Mécanismes physiopathologiques de l hyperaldostéronisme au cours du syndrome métabolique

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Mécanismes physiopathologiques de l’hyperaldostéronisme au cours du syndrome métabolique

Pathophysiological mechanisms of aldosteronism in metabolic syndrome

Estelle Louiset*, Antoine-Guy Lopez*^,**

* Inserm U1239, Normandie Université, Rouen.

** Service d’endocrino

logie, CHU de Rouen.

Poin ts for ts Highligh ts

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L’obésité engendre un hyperaldostéronisme.

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La leptine et les acides gras produits par le tissu adipeux stimulent la synthèse surrénalienne d’aldostérone.

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L’excès d’aldostérone contribue au développement du syndrome métabolique en favorisant la résistance à l’insuline et le remodelage du système cardiovasculaire.

»

Le traitement par antagoniste du récepteur des minéralo

corticoïdes réduit les effets délétères de l’hyperaldostéronisme associé à l’obésité.

Mots-clés : Obésité − Tissu adipeux − Glande surrénale − Système rénine- angiotensine − Diabète de type 2.

Obesity generates idiopathic hyperaldosteronism.

Leptin and fatty acid, released by adipose tissue, activate adrenal aldosterone synthesis.

Aldosterone excess favors metabolic syndrome by facilitating insulin resistance and cardiovascular remodeling.

Mineralocorticoid receptor antagonists prevent deleterious effects of aldosterone overproduction associated with obesity.

Keywords: Obesity − Fat tissue − Adrenal − Renin-angiotensin system − Type 2 diabetes.

L’

aldostérone est le minéralocorticoïde majeur produit par la glande surrénale. Sa sécrétion est principalement contrôlée par le système rénine-angiotensine (SRA) circulant et le potassium plasmatique. L’hormone se lie au récepteur des minéralo- corticoïdes (MR) qui est exprimé dans de multiples tissus, incluant les reins, le côlon, le tissu adipeux, le système cardiovasculaire et le cerveau. L’aldostérone joue un rôle essentiel dans la réabsorption rénale de sodium et, par voie de conséquence, dans le contrôle de la volémie et de la pression artérielle (PA). Une élévation de la production d’aldostérone augmente la pression artérielle et prédit l’apparition de l’hypertension (HTA), définie par une PA systolique ≥ 140 mmHg et une PA diastolique ≥ 90 mmHg. À long terme, l’excès d’aldo- stérone est délétère car il entraîne une inflammation et un remodelage tissulaire, en particulier au niveau du cœur, des vaisseaux et des reins.

Le mode de vie sédentaire et l’évolution des habitu- des alimentaires des dernières décennies ont entraîné une augmentation de la prévalence du surpoids et de l’obésité. Une publication japonaise a récemment rap-

porté que des sujets atteints d’hyperaldostéronisme idio pathique ont un indice de masse corporelle (IMC), ainsi que des taux de cholestérol et de triglycérides plus élevés que ceux présentant un adénome surrénalien producteur d’aldostérone, ce qui suggère que le surpoids favorise la surproduction d’aldostérone (1). En effet, la détection de taux élevés d’aldostérone plasmatique dans des cohortes de patients obèses a conduit à suspecter l’implication de l’aldostérone dans l’HTA associée à l’obésité chez les patients atteints d’un syndrome métabolique. Notre revue fait le point sur les connaissances actuelles des mécanismes physiopathologiques de l’hyperaldostéronisme induit par l’obésité et nos connaissances sur le rôle de l’excès de l’aldostérone dans l’apparition du syndrome métabolique.

L’obésité engendre un hyperaldostéronisme

Au début des années 2000, plusieurs études avaient mis en évidence une corrélation positive entre le taux

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présentant une hypertension résistante et un IMC entre 15 et 74 kg/m² (63 % de patients obèses), a révélé que la concentration circulante d’aldostérone et le rapport aldostérone/rénine étaient corrélés positivement à l’IMC pour les 3 premiers quartiles d’IMC (2). De plus, l’excrétion urinaire d’aldostérone (24 h), qui représente la quantité totale de l’hormone produite au cours d’une journée, était corrélée positivement à l’IMC pour l’en- semble des sujets (2). Cette étude démontrait donc l’existence d’un lien entre l’obésité et la fonction minéralo corticoïde, permettant d’envisager la production par le tissu adipeux de substances stimulatrices de la synthèse d’aldostérone (2). Cette hypothèse est confortée par d’autres données mettant en évidence une baisse de la concentration d’aldostérone plasmatique au cours de la perte de poids. Globalement, la corrélation entre l’IMC et l’aldostérone plasmatique soutient l’idée d’un lien physiopathologique entre le tissu adipeux et la fonction surrénalienne.

