ne présentant pas de progression) et ARCTIC (étude de phase III en monothérapie ou en association au trémélimumab en troisième ligne). Les premières données ne montrent pas de corrélation entre l’effi cacité du durvalumab et le niveau d’expres- sion de PD-L1.Anticorps anti-EGFR
Le nécitumumab, approuvé par la FDA le 24 novembre dernier, a obtenu un avis favorable du CHMP le 17 décembre, en association à une chimiothérapie par gemcitabine-cisplatine, dans le traitement de première ligne des carcinomes épidermoïdes. Les résultats de l’étude SQUIRE avaient montré un bénéfi ce signifi catif de l’association nécitumumab-chimiothérapie (gem-
citabine-cisplatine) sur la survie sans progression et la survie globale (HR = 0,84) [4].
Inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR de troisième génération
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Les essais de phase précoce, AURA et AURA2, menés dans les CBNPC mutés EGFR (mutation de résistance T790M) avec l’osimertinib ont montré des taux de réponse intéressants, de 62 à 66 %, en deuxième ligne après progression sous inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR de première ou deuxième génération.Ces résultats ont permis l’agrément de cette molécule par la FDA puis par l’EMA fi n 2015 (5). Les données de ces études, qui montraient que l’osimertinib est parti- culièrement effi cace quand la progression est liée à la survenue d’une mutation T790M, ont conduit la FDA à rechercher et à mettre en évidence l’existence de cette anomalie avant de commencer ce traitement. L’AMM européenne est une autorisation conditionnelle dans l’attente des résultats des études randomisées en cours.
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Le rocilétinib a obtenu un agrément de la FDA de type PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) sur la base des résultats des essais de phase I-II (taux de réponse de 59 % dans les formes mutées EGFR T790M et de 29 % en l’absence de ce type de mutation).Inhibiteurs d’ALK
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Le crizotinib vient d’obtenir son AMM dans le trai- tement de première ligne des CBNPC avancés avec réarrangement d’ALK.✓
Le céritinib, approuvé par l’EMA en juin 2015, est indiqué dans le traitement du CBNPC avancé avec réarrangement d’ALK chez les patients préalablement traités par crizotinib. Une déclaration de commercia- lisation a été obtenue le 5 août 2015 en France, mais sans agrément aux collectivités ; son prix est en cours de discussion. Pour l’instant, au vu des résultats de l’étude de Shaw et al., cette molécule bénéfi cie d’un SMR important et d’une ASMR de niveau IV en attente des données comparatives versus chimiothérapie (6).✓
L’alectinib a obtenu un agrément de la FDA via une procédure accélérée, le 12 décembre dernier, une AMM au Japon depuis juillet 2014, et son dossier est en cours d’évaluation à l’EMA. Des taux de réponse de l’ordre de 50 % ont été obtenus chez des patients atteints d’un CBNPC avec réarrangement d’ALK après échec du cri- zotinib et suggèrent une activité en cas de métastases cérébrales (7).Antiangiogéniques
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Bien que le nintédanib ait obtenu en 2014, de la part de la FDA et de l’EMA, une AMM dans le traitement desNouvelles AMM dans les CBNPC aujourd’hui et demain
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adénocarcinomes bronchiques localement avancés, métastatiques, ou en rechute locale, après une première ligne de chimiothérapie, son SMR n’a pas été considéré comme suffi sant pour justifi er une prise en charge par la solidarité nationale et donc un remboursement (8).
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Le ramucirumab, anticorps monoclonal anti-VEGFR 2, a obtenu un avis favorable du CHMP en décembre 2015, en association au docétaxel, dans le traitement de deuxième ligne des patients porteurs d’un CBNPC localement avancé ou métastatique, après progression sous une chimiothérapie à base de sels de platine (9).Cette AMM ne donne pas d’indication à propos du type histologique. Le SMR est en cours d’évaluation, et il est encore trop tôt pour défi nir la place du ramucirumab dans la prise en charge thérapeutique des CBNPC.
Face à ces nombreuses molécules qui pourraient arriver bientôt dans le traitement des CBNPC avancés ou métas-
tatiques, l’ESMO (European Society for Medical Oncology) a élaboré une échelle visant à évaluer le bénéfi ce cli- nique des nouvelles drogues mises sur le marché (10).
Cette échelle prend en compte : la borne inférieure de l’intervalle de confi ance du calcul du HR de la survie sans progression, de la survie globale ou de la réponse objective (seuil de 0,65) ; la toxicité par comparaison avec les traitements standard utilisés ; la qualité de vie.
Appliqué en situation non curative, ce score est compris entre 1 et 5, et toute molécule avec un score inférieur à 4 est considérée comme à faible contribution.
Ce score a été conçu afi n d’assister les autorités de santé dans le choix des molécules à prioriser. Pour exemple, le score calculé pour les 3 molécules d’immunothérapie développées dans le CBNPC avancé – le nivolumab, le pembrolizumab et l’atézolizumab – chez les patients surexprimant PD-L1 se situe à 5, témoignant d’un béné- fi ce clinique très important face au docétaxel. ■
1. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(2):123-35.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus doce- taxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2015;373(17):1627-39.
3. Garon EB, Rizvi NA, Hui R et al. Pembrolizumab for the treat- ment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372(21):
2018-28.
4. Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as fi rst-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, rando- mised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(7):763-74.
5. Jänne PA, Yang JC, Kim DW et al. AZD9291 in EGFR inhibitor- resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372(18):
1689-99.
6. Shaw AT, Kim DW, Mehra R et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014;370(26):
2537-9.
7. Gadgeel SM, Gandhi L, Riely GJ et al. Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small- cell lung cancer (AF-002JG): results from the dose-fi nding por- tion of a phase 1/2 study. Lancet Oncol 2014;15(10):1119-28.
8. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A et al. Docetaxel plus ninte- danib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3,
double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15(2):143-55.
9. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second- line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 2014;384(9944):665-73.
10. Cherny NI, Sullivan R, Dafni U et al. A standardised, gene- ric, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefi t that can be anticipated from anti-cancer therapies:
the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefi t Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol 2015;26(8):
1547-73.
R é f é r e n c e s
