Le Dead in bed syndrome Ou la mort subite dans son lit du jeune diabétique de type 1

Définition Du synDrome

Il s’agit d’un jeune diabétique de type 1, en parfaite santé la veille du décès, retrouvé au matin, seul à domicile, “mort dans son lit”.

La particularité est que son lit ne montre aucun signe de lutte, d’agi- tation ou de sudation. Ces décès

alors décrite comme “Dead in bed”

syndrome (à l’origine des critères énoncés ci-dessus). Les auteurs avaient noté un passage récent des insulines animales aux insulines humaines (depuis 6 à 24 mois chez tous les patients) sans pour autant retenir de lien de cause à effet. Par la suite, d’autres études furent pu- bliées, en Australie et surtout en Suède (2) puis aux États-Unis (3), qui ont confirmé l’existence de tels décès avec une faible incidence.

L’étude la plus détaillée est sué- doise, Dahlquist et al. (2), et avait pour but d’analyser dans ce pays la prévalence et les causes de mor- talité des enfants diabétiques de type  1 diagnostiqués entre l’âge de 0 et 14 ans dans la période 1977-2000 (sur 23,5 années). Elle rapporte 78 décès survenus et analysables dans cette cohorte de 10 200 enfants diabétiques appa-

xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx

Malgré d’importants progrès théra- peutiques, les jeunes diabétiques de type 1 gardent un risque de dé- cès prématuré qui atteint jusqu’à dix fois celui de la population témoin du même âge. La plupart des causes de mortalité sont bien identifiées, elles sont principalement liées aux complications directement en relation avec l’état diabétique : car- diovasculaires surtout mais aussi, encore aujourd’hui, métaboliques telles la céto-acidose et indirecte- ment les hypoglycémies respon- sables d’accidents de la circulation, autres accidents, diverses mala- dies et suicides. Restent des décès inexpliqués, situations dramatiques et rares fort heureusement, parmi lesquels un tableau dit du “Dead in bed” syndrome, initialement décrit par Tattersal et al. en 1991 (1).

Introduction

© Jacob Wackerhausen – iStockphoto

Le “Dead in bed” syndrome

Ou la “mort subite dans son lit”

du jeune diabétique de type 1

Pr Serge Halimi*

* Service de diabétologie, Pôle Digestif D.U.N.E., CHU et Univer- sité Joseph Fourier, Grenoble

shalimi@chu-grenoble.fr

dramatiques, sans témoin, ne re- trouvent aucune cause plausible.

Lorsque des autopsies furent réa- lisées, aucune cause précise ne fut retenue. Ces sujets sont en règle générale très jeunes, moins de 30 ans (moyenne d’âge de 18 ans), ont une ancienneté de diabète de huit années et sont indemnes de complications, en particulier de neuropathie autonome. Les insu- lines humaines, depuis peu sur le marché, furent suspectées mais leur rôle fut ensuite réfuté.

Les séries rapportées

L’étude initiale de Tattersal et al. a rapporté 50 cas de patients atteints de diabète de type 1 (âge < 50 ans), décédés subitement au Royaume- Uni en 1989, 24 de cause inexpli- quée (1) dont seulement 20 cor- respondaient à une entité qui fut

2 Diabète & Obésité • Janvier 2013 • vol. 8 • numéro 65

riés (à 1 pour 5) avec 371 décès de sujets jeunes non diabétiques.

Au total, 78 sujets, 49 hommes et 29  femmes, étaient décédés sur 81 600/années/patients d’obser- vation : tableau 1 (certificat de dé- cès, compte-rendu hospitalier et autopsie disponibles). Au décès, la moyenne de durée du diabète était de 8,2 ± 7,1 ans (0 à 20,7). Le ratio de surmortalité vs non diabé- tiques (âge et sexe pris en compte) était de 2,15 (IC 95 % : 1,70 à 2,68), plus élevé chez les femmes (2,65 vs 1,93), alors que dans la popula- tion générale, les jeunes hommes présentaient un taux de mortalité plus élevé que les jeunes femmes.

