La stratégie thérapeutique des adénomes hypophysaires. (à l exclusion des prolactinomes) Article. Chirurgie des adénomes hypophysaires

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Journées Nationales du DES d’Endocrinologie- Diabète et Maladies Métaboliques

L

Le choix du traitement des adénomes hypophysaires dépend essentiellement de la nature sécrétoire et des caractéristiques tumorales de l’adénome. La thérapeutique associe souvent la chirurgie et la pharmacothérapie, parfois la radiothérapie ou l’abstention thérapeutique.

La stratégie thérapeutique des adénomes hypophysaires a fait l’objet de consensus publiés pour certaines variétés d’adénomes. Cependant dans la plupart des cas, la démarche est contro- versée et ne peut être codifiée simplement.

La décision thérapeutique devra donc être réfléchie de manière pluridisciplinaire (endo- crinologue, neurochirurgien, radiologue voire radiothérapeute).

L’objet de cette revue est de présenter les principales stratégies thérapeutiques envisa- geables devant un adénome non-fonctionnel ou gonadotrope, une acromégalie ou une maladie de Cushing. Les aspects diagnostiques des adénomes et des syndromes cliniques qui leur sont associés, la méthodologie de la radiothéra- pie hypophysaire (traitée en 2009) et les détails pharmacologiques des médicaments mention- nés ne seront pas envisagés. Avant d’envisager les stratégies thérapeutiques nous effectuerons un rappel des aspects neurochirurgicaux des adénomes hypophysaires.

Chirurgie des adénomes hypophysaires

O. Hirsch a décrit en 1950 la première voie sublabiale transphénoïdale permettant d’aborder la selle turcique avec l’avantage de ne pas ouvrir la boîte crânienne.

Dans les années 1950, N. Dott l’enseigna à G. Guiot (France) qui l’enseigna lui-même à

Stratégies thérapeutiques

des adénomes hypophysaires (à l’exclusion des prolactinomes)

Henry Dufour¹, Antoine Tabarin² 1. Service de Neurochirurgie, CHU Timone, 264 rue St Pierre, 13385 Marseille CX 5 E-mail :

henry.dufour@mail.ap-hm.fr 2. Service Endocrinologie, Diabétologie, Maladies Métaboliques. USN Haut Levêque. CHU de Bordeaux.

33604 Pessac.

Mots clés : adénome,

voie trans-sphénoïdale, endoscopie, sinus caverneux

J. Hardy (Canada) (Figure 1A) qui lui apporta en plus des concepts de microchirurgie. Dans les années 1980, Griffith et al. décrivirent une voie transnarinaire transnasale, l’écar- teur étant introduit à travers la narine, sans traumatisme de la gencive ou du maxillaire supérieur (Figure 1B). Par la suite, HD Jho, P Cappabianca et A Alfieri, s’appuyant sur les concepts de la chirurgie endoscopique déve- loppée par les ORL, codifièrent la technique et adaptèrent l’instrumentation à la résection des adénomes [1, 2] (Figure 1C). L’intérêt de cet abord endoscopique endonasal est de ne pas nécessiter d’écarteur. Les avantages sont multiples : absence de traumatisme nasal et d’incision gingivale ce qui améliore le confort et les suites opératoires ; les mouvements de l’endoscope et des instruments ne sont pas bridés latéralement ce qui augmente les possi- bilités chirurgicales dans les macroadénomes.

Buts, impératifs et limites de la chirurgie des adénomes hypophysaires

Les objectifs à atteindre sont :

- normaliser la sécrétion hormonale en cas d’adénome sécrétant,

- limiter le risque de récidive,

- préserver les fonctions hypophysaires, - obtenir du tissu tumoral pour des études anatomopathologiques et biomoléculaires, - décomprimer les voies visuelles.

Classification des adénomes et évaluation radiologique préopératoire

Trois types de classification existent pour les adénomes : selon leur taille, leur sécrétion et leur caractère ou non invasif.

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Article

• La classification selon la taille se répartit en trois classes :

– microadénome ≤ 10 mm ; – macroacroadénome > 10 mm ; – adénome géant ≥ 35 mm.