Dans l’étude menée par Dudenbostel et al., l’analyse des données biologiques en fonction du sexe a révélé que les hommes ont des taux d’aldostérone plasmatique plus élevés et une corrélation de l’aldostérone avec l’IMC plus forte que les femmes (2). La différence entre les 2 sexes suggère que l’adiposité viscérale, plus impor- tante chez les hommes, pourrait produire davantage de facteurs stimulant la fonction minéralocorticoïde que le tissu adipeux sous-cutané. Cette hypothèse est renfor- cée par d’autres travaux montrant que le rapport tour de taille/tour de hanche est corrélé à la concentration d’aldostérone plasmatique à la fois chez les hommes et les femmes (3). Ces données indiquent donc que l’adiposité abdominale est un puissant stimulateur de la sécrétion d’aldostérone.

Facteurs adipocytaires responsables de l’hyperaldostéronisme

Il est clairement établi que, chez les sujets obèses, l’élévation des taux circulants de leptine et d’insuline active le système nerveux sympathique, ce qui peut contribuer indirectement au renforcement du système rénine-angiotensine-aldostérone (figure 1). En outre, le tissu adipeux produit de nombreux facteurs qui pourraient stimuler directement la production surré- nalienne d’aldostérone chez les sujets en surpoids. Par

synthèse d’aldostérone surrénalienne. Toutefois, une corrélation négative entre l’activité de la rénine plasmatique et l’IMC, rapportée par Dudenbostel et al., indique que la surproduction d’aldostérone chez les sujets obèses est indépendante du SRA (2). À l’inverse, l’observation d’un hyperaldostéronisme associé à une rénine basse chez certains patients obèses montre que l’excès d’aldo stérone exerce un rétrocontrôle négatif sur le SRA.

Par ailleurs, il a été rapporté que les acides gras, libérés par le tissu adipeux viscéral et oxydés au niveau hépa- tique, sont capables de stimuler in vitro la stéroïdo- genèse surrénalienne (4). L’augmentation des taux circulants d’acides gras chez les patients obèses pourrait donc contribuer au développement de leur hyperaldo- stéronisme (5) [figure 2, p. 200].

Figure 1. Chez les sujets obèses, l’élévation des taux circulants de leptine et d’insuline active le système nerveux sympathique qui, à son tour, stimule le système rénine-angiotensine (SRA). L’angiotensine II augmente la production surrénalienne d’aldostérone.

Adipocytes viscéraux

Pancréas

Activation sympathique

Surrénale

Activation du SRA Angiotensine II

Aldostérone

Hyperinsulinisme Leptine

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Le tissu adipeux sécrète diverses adipocytokines, dont des cytokines pro-inflammatoires, la leptine et la résistine, qui pourraient être impliquées dans l’hyper sécrétion d’aldostérone par un mécanisme indépendant du SRA. Il est intéressant de noter que le récepteur de la leptine est exprimé par les cellules surrénaliennes productrices d’aldostérone. De plus, il a été démontré in vitro que la leptine augmente l’expression de l’aldo stérone synthase, l’enzyme clé de la synthèse de ce minéralocorticoïde, ainsi que la sécrétion d’aldostérone par les cellules d’une lignée corticosurrénalienne humaine (6). Il a également été constaté que l’injection de leptine chez la souris stimule l’expression surrénalienne du gène codant pour l’aldostérone synthase, et augmente le taux d’aldo- stérone plasmatique (7). Contrairement à la souche murine normale, les souris génétiquement déficientes en leptine (ob/ob) ou en récepteur de la leptine (db/db) ne développent pas d’hyperaldo stéronisme en régime hypercalorique. Ces données expérimentales

démontrent donc que la leptine est impliquée dans la physiopathologie de l’hyperaldo stéronisme associé à l’obésité (figure 2).

Par ailleurs, il a été rapporté que les adipocytes expriment l’aldostérone synthase et sont capables de produire in vitro de l’aldostérone (7). Ainsi, le dévelop pement du tissu adipeux, en particulier au niveau abdominal, au cours de la prise de poids pourrait s’accompagner d’une élévation de la production intratissulaire d’aldostérone.

Globalement, les données indiquent que les adipocytes contribuent à l’excès de synthèse d’aldostérone des sujets obèses par le biais de la sécrétion de facteurs endocrines, dont la leptine, stimulant la stéroïdogenèse surrénalienne, ainsi que par la synthèse d’aldostérone au sein du tissu adipeux.

Conséquences de l’hyperaldostéronisme sur le développement du syndrome métabolique

De nombreuses études ont montré que l’excès d’aldo- stérone chez les patients atteints d’hyperaldostéro- nisme primaire (HAP) est associé au développement d’un syndrome métabolique, caractérisé par un diabète de type 2, une dyslipidémie et une HTA (tableau). Les effets délétères de l’excès d’aldostérone résultent de l’augmentation de l’inflammation et du stress oxydatif dans le tissu adipeux, le cœur, les vaisseaux et le rein. Ces données suggèrent que l’hyperaldostéronisme associé au surpoids pourrait jouer un rôle dans l’apparition du syndrome métabolique du sujet obèse.