L’âge moyen au moment du dé- cès était de 15,2 ± 8,6 ans (de 1,2 à 27,3). Les enfants atteints de dia- bète avant l’âge de 2 ans avaient un taux de mortalité multiplié par 4,66, alors que pour ceux dont le diabète fut plus tardif le taux de mortalité était multiplié environ par 3 avant 10 ans. Le pic de mor- talité se situait entre 10-12 ans de diabète. Au total, 23 décès furent clairement rattachés au diabète, 14 céto-acidoses dont 6 lors de la primo-décompensation. Un décès a été attribué à une intoxication par alcool qui est probablement responsable d’une hypoglycémie très sévère. Dans 17 cas (22 %), le tableau correspondait à une mort subite dans son lit, au domicile, sans cause établie après autopsie, soit 17/78 décès (21,7 %) contre seulement 2/364 décès (0,55 %) chez des témoins appariés non diabétiques.

Une étude plus récente portait sur 1 319 diabétiques de type 1 dia- gnostiqués avant l’âge de 18  ans.

Sur 319 décès analysés, 19 cas de décès soudains, SUD (Sudden Unexplained Deaths), ont été ré- pertoriés, soit 8 % des décès et un risque multiplié par 10 par rap-

port à une population appariée non diabétique. Le “Dead in bed”

syndrome représentait 7 cas. Les caractéristiques rapportées sont donc à prendre ici avec réserve : les auteurs retiennent cette fois que ces patients vivaient seuls, avec un sur-risque masculin et un IMC faible (19,3 ± 1,0 kg/m² vs 25,6  ±  3,6  kg/m² chez ceux non décédés), qu’ils étaient sujets à des accidents hypoglycémiques sévères et répétés dans un passé récent, avec un taux d’HbA1c médiocre (> 11 %) et d’assez fortes doses d’insuline (3).

Que retenir De ces séries ? Le “Dead in bed” syndrome expli- querait ainsi, selon les séries, 22  %  à  45 % des décès de causes inexpliquées (SUD) chez de jeunes diabétiques de type 1. Quoique ces observations, comme celles de Tattersal et al., ne permettent d’affirmer un lien entre le décès et un épisode hypoglycémique nocturne, le moment du décès et les circonstances suggèrent for- tement que l’hypoglycémie elle- même, ou un événement directe- ment relié à une hypoglycémie, est à l’origine des décès (1-3). Les hypoglycémies nocturnes sur- viennent le plus souvent dans les premières heures, entre 1 et 4h du matin, avant la production des hormones de contre-régulation (cortisol, hormone de croissance).

En outre, de nombreux sujets ayant une longue durée de diabète de type 1 (supérieure à dix années), ont également des hypoglycémies associées à une dysautonomie, si- tuations dans lesquelles glucagon et adrénaline ne sont pas sécrétés de manière adaptée en réponse à l’hypoglycémie. Dans ces circons- tances, lorsque des hypoglycémies surviennent, elles tendent à per- sister de façon prolongée.

mort subite, hypogLycémie nocturne et repoLarisation carDiaque (qt Long)

La cause la plus probable du dé- cès semble être un trouble de la conduction par altération de la repolarisation cardiaque et aryth- mie ventriculaire (tachycardie ou tachyarythmie ventriculaire, supra-ventriculaire ou bradycar- die sinusale). Ces troubles, et plus particulièrement l’allongement du segment QT, peuvent aboutir à des arythmies menant à la mort. La concomitance d’épisodes d’hypo- glycémies est presque totalement avérée, ce qui semble confirmé par plusieurs études expérimentales.

Des études récentes ont en effet montré que l’hypoglycémie pro- longe l’intervalle QT (Fig. 1 et 2) (4).

L’intervalle QT (Fig. 1) commence par une dépolarisation ventricu- tableau 1 – causes de décès dans la série suédoise d’après (2).

causes retenues nombre

Décès survenus sans précisions suffisantes 2

Causes rattachées au diabète

• Acido-cétose

• Hypoglycémies + alcool

23 (14) 14

1 Décès sans rapport avec le diabète (accidents et maladies) 33 Causes indéterminées dont

“Dead in bed” syndrome

20 17

total 78

laire (onde Q) et se termine avec la repolarisation ventriculaire (la fin de l’onde T). L’intervalle QT est plus long lors d’une bradycar- die et plus court en cas de tachy- cardie, il doit ainsi être normalisé selon le rythme cardiaque par la formule Bazzett qui fournit un intervalle QT corrigé (QTc) (5).