• Ils sont aussi classés selon leur capacité à envahir les structures voisines. On parle d’invasion lorsque l’adénome a pénétré les structures envi- ronnantes sur le plan histologique. Un envahissement localisé de la dure-mère de la selle turcique, du plancher sellaire osseux ou de la muqueuse sphénoïdale ne compromet pas une exérèse complète mais cette invasion traduit le compor- tement invasif de l’adénome. Si cette invasion concerne le sinus caverneux, les chances de résection complète seront compromises. Le sinus caverneux peut être concerné de différentes manières :

– Il peut être simplement refoulé et sa paroi interne est intacte. L’adénome est dit « enclos ».

– Il peut exister une extension « en doigt de gant », l’adénome ayant suivi une expansion naturelle de l’antéhypo- physe au niveau de l’un de ses ailerons latéraux [3].

– En cas de réelle invasion histologique, l’invasion peut n’intéres- ser qu’une partie de la paroi interne.

L’intervention, selon les conditions opératoires, pourra éventuellement permettre d’obtenir une rémission si l’on parvient à réséquer cette extension.

– Par contre en cas d’invasion certaine du sinus caverneux, il n’y pratiquement aucun espoir que l’intervention permette une résection complète [3].

L’analyse radiologique préopératoire est donc primordiale afin d’appréhender l’extension de l’adénome et de position- ner une éventuelle intervention dans la stratégie thérapeutique.

A ce jour deux classifications radio- logiques sont utilisées : classification de Hardy Vezina (Figure 2) et classification de Foch [4]. La première est la plus simple, donc la plus utilisée, la seconde la plus complète. Des travaux radio-anatomiques ont permis d’affir- mer qu’un englobement complet de la carotide intracaverneuse à l’IRM tradui- sait un envahissement certain du sinus caverneux [3]. D’autres paramètres tels

que l’aspect irrégulier du dôme de l’adé- nome ou l’existence d’un collet étroit entre la portion intra et suprasellaire font suspecter une traversée diaphragmatique et exposent au risque de résidu sus-diaphragmatique.

L’exploration de la fonction visuelle sera systématique avant toute intervention. Cela permettra d’apprécier le retentissement sur l’acuité visuelle et le champ visuel d’une compression chias- matique.

A B

B

Figure 1. Les différents abords. A : Abord sublabial - rhinoseptal nécessitant une incision gingivale.

B : abord transnarinaire, l’écarteur est introduit directement dans le nez. C : abord endoscopique. Il n’est plus nécessaire d’utiliser d’écarteur.

Figure 2. Classification de Hardy et Vezina Enclos

Microadenome I (< 10 mm)

Adenome II (> 10 mm)

Invasif Localisé III (< 10 mm) Diffus IV

A B C

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2000, la voie endoscopique endonasale est employée de plus en plus mais à ce jour il n’est pas prouvé que cette technique procure de meilleurs résultats endocriniens [5]. Par contre, elle est plus confortable pour le patient dont les suites opératoires immédiates sont plus simples sur le plan rhinologiques et algologique.

L’intérêt de cette approche endoscopique réside dans les possibilités d’extension latérale du geste, vers le compartiment interne du sinus caverneux et, dans de rares cas, vers le compartiment externe du sinus caverneux par abord endoscopique transethmoïdo-maxillaire [6].

Rarement il sera nécessaire d’intervenir par voie haute transcrânienne. Ce sera alors pour un adénome dont l’extension suprasellaire est notable, de type D de la classification de Hardy. Par cette voie, le risque d’aggravation visuelle et de diabète insipide post-opératoire est plus important que par voie basse. Il peut rarement être nécessaire d’intervenir en deux temps, par voie haute, puis par voie basse. Il est probable que la technique endonasale endoscopique permette une extension du geste opéra- toire plus latéralement, vers la paroi interne des sinus caverneux lorsque ceux-ci sont refoulés, en dehors sans être envahis, et même latéralement, en dehors de la carotide interne, par un abord endonasal élargi.

Conclusion

Malgré les progrès récents de la chirurgie, l’expérience du chirurgien et de l’équipe médicale et radiologique qui va prendre en charge le patient reste primordiale. Le traitement endoscopique endonasal est un progrès dont les résultats sont comparables à la technique de référence mais avec un confort post-opératoire accru. Ce traitement ouvre des perspectives intéressantes pour l’expansion latérale des adénomes permettant d’espérer une amélioration du succès chirurgical des macroadé- nomes non envahissants.