Rôle de l’hyperaldostéronisme dans la perturbation du métabolisme glucidique

L’hyperaldostéronisme primaire est fréquemment associé à une élévation de la glycémie et au dévelop- pement d’une résistance à l’insuline qui s’avèrent être réversibles suite au traitement de l’hyperaldostéronisme par un antagoniste du MR (spironolactone, éplérénone) ou l’exérèse chirurgicale d’un adénome de Conn. Au cours de la prise pondérale se développe une insulino- résistance corrélée aux concentrations plasmatiques d’aldostérone (8, 9). En outre, il a été observé que la restriction sodée, qui active le système rénine-angiotensine-aldostérone, renforce la résistance à l’insuline.

Ces données suggèrent que l’excès de sécrétion d’aldo- stérone induit par le surpoids pourrait être impliqué dans la physiopathologie du diabète de type 2.

Tableau. Critères de définition du syndrome métabolique selon la Fédération internationale du diabète (FID).

Définition Critère de tour de taille et au moins 2 des 4 autres critères Tour de taille Adapté à l’origine ethnique

Europe : 94 cm chez les hommes, 80 cm chez les femmes Triglycérides > 1,5 g/l ou traitement

HDL cholestérol < 0,4 g/l chez les hommes ou < 0,5 g/l chez les femmes Glycémie à jeun > 1,1 g/l ou traitement

Pression artérielle Systolique > 130 mmHg et/ou diastolique > 85 mmHg ou traitement Figure 2. La sécrétion surrénalienne d’aldostérone est stimulée par la leptine et les dérivés oxydés des acides gras libérés par les adipocytes.

Surrénale Foie

Adipokines Leptine

Acides gras oxydés

Aldostérone Acides gras

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Des expériences menées chez des souris ont démon- tré que l’administration d’un antagoniste du MR ou la déficience génétique en aldostérone synthase s’oppose à l’apparition d’une hyperglycémie induite par un régime riche en graisse (10). Cela souligne le rôle crucial de l’aldostérone dans le déséquilibre de la glyco- régulation. La recherche des mécanismes mis en jeu a révélé que, chez les souris, l’obésité s’accompagne d’une infiltration du tissu adipeux par des cellules du système immunitaire (macrophage et mastocyte), d’une production de radicaux libres dans le tissu adipeux, et d’une insulinorésistance. Tous ces dysfonctionnements sont absents chez les animaux traités par éplérénone ou déficients en aldostérone synthase (10). Ces données indiquent que l’aldostérone, qui active l’inflammation et le stress oxydant au sein du tissu adipeux, facilite l’apparition d’une résistance à l’insuline. En effet, des expériences menées in vitro sur des adipocytes humains en culture ont confirmé que l’aldostérone augmente le stress oxydant et inhibe le transport du glucose induit par l’insuline (11). Du point de vue mécanistique, il a été rapporté que l’aldostérone réprime l’expression du gène codant pour le récepteur de l’insuline et augmente la dégradation de protéines partenaires de la signalisation de ce récepteur, ce qui permet d’expliquer la réduction

d’aldostérone exerce, à long terme, des effets délé- tères sur les cellules β-pancréatiques en favorisant l’inflammation et le stress oxydant, ce qui entraîne une réduction de la sécrétion d’insuline. À l’inverse, le traitement par spirono lactone augmente les taux de peptide C, ce qui révèle l’effet bénéfique du blocage du MR sur la sécrétion d’insuline (11). La baisse de la fonction β-pancréatique induite par l’aldostérone contribue donc au développement du diabète de type 2 chez les patients obèses (figure 3).

La balance énergétique de l’organisme dépend en partie de la capacité des adipocytes blancs à se différencier en adipocytes bruns, capables de dissiper de l’énergie sous forme de chaleur. En effet, l’exposition au froid favorise la différenciation des adipocytes bruns en augmentant l’expression de la protéine mitochondriale découplante UCP1, aussi appelée thermogénine. Des données récentes montrent que l’excès d’aldostérone ou la surexpression génétique du MR inhibe la synthèse de thermogénine chez la souris (12). Nous pouvons ima- giner que chez les sujets obèses l’hyperaldostéronisme exerce un effet antithermogénique qui s’oppose à la dissipation thermique d’énergie favorable à la norma- lisation de la masse corporelle.