L’allongement de l’intervalle QTc survient suite à des anomalies ac- quises telles que celles associées à l’utilisation de médicaments anti- psychotiques aboutissant à des arythmies ventriculaires graves telles que des torsades de pointes, une arythmie, précédant souvent une fibrillation ventriculaire ou bien secondaire à des anomalies génétiques (QT long familial).

Un intervalle QT prolongé prédit un accroissement de la mortalité chez les personnes diabétiques de type 1, probablement au moins pour partie du fait d’une prédispo- sition à la mort subite.

Hyperinsulinisme

Une première hypothèse serait le rôle de l’hyperinsulinisme (exo- gène) qui entraîne une hypoka- liémie et secondairement des troubles de la conduction en pré-

sence d’une réponse adrénergique secondaire à l’hypoglycémie (6-7).

Le lien entre décès par “Dead in bed” syndrome et hypoglycémie sévère nocturne a pu être directe- ment établi chez un jeune patient sous pompe à insuline grâce à l’analyse rétrospective des don- nées d’un enregistrement continu de la glycémie par CGMS (8).

neuropatHie autonome La seconde piste étudiée est celle du rôle joué par la neuropathie auto- nome. Celle-ci peut être associée à un allongement de QTc. Une étude récente a démontré l’existence d’un QTc long chez des jeunes dia- bétiques de type 1 présentant une dysfonction du système nerveux autonome très précoce, contrai- rement à ce que l’on avait imaginé jusque-là (9). De fait, la survenue de ce “Dead in bed” syndrome depuis la description princeps de Tatter- sal et al. reprise ensuite par Gill et al. (1, 10) chez de jeunes patients sans neuropathie pourrait s’avé- rer inexacte puisque celle-ci serait infra-clinique mais précoce. Toute- fois, dans la grande cohorte EURO- DIAB-IDDM, quoiqu’un lien ait été établi entre neuropathie autonome

et hypoglycémie, aucun lien direct entre neuropathie autonome et QTc long n’a été retenu (11).

En somme, la succession d’hypo- glycémies, sur terrain de neuro- pathie autonome cardiaque, puis de troubles du rythme fatals, ne semble pas tenir à l’analyse. En effet, et fort heureusement, toute hypoglycémie nocturne sévère n’aboutit pas à de tels drames, même en présence d’une neuro- pathie autonome. Ceci a conduit à des études de prédisposition, dont génétiques.

L’hypothèse

D’une préDisposition

La cause réelle du décès dans le

“Dead in bed” syndrome reste encore à déterminer, elle pour- rait être liée à plusieurs causes associées. Il existe des arguments prouvant que, parmi des patients atteints de diabète et présentant une dysautonomie cardiaque, ceux qui décèdent ont un inter- valle QTc plus long que ceux qui survivent (12). Le risque d’aryth- mies ventriculaires exacerbées par des épisodes nocturnes d’hypogly-

Segment PR

Segment ST Complexe

QRS

R

P T

Q

Intervalle PR S

Intervalle QT

QTc = 456 ms HR = 66 bpm

QTc = 610 ms HR = 61 bpm

5,0 mM 2,5 mM

figure 1 – Description d’un électrocardiogramme normal.

figure 2 – allongement de l’intervalle qt lors d’une hypoglycémie (2,5 mmol/l) vs situation d’euglycémie (5 mmol/l) d’après (4).

4 Diabète & Obésité • Janvier 2013 • vol. 8 • numéro 65

cémie sévère semble ainsi bien lié à un intervalle QTc prolongé.

À ses premiers stades, la neuro- pathie autonome correspond à une dénervation cardiaque vagale qui s’accompagne d’une activité sympathique disproportionnée pouvant conduire à des troubles du rythme et à une mort subite, mais seulement s’il s’y associe un allongement du QTc. On sait aussi que les bêtabloquants diminuent l’intervalle QTc et qu’ils ont été associés à une diminution de la mort subite chez les patients dia- bétiques en post-infarctus. Tou- tefois, au cours de l’hypoglycé- mie induite expérimentalement chez des patients présentant une dénervation cardiaque due à une neuropathie diabétique auto- nome, l’intervalle QTc n’augmente pas systématiquement, de sorte que, paradoxalement, certains de ces patients pourraient être pro- tégés contre la mort subite suite à cette dénervation cardiaque. Par conséquent, selon certains ryth- mologues, la situation au cours de laquelle l’hypoglycémie avec allongement de QTc puis arythmie ventriculaire serait le plus suscep- tible de se produire serait celle d’un sujet jeune ayant une courte durée de diabète et ainsi une forte réponse sympathique post-hypo- glycémie.

prolapsus De la valve mitrale ?