Traitement chirurgical

La chirurgie reste le traitement de référence des adénomes non fonctionnels. L’intervention est le plus souvent indiquée mais doit être discutée en l’absence de retentissement majeur chez des sujets très âgés ou avec des co-morbidi- tés importantes. En effet, environ 50 % des adénomes ne présenteront aucune évolution volumétrique à court/moyen terme [7, 8]. Ceci est d’autant plus à considérer dans le cadre des inciden- talomes. Les résultats de l’intervention sont étroitement liés à la taille de l’adénome et à l’invasion des structures de voisinage. On observe une amélio- ration ou une normalisation du défi- cit campimétrique dans 50 à 85 % des cas. La récupération des fonctions antéhypophy saires est obtenue chez 30 à 50 % des patients. Il est donc important de réévaluer celles-ci en post-opéra- toire, après avoir arrêté les traitements substitutifs mis en route avant l’intervention. L’exérèse complète de l’adé- nome est très rarement possible dans le cas de macroadénome invasif. A l’heure actuelle aucun facteur histopa- thologique ne permet à l’échelon indi- viduel de prédire la probabilité de réci- dive. En dehors du génie évolutif propre à chaque tumeur, la possibilité de réci- dive est étroitement corrélée à l’existence d’un reliquat adénomateux et à son volume [7]. En cas de reliquat, il n’existe aucune attitude consensuelle et on discutera, au cas par cas et dans un contexte pluridisciplinaire, d’une attitude de surveillance ou d’intervention complémentaire essentiellement de type radiothérapie. Il est donc important d’insister sur la nécessité d’un bilan hor monal et IRM de qualité 3 à 6 mois après la chirurgie, ainsi que d’un suivi hormonal et radiologique à long terme.

Radiothérapie hypophysaire Celle-ci peut être indiquée parfois comme seul traitement en cas de tumeur

tation significative de taille d’un résidu adénomateux. La radiothérapie systé- matique d’un résidu adénomateux est très discutée. Elle diminue la probabi- lité de récidive ou de croissance d’un résidu adénomateux (94 % de survie sans progression à 10 ans en cas d’irra- diation contre 59 % dans le groupe non traité selon Gittoes) [9, 10]. Ces chiffres rappellent la fréquence non négli- geable de survie prolongée sans progression et sa survenue parfois tardive (en moyenne 5 ans après la chirurgie) [8].

La possibilité de surveillance régulière par IRM d’un résidu post-opératoire est à opposer à la réduction de la probabi- lité de croissance de celui-ci au prix des complications immédiates (nausées, asthénie) ou à long terme de la radio- thérapie (insuffisance antéhypophy saire dans 50 % des cas à 10 ans, doute sur un risque accru d’accidents vasculaires cérébraux, très faible risque de tumeur radioinduite) [11]. Le bénéfice antitumoral d’une radiothérapie focalisée (gamma knife, Linac) par rapport à la radiothé- rapie conventionnelle sur de petits reli- quats adénomateux situés à distance des voies optiques, n’est pas connu à ce jour. En présence d’un résidu adénoma- teux et en l’absence de radiothérapie, une surveillance IRM régulière est indis- pensable. On peut proposer un rythme annuel pendant environ 6-10 ans puis ensuite tous les 2 ans [7, 8].

Traitement médical

En dehors du traitement substitutif des déficits endocriniens, le traitement médical antitumoral des adénomes non fonctionnels est peu étayé. Les agonistes dopaminergiques (DA) ont été propo- sés du fait de la présence de récepteurs D2 dans les cellules adénomateuses. Les travaux publiés (bromocriptine ou plus récemment cabergoline) concernent peu de patients, des doses prescrites variables, des durées de suivi limitées et souvent l’absence de groupe contrôle.

Une réduction limitée de la taille des

B

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Article

adénomes ou une absence de progression à court-terme serait observée chez 30 à 50 % des patients mais ces données méritent d’être confirmées par des études cohérentes [10]. Une amélioration des céphalées et des perturbations du champ visuel est observée chez 25 à 35 % des patients avec les analogues de la somatostatine (SA) dans des séries limitées mais généralement sans modification du volume tumoral [10]. Les espoirs pharmacologiques du futur reposent surtout sur l’utilisation des ligands d’autres sous- types de récepteurs somatostatinergiques, éventuellement couplés à des agonistes dopaminergiques [12].

Stratégies thérapeutiques dans l’acromégalie

Les données exposées ci-dessous sont issues du consensus de la société Française d’Endocrinologie dans lequel le lecteur trouvera les informations complémentaires étayées et références bibliographiques [13].

Critères de rémission

L’objectif idéal du traitement est de restaurer une dynamique normale de l’axe somatotrope : normalisation de la réponse de la concentration sérique de GH lors de l’HGPO (nadir < 0,4 ng/l) et normalisation de l’IGF-l. Actuellement seule la chirurgie permet d’atteindre cet objectif.

Traitement chirurgical

L’exérèse, chirurgicale constitue souvent le moyen le plus rapide de réduire les concentrations de GH et d’IGF-l mais une rémission de l’acro- mégalie n’est obtenue que dans 40 à 70 % des cas environ. La probabilité de succès est liée à l’expérience du chirurgien et inversement corrélée à la taille de la tumeur et aux concentrations de GH préopératoires. L’importance de centres experts pour la prise en charge neuro- chirurgicale est soulignée par tous et ce, également, pour réduire le taux de complications de la chirurgie.

Le résultat chirurgical est évalué au troisième mois post opératoire. L’intérêt

d’un traitement préopératoire par SA reste discuté. Ses buts sont d’amélio- rer les conditions anesthésiques, de rendre l’exérèse de l’adénome hypophysaire plus simple et d’amélio- rer le taux de rémission post-chirurgical pour les adénomes non invasifs.

Les avis concernant ces deux derniers points sont controversés. Le prétraite- ment de plusieurs mois sera particu- lièrement conseillé chez les patients fragiles, présentant des comorbidités ou des complications évolutives sévères de l’acromégalie.

Traitement médicaux

Le traitement non spécifique des co-morbidités liées à l’acromégalie (HTA, diabète etc..) et leur surveillance sont fondamentaux. Ils participent à la réduc- tion de mortalité de l’acromégalie.

Les DA permettraient d’obtenir une nor malisation de l’IGF-l chez 20 % des patients, souvent en utilisant de fortes

doses de cabergoline (jusqu’à 3,5 mg/

semaine). Ces doses posent le problème discuté de leur tolérance cardiaque à long terme. Ce traitement peut être essayé en monothérapie en cas d’adé- nome mixte à GH/PRL peu sécrétant en GH, ou en association aux SA en cas de persistance d’une élévation des concentrations d’IGF-1.

L’efficacité des SA sur le contrôle hormonal est variable selon les études.

Une réduction significative des concentrations de GH et de l’IGF-1 est obser- vée chez environ 85 % des patients et une normalisation de l’IGF-1 chez environ 60 % des patients. Un effet temps est suggéré par plusieurs études avec une baisse de concentration d’IGF-l alors que la même dose est poursuivie. Si le contrôle est bon, il est possible d’espa- cer les injections et/ou de diminuer les doses. Un effet antitumoral des SA est observé chez environ 50 % des patients.

Il prédomine sur le diamètre vertical de l’adénome mais ne permet pas son Figure 3. Effet antitumoral des agonistes de la somatostatine : A : Adénome somatotrope en coupe sagittale ; B : diminution du diamètre vertical de l’adénome après 5 mois de traitement par agoniste de la somatostatine.

A B

Figure 4. Mme P…32 ans. IgF1 1200 ng/ml, GH moyenne 17 ng/ml. Adénome grade IIBE de Hardy, englo- bant la carotide intracaverneuse droite (A). A 4 mois de l’intervention (B), IgF1 530 ng/ml. Déficit thyréotrope.

Volumineux résidu caverneux droit bien limité. Traitement par radiochirurgie gamma Knife associé à dupe- gvisomant qui normalise l’IGF-1.

A B

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20 % des patients. Les SA peuvent être donnés en première intention chez un patient présentant un adénome invasif ne permettant pas d’être guéri par la chirurgie, en cas de contre-indication de celle-ci ou de refus, ou en cas de persistance de l’hypersomatotropisme après chirurgie. De nouveaux SA agissant sur un spectre plus large de récepteurs sont à l’étude (pasiréotide).