Rôle de l’hyperaldostéronisme

dans les pathologies cardiovasculaires

Le MR est exprimé dans les cardiomyocytes, les cellules endothéliales et les cellules musculaires des vaisseaux. L’activation exacerbée du MR consécutive à l’excès d’aldostérone est responsable non seulement d’HTA, mais aussi d’un risque augmenté de surve- nue d’événements cardiovasculaires. En effet, l’aldo- stérone joue un rôle délétère dans la cardiopathie ischémique, l’insuf sance cardiaque et les néphro- pathies chroniques. Cette action néfaste résulte de plusieurs phénomènes incluant la rétention hydro- sodée, l’inflammation, la dysfonction endothéliale et la fibrose (cœur, vaisseaux, reins) [figure 4, p. 202].

L’excès d’aldostérone est responsable d’un impor- tant remodelage cardiaque à l’origine d’une hyper- trophie ventriculaire gauche menant à une fibrose myocardique. Ce remodelage cardiaque est plus sévère chez les sujets atteints d’hyperaldostéronisme que chez ceux souffrant d’HTA essentielle (13). De plus, la Figure 3. L’hyperaldostéronisme induit par l’obésité

favorise les troubles de la glycorégulation en réduisant la sécrétion d’insuline et en augmentant la résistance à l’insuline.

Pancréas Surrénale

Facteurs stimulateurs

Insulinorésistance Baisse de la sécrétion

d’insuline

Aldostérone

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Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

sévérité de l’atteinte cardiaque est corrélée à l’excès d’aldostérone et non au degré d’HTA, ce qui souligne le rôle délétère de l’aldostérone. D’autres études ont montré que l’hyperaldostéronisme chronique entraîne une dysfonction endothéliale responsable d’athérome infraclinique (14). Enfin, l’hyper production d’aldos- térone a également un retentissement au niveau rénal. Lors du diagnostic d’HAP, une hyperfiltration glomérulaire relative, associée à une excrétion urinaire d’albumine, peut être observée (15). La fréquence de l’insufsance rénale chronique est plus élevée dans l’HAP que dans la population atteinte d’HTA essentielle.

La baisse de l’aldostéronémie et l’amélioration du contrôle de la pression artérielle permettent une réver- sibilité partielle des remodelages, ce qui conduit à une diminution des complications cardiovasculaires (16).

Rôle de l’hyperaldostéronisme dans le syndrome d’apnée du sommeil

Le syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS) se caractérise par des épisodes récurrents d’apnée (collapsus des voies respiratoires supérieures) et/ou hypopnée (collapsus partiel des voies respiratoires) pendant le sommeil, entraînant une désaturation en oxygène, une hypercapnie et des réveils fréquents. Le SAOS est courant chez les patients atteints d’hypertension artérielle résistante. L’association entre SAOS et hypertension est probablement bidirectionnelle.

Cette association est liée, en partie, à une forte pré- valence de l’hyperaldostéronisme chez les patients atteints d’hypertension artérielle résistante (17).

Des études ont montré que la prévalence du SAOS chez les sujets hypertendus avoisine approximative- ment 20 à 40 %, tandis qu’elle atteint 70 à 85 % chez les sujets souffrant d’HTA résistante. Les niveaux d’aldo- stérone plasmatique sont corrélés positivement à la sévérité du SAOS, ce qui suggère un possible méca- nisme physiopathologique sous-jacent commun (18).

Par ailleurs, les apnées du sommeil s’accompagnent d’élévations répétitives de l’activité du système nerveux sympathique connue pour stimuler le système rénine-angiotensine- aldostérone. En outre, l’excès d’aldo stérone semble contribuer à la rétention d’eau et à l’œdème du nasopharynx, entraînant l’obstruc- tion de la partie supérieure des voies respiratoires, caractéristique du SAOS. De fait, il a été montré que l’utilisation d’un antagoniste du MR réduit la sévérité du SAOS, en particulier chez les patients atteints d’HTA résistante (19).

Conclusion

Les données cliniques et expérimentales ont clairement démontré l’existence d’un hyperaldostéronisme associé à l’obésité qui résulte, au moins en partie, de la surproduction de leptine par les adipocytes viscéraux. Elles ont également permis d’établir le lien physiopathologique entre l’excès d’aldostérone et le développement du syndrome métabolique, en particulier l’apparition de la résistance à l’insuline, et des pathologies cardiovasculaires. L’hyperaldostéronisme semble également impliqué dans la genèse du SAOS des patients en surpoids. La compréhension des effets délétères de l’excès d’aldostérone doit encou- rager le clinicien à l’utilisation des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes chez ce type de

patients. ■

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R é f é r e n c e s

Figure 4. L’hyperaldostéronisme induit par l’obésité favorise l’hyperfiltration glomérulaire, le remodelage cardiaque et la dysfonction endothéliale, engendrant une hypertension artérielle (HTA).

Surrénale

Facteurs stimulateurs

Dysfonction endothéliale Remodelage

cardiaque Hyperfiltration

glomérulaire

Aldostérone

HTA

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