Page 1 sur 16 FGSM2 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2
MEDLIB403 – Physiopathologie des maladies hématologiques A. QUINQUENEL
S4 – 10/01/2022 DEMANGEL Daria & DELORY Violaine
Cours 2 : présentation de l’UE/ introduction/ Définition et physiopathologie des syndromes myéloprolifératifs
I. Généralités : 1. Définition :
Ce sont des maladies de la cellules souche hématopoïétique, elles sont :
🡺 Clonales : des cellules anormales se développent : développement de clones. Ce qui va donner un avantage de prolifération aux lignées myéloïdes
🡺 Acquises : l’anomalie arrive au cours de la vie, elle est somatique (donc non germinale et par voie de conséquence, pas héréditaire). Donc on ne naît pas avec un SMP. On retrouve cette anomalie sur les CSH mais pas sur les cellules des autres lignées
Un over lap est possible : la polyglobulie primitive et la thrombocytémie essentielle qui peuvent évoluer vers une myélofibrose et une leucémie aiguë. La leucémie myéloïde chronique peut elle aussi devenir leucémie aiguë
Cela va donner un avantage de prolifération, la CSH va recevoir différents signaux (facteurs de croissance, hormones) qui lui permettent de s’engager dans une voie et de se différencier. C’est donc un système qui est régulé, c’est-à-dire qu’on aura un signal, la CSH va s’engager, puis elle prolifère pour devenir mature et donner un certain type de globules en revanche cela peut être pathologique si le signal de prolifération est activé de façon constitutive.
Caractéristiques de ces pathologies : - Ce sont des moelles hyper-cellulaires avec une hyperplasie myéloïde - SANS blocage de maturation
Distinction entre hémopathies aiguës et chroniques (faux ami car pas lent VS rapide ou grave VS pas grave) repose sur le bocage de maturation :
🡺 Aiguë : les cellules sont bloquées à un stade immature, conséquence d’un BLOCAGE de maturation (ex.
Leucémie aiguë lymphoïde ou myéloïde)
🡺 Chronique : il est possible que l’anomalie arrive tôt, ce qui va donner un avantage de prolifération mais PAS DE BLOCAGE de maturation donc à la fin il y aura trop de cellules matures
Page 2 sur 16 2. Classification des hémopathies myéloïdes :
Commentaire schéma : très simplifié avec la CSH, les progéniteurs myéloïdes commun, les progéniteurs et les précurseurs qui vont finir par donner des cellules matures
Il peut donc avoir différents types d’anomalies, ces anomalies sont toutes des anomalies de la CSH et toutes acquises :
- Excès de cellules immatures « blastes » = anomalies de la CSH qui vont lui dire de proliférer mais avec un blocage de maturation.
- Excès de cellules matures : que l’on nomme syndromes myéloprolifératifs comme la polyglobulie primitive, la thrombocytémie essentielle et la leucémie myéloïde chronique, avantage sur la CSH tels que mutations ou anomalies qui vont lui dire de proliférer même en l’absence de signal donc cela entraîne la production de cellules myéloïdes même en l’absence de signal particulier. Mais cela ne va pas bloquer les cellules donc si la cellule souche s’engage plus et prolifère plus, cela va entraîner à la fin des cellules matures (ce que l’on verra dans la suite de ce cours)
- Anomalies qualitatives que l’on appelle le syndrome myélodysplasique (différentes des anomalies ci- dessus qui sont quantitatives) la cellule souche produit les précurseurs mais avec des anomalies qualitatives, ils ne seront donc pas capables de donner des cellules matures normales
Page 3 sur 16 3. Classification OMS 2016 :
Distingue 2 grands types :
- Leucémies myéloïdes chroniques caractérisée par la translocation t(9;22)
- Syndromes myéloprolifératifs classiques, non Phi(+)tournent et autour de l’activation de la kinase JAK2, se comportent de façon assez similaires (sachant qu’ils étaient déjà classés ensemble même avant la découverte du rôle de la kinase JAK2 en 2005) avec :
o Polyglobulie primitive o Thrombocytémie essentielle o Myélofibrose primitive - Syndromes hyperéosinophiliques
- Leucémies à polynucléaires / SMP inclassables - Mastocytose systémique
(Les 3 dernières ne sont pas à connaître et sont présentent à titre informatif) 4. Anomalies moléculaires connues :
Ces maladies sont dites « classiques » car elles ont globalement toutes la même physiopathologie, même si les maladies restent différentes, le mécanisme est globalement le même.
Comme décrit précédemment la cellule souche ou les progéniteurs ou les précurseurs sont régulés et reçoivent un signal qui permet d’activer les voies de signalisation, la cellule entre dans la voie (ici myéloïde), prolifère et devient mature.
L’ensemble est donc un système avec des signaux positifs (principalement médié par des hormones ou des facteurs de croissance) et des régulateurs négatifs
La physiopathologie commune des SMP :
Anomalie sur les systèmes d’activation qui entraîne une activation constitutive, (comme si toutes les cellules issues du clone avaient en permanence un signal de prolifération et de différenciation, le système n’est plus régulé)
Page 4 sur 16 5. Anomalies génétiques :
A) Techniques d’analyses :
⮚ Cytogénétique (étudie les gènes) : pour les anomalies chromosomiques avec des translocations —>
t(9 ;22) on fait une demande de caryotype
⮚ Biologie moléculaire : pour les maladies avec mutations ponctuelles —> mutation JAK2 (le caryotype, lui, ne permet pas de voir les mutations ponctuelles)
🡺 Translocation ex : t(9 ;22), (sur le schéma elle est réciproque, une partie du chromosome orange va sur le chromosome violet et inversement) .
🡺 Délétion : il manque un morceau de chromosome
🡺 Trisomie : il y’a un exemplaire complet d’une chromosome en plus (ex : trisomie 21)
🡺 Monosomie
B) Conséquences :
- Lorsque l’on a une translocation, l’une des conséquences possibles est d’avoir un gène de fusion car cela va mettre en contact des parties de l’ADN qui ne sont pas censées être à côté (ex. BCR- ABL)
- Si on a un mutation activatrice dans le promoteur