L’antagoniste des récepteurs de la GH par le pegvisomant en injection sous cutanée quotidienne est le traitement médical dont les effets sur les symptômes sont rapides et constants.

Le pourcentage de patients dont l’IGF-1 est normalisée est d’au moins 80 %. Le pegvisomant n’a pas l’effet freinateur des SA sur l’insulinosécrétion, ce qui peut être un avantage chez les patients diabétiques. Des cas d’augmentation du volume tumoral chez des patients n’ayant pas eu de radiothérapie ont été observés. Lors des études de suivi de cohorte, ce risque apparait excessive- ment faible et il n’y a pas de démons- tration formelle d’une causalité entre le traitement et l’augmentation du volume de la tumeur. Une surveillance IRM (tous les ans) et du bilan hépatique sont nécessaires avant de débuter le traite ment, puis après 15 jours et tous les six mois (hépatite médicamenteuse).

Le traitement est indiqué en cas de réponse insuffisante à la chirurgie et ou à la radio thérapie, en cas de résistance et/ou d’intolérance aux analogues de la somatostatine. L’association à un traitement somatostatinergique est réalisée en cas de syndrome tumoral selon des modalités variables.

Des effets secondaires graves ont été rapportés avec la radio thérapie «conventionnelle» fractionnée et notamment un excès d’accidents vasculaires cérébraux (AVC). Les alternatives à la radiothéra- pie fractionnée conventionnelle sont la radiothérapie stéréotaxique fraction- née, l’accélérateur linéaire de particules (LINAC), la radiochirurgie (gamma- knife). La réalité des risques mention- Acromégalie

Chez certains patients, discuter d’une réduction du volume tumoral restant

(± essai de DA)

Non Analogues de somatostatine (SA)

Analogues de somatostatine (SA) Réponse insuffisante ou intolérance aux SA

Réponse insuffisante ou intolérance aux SA Risque lié à la localisation tumorale

(en particulier pour le chiasma optique) ?

Arrêter SA passer au pegvisomant

Arrêter SA passer au pegvisomant Continuer SA

ajouter pegvisomant

Continuer SA ajouter pegvisomant

Suivi

Suivi Suivi

Oui

(± essai

Chez certains patients (macroadénomes invasifs...)

(Voir texte) de DA)

Si croissance tumorale...

Chirurgie et/ou radiothérapie

contrôle

Bon contrôle Bon

contrôle

Acromégalie restant évolutive

Chirurgie

(± essai de DA) Risque lié à la localisation tumorale (en particulier pour le chiasma optique) ? Oui

Non (± essai de DA) B

Acromégalie A

Acromégalie Chez certains patients, discuter d’une réduction du volume tumoral restant

Chez certains patients, discuter d’une réduction du volume tumoral restant

(± essai de DA)

Non Analogues de somatostatine (SA)

Analogues de somatostatine (SA) Réponse insuffisante ou intolérance aux SA

Réponse insuffisante ou intolérance aux SA Risque lié à la localisation tumorale

(en particulier pour le chiasma optique) ?

Arrêter SA passer au pegvisomant

Arrêter SA passer au pegvisomant Continuer SA

ajouter pegvisomant

Continuer SA ajouter pegvisomant

Suivi

Suivi Suivi

Oui

(± essai Chez la plupart des patients (microadénomes...)

Chez certains patients (macroadénomes invasifs...)

(Voir texte)

(Voir texte) de DA)

Bon contrôle

Bon contrôle Bon

contrôle

Acromégalie restant évolutive

Acromégalie restant évolutive Chirurgie

Chirurgie

(± essai de DA) Risque lié à la localisation tumorale (en particulier pour le chiasma optique) ? Oui

Non (± essai de DA) B

Figure 5. Algorithmes thérapeutiques proposés dans l’acromégalie (d’après le consensus de la SFE) [13].

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Article

nés ci-dessus avec ces procédures d’ir- radiation contemporaines est supposée plus faible. Quelle que soit la technique utilisée, l’efficacité sur le contrôle de la GH demande un délai important et augmente avec celui-ci. Le traitement médical devra donc être poursuivi dans un premier temps avec des arrêts itératifs pour la réévaluation. La concentration initiale de GH est prédictive des résultats et du temps mis à les obtenir. Environ 20 à 40 % des patients sont contrôlés après 5 ans et plus de 50 % à 10 ans. En radio- thérapie conventionnelle, aucun patient ne parvient à être normalisé en cas de concentration de GH supérieure à 30 ng/ml alors que 100 % le sont quand elle est inférieure à 10 ng/ml.

La comparaison d’efficacité entre les différentes techniques, leurs avantages et inconvénients respectifs ne peuvent être appréhendée de manière défini- tive aujourd’hui. De récents travaux suggèrent un effet antisécretoire un peu moins marqué avec une possibilité de récidive tardive après radiochirurgie, mais un délai d’obtention des résultats antisecrétoires plus rapide et une préva- lence d’hypopituitarisme moindre [14].

Dans la pratique, de nombreux méde- cins inquiets par les effets secondaires de la radiothérapie conventionnelle restent peu enclins à proposer une radiothéra- pie en seconde intention et discutent plus facilement maintenant le pegvisomant en cas d’échec ou d’intolérance aux SA est disponible. Une radiothéra- pie par gamma-knife peut être discutée en cas de petit reliquat tumoral situé à distance du chiasma avec une résistance aux SA (Figure 4).

Les algorithmes thérapeutiques proposés par la société Française d’Endo- crinologie sont résumés dans la figure 5.

Stratégies thérapeutiques dans la maladie

de Cushing [15]

Traitement neurochirurgical de la maladie de Cushing

Les patients atteints de maladie de Cushing sont très fragiles, l’adénome responsable est souvent millimétrique, difficile à identifier et parfois à trou-

ver à l’intervention. Il s’agit de l’intervention de chirurgie hypophysaire la plus délicate. Il en est de même pour les complications de la chirurgie, notamment thrombo-emboliques qui sont plus marquées dans la chirurgie des adénomes corticotropes. L’exploration du contenu sellaire doit être complète et minutieuse quels que soient les résultats de l’image- rie préopératoire. Idéalement sera réali- sée une adénomectomie sélective asso- ciée à l’ablation d’une collerette de tissu hypophysaire adjacent. Lorsqu’aucun adénome n’est identifié à l’IRM plusieurs attitudes chirurgicales sont alors envisa- geables : la résection d’une hémi-hypophyse dirigée par le cathétérisme des sinus pétreux inférieurs a peu de parti- sans alors que l’hypophysectomie subto- tale, réséquant environ 80 % de l’hypophyse et laissant en place un moignon pituitaire attaché à la tige hypophysaire a la faveur de nombreuses équipes [16].

En post-opératoire immédiat, une simple « normalisation » des concentrations plasmatiques de cortisol et/ou du CLU en post-opératoire immédiat témoigne souvent de la persistance d’un contingent de cellules tumorales qui donneront lieu à une récidive ultérieure de l’hypercorticisme [17]. L’activité de l’axe corticotrope en post-opératoire immédiat est un paramètre fondamen- tal pour définir la rémission. L’obtention d’une insuffisance corticotrope [16, 17]

et l’absence de réponse lors du test à la desmopressine [18] sont des facteurs importants, quoique non absolus en faveur d’une rémission durable.

Globalement, le pourcentage de rémission immédiat est de l’ordre de 70 à 80 % mais l’évaluation à long terme est moins favorable avec environ 50 % de rémission à 10 ans [19, 20].

Ceci implique donc un suivi prolongé des patients. La guérison du syndrome de Cushing par la chirurgie diminue le risque cardiovasculaire des patients opérés et ramène leur espérance de vie équivalente à celle de la population normale [21].

Radiothérapie hypophysaire La radiothérapie hypophysaire est généralement entreprise en seconde

intention après échec de la chirurgie. Une des rares études de référence concernant la radiothérapie conventionnelle fractionnée fait état d’un pourcentage de rémission après radiothéra- pie chez 79 % des patients à 3 ans [22].

L’efficacité de la radiochirurgie est difficile à évaluer actuellement. Dans deux séries récentes correctement documen- tées environ 50 % des patients sont en rémission dans des délais assez rapides de 1 à 2 ans [14, 23].

Traitements médicaux Drogues agissant au niveau de la secrétion d’ACTH

Actuellement seules deux méri- tent d’être retenues sur la base d’études encore préliminaires : la cabergoline qui permettrait un contrôle chez environ un tiers des patients en échec de la chirurgie [24] et un pan-analogue des récep- teurs somatostatinergiques, le pasiréo- tide encore en développement [25].

Drogues à action périphérique La mifépristone ou RU 486 à fortes doses entre en compétition avec le cortisol au niveau de son récepteur. Son utilisation est exceptionnelle dans la maladie de Cushing.

Drogues à action surrénalienne Le kétoconazole : la posologie néces- saire est de 600 à 1200 mg/j. L’effet anticortisolique est rapide. Il peut être évalué après 7 jours de traitement et permet de normaliser le CLU dans environ 80 % des cas. En cas d’efficacité incomplète, il est possible d’adjoindre de la métopirone. L’excellente tolérance du kétoconazole en fait un médicament de choix pour le traitement palliatif de la maladie de Cushing. L’effet délétère le plus redouté est l’hépatite toxique qui survient chez 5 à 10 % des patients, généralement durant les trois premiers mois du traitement.

La métopirone a un effet anticortisolique rapide. Le contrôle de l’hypercorticisme est obtenu chez environ 75 % des patients à des posologies allant de 750 mg à 6 g/j [26]. Les effets indési- rables sont l’hirsutisme et l’hypoka- liémie (dérivation de la synthèse des

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inhibe également les enzymes P450c11 et P450scc. Plusieurs schémas d’administra- tion sont possibles : la prescription initiale de faibles doses jusqu’à 2 à 4 g/j utilise le potentiel anti-stéroïdogène de la drogue.

La latence d’action est d’au moins 8 semaines. Le second comporte une dose d’attaque à fortes doses pendant 3 mois, suivie d’une décroissance progressive en fonction de la réponse clinique et biolo- gique [27]. La survenue d’une insuffisance surrénalienne est obligatoire en cas de posologie élevée et justifie une opothérapie substitutive. L’o,p’DDD est à l’origine de nombreux effets secondaires (nausées, asthénie, cholestase, hypercholestérolémie etc..) en général dose-dépendants ce qui limite son utilisation.

Surrénalectomie bilatérale

La chirurgie surrénalienne a consi- dérablement évolué avec le dévelop- pement de la laparoscopie. Le risque le plus redouté est la survenue d’un syndrome de Nelson mais la possibilité de surveillance actuelle par IRM permet un dépistage précoce de la croissance des adénomes corticotropes qui ne survient que dans environ 1/3 des cas [28].

Traitements symptomatiques

Ils ne doivent pas être négligés et sont également utiles une fois la guéri- son du syndrome obtenue. Plusieurs publications font état de l’absence de réversibilité complète des symptômes après cessation de l’hypercorticisme.

tée [29].

Indications thérapeutiques

La chirurgie hypophysaire en première intention a des indications larges. Elle peut être proposée lorsque l’IRM est négative si l’origine hypophysaire du syndrome de Cushing est affirmée par le cathétérisme pétreux [30]. En cas d’IRM négative, quelques groupes préfèrent traiter par anticortisoliques en surveillant radiologique- ment l’hypophyse afin d’intervenir quand l’adénome devient identifiable.

Un traitement anticortisolique seul par kétoconazole a également été proposé chez les sujets très âgés. La radiothéra- pie en première intention associée à des anticortisoliques est exceptionnellement discutée en cas de mauvais état général, lorsqu’il existe un macroadénome invasif inaccessible à une cure chirurgicale.

En cas d’échec immédiat de la chirurgie ou de récidive après rémission appa- rente, aucune solution n’est complète- ment satisfaisante. Plusieurs stratégies thérapeutiques, présentant avantages et inconvénients, peuvent être envisagées et doivent être discutées au cas par cas de manière pluridisciplinaire et avec le patient :

– réintervention hypophysaire, effective dans environ 50% des cas et ce d’autant plus qu’une image est visible à l’IRM ou que la chirurgie initiale a été incomplète et menée par un chirurgien non expert ; – tentative de traitement par cabergoline seule ;

– traitement par anticortisoliques seuls

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