Nombre d’experts ont la convic- tion que le trouble sous-jacent cardiaque serait génétique. Mais pour quelques autres, certes peu nombreux, dont Bell (13), la pré- sence d’un prolapsus de la valve mitrale jouerait un rôle majeur.

Dans la plupart des cas, un tel pro- lapsus n’a que peu voire aucune conséquence. Il faut noter que la prévalence des prolapsus de la valve mitrale serait accrue dans

les maladies auto-immunes endo- criniennes comme la maladie de Basedow, la thyroïdite de Hashi- moto et le diabète de type 1 (14).

Pour le tenant de cette hypothèse, les décès du “Dead in bed” syn- drome surviendraient à la suite d’une hypoglycémie nocturne, entraînant un QTc augmenté et une arythmie ventriculaire chez des jeunes diabétiques de type 1 ayant à la fois un terrain de pro- lapsus mitral et une neuropathie autonome (13).

préDisposition génétiQue ? Pour beaucoup d’experts il s’agi- rait d’une prédisposition d’ordre génétique par allongement du

paré à partir d’échantillons post- mortem de myocarde de sujets dé- cédés du “Dead in bed” syndrome, soit un total de 22 sujets. L’analyse génétique a été effectuée pour le SCN5A, le G6PC, le PHOX2B, et les gènes du CTGF. Aucune diffé- rence, par rapport aux témoins, n’a été trouvée pour le contenu en collagène I et III et CTGF. L’étude génétique de SCN5A a révélé trois polymorphismes silencieux A29A, E1061E et D1819D et un variant de la protéine H558R. Aucun variant génétique n’a été trouvé pour G6PC, PHOX2B, G-945C et CTGF, ce dernier étant pourtant clairement impliqué dans d’autres troubles du rythme chez des su-

QT avec ou sans dysautonomie sous-jacente. Chez des sujets non diabétiques victimes de décès nocturnes soudains, plusieurs mutations des canaux sodiques (I_Na) ont été décrites, pour SCN5A essentiellement. Les mutations de SCN5A sont mises en cause dans le syndrome du QT long fa- milial, ou syndrome de Brugada (15), et seraient parfois à l’origine de syndromes de mort subite du nouveau-né (SIDS). Dans tous ces syndromes le QT dépasse 500 ms.

De fait, le “Dead in bed” syndrome pourrait lui aussi être favorisé par des mutations de gènes des canaux ioniques, ceci aboutissant à des arythmies ventriculaires létales. Une seule équipe, Tu et al., à ce jour, a abordé cette question sous l’angle anatomo-patholo- gique, biochimique et génétique à partir de fragments autopsiques (16). L’ADN génomique a été pré-

jets non diabétiques. Les auteurs considèrent toutefois que le tissu utilisé dans cette courte série, blocs inclus dans la paraffine, ne constituait pas le matériel idéal pour une analyse ADN.

concLusion

Le “Dead in bed” syndrome n’est pas une situation si rare, il concerne 5  % à 23 % des décès inexpliqués de jeunes diabétiques de type 1 (16), lorsqu’on considère la prévalence du diabète de type 1, l’âge des patients et l’incidence des décès précoces inexpliqués dans cette population. Même si l’on manque de données plus récentes et quoique de grands progrès ont été réalisés dans divers domaines (insulines analogues, pompes sé- curisées et capteurs glycémiques), identifier les jeunes sujets diabé- tiques de type 1 à risque de “Dead

Même si on manque de données plus récentes, identifier les jeunes sujets diabétiques de type 1 à risque de “Dead in bed” syndrome reste

nécessaire afin d’éviter de tels drames.

in bed” syndrome reste nécessaire afin d’éviter de tels drames. Ceci passe par la réduction de l’inci- dence des hypoglycémies noc- turnes grâce à une révision des schémas insuliniques, dans cer- taines situations en utilisant des bêtabloquants. Enfin, il convien- drait de rechercher les sujets ayant un électrocardiogramme

“à risque” si les rythmologues pensent être en mesure de les identifier, sans toutefois inquié-

ter l’immense majorité des sujets qui n’encourt pas ce risque. Le re- cours à de nouvelles technologies comme les capteurs de glycémie avec alarmes ou les défibrillateurs sera peut-être plus à même de ré- duire ce risque de décès particuliè- rement tragiques compte tenu du très jeune âge des victimes et des circonstances de survenue. Ceci est une illustration supplémen- taire des conséquences à court et long terme des hypoglycémies

chez les diabétiques qui occupent tant, aujourd’hui, le monde de la diabétologie (18). ⁿ conflit d’intérêt :

l’auteur ne déclare aucun conflit d’intérêt en rapport avec ce manuscrit.

1. Tattersall RB, Gill GV. Unexplained deaths of type 1 diabetic patients. Dia- bet Med 1991 ; 8 : 49-58.

2. Dahlquist G, Kallen B. Mortality in childhood-onset type 1 diabetes: a population-based study. Diabetes Care 2005 ; 28 : 2384-7.

3. Secrest AM, Becker DJ, Kelsey SF et al. Characterizing sudden death and dead-in-bed syndrome in Type 1 diabetes: analysis from two childhood- onset Type 1 diabetes registries. Diabet Med 2011 ; 28 : 293-300.

4. Marques JL, George E, Peacey SR et al. Altered ventricular repolarization during hypoglycaemia in patients with diabetes. Diabet Med 1997 ; 14 : 648-54.

5. Bazett HC. An analysis of the time relations of electrocardiograms. Heart 1920 ; 7 : 353-70.

6. Lee SP, Yeoh L, Harris ND et al. Influence of autonomic neuropathy on QTc interval lengthening during hypoglycemia in type 1 diabetes. Dia- betes 2004 ; 53 : 1535-42.

7. Tu E, Twigg SM, Semsarian C. Sudden death in type 1 diabetes: the mys- tery of the “dead in bed” syndrome. Int J Cardiol 2010 ; 138 : 91-3.

8. Tanenberg RJ, Newton CA, Drake AJ. Confirmation of hypoglycemia in the “dead-in-bed” syndrome, as captured by a retrospective continuous glucosemonitoring system. Endocr Pract 2010 ; 16 : 244-8.

9. Karavanaki K, Kazianis G, Kakleas K et al. QT interval prolongation in association with impaired circadian variation of blood pressure and heart

rate in adolescents with Type 1 diabetes. Diabet Med 2007 ; 24 : 1247-53.

10. Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes - the “dead in bed” syndrome revisited. Diabetologia 2009 ; 52 : 42-5.

11. Gruden G, Giunti S, Barutta F et al. QTc interval prolongation is independently associated with severe hypoglycemic attacks in type 1 diabetes from the EURO- DIAB IDDM complications study. Diabetes Care 2012 ; 35 : 125-7.

12. Rossing P, Breum L, Major-Pedersen A et al. Prolonged QTc interval predicts mortality in patients with Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 2001 ; 18 : 199-205.

13. Bell DS. “Dead in bed syndrome - a hypothesis”. Diab Obesity Metab 2006 ; 8 : 261-3.

14. Bell DS. Acton RT. Increased prevalence of mitral valve prolapse in IDDM. Diabetes Care 1996 ; 19 : 672.

15. Veerakul G, Nademanee K. Brugada syndrome. Circ J 2012 ; 76 : 2713-22.

16. Tu E, Bagnall RD, Duflou J et al. Post-mortem pathologic and genetic studies in “dead in bed syndrome” cases in type 1 diabetes mellitus. Hum Pathol 2010 ; 41 : 392-400.

17. Sovik O, Thordarson H. Dead-in-bed syndrome in young diabetic pa- tients. Diabetes Care 1999 ; 22 : B40-2.

18. Halimi S. Acute consequences of hypoglycaemia in diabetic patients.

Diabetes Metab 2010 ; 36 : S75-83.

BiBliographie

mots-clés : “Dead in bed” syn- drome, mort subite, Jeune diabétique de type 1, hypoglycémies nocturnes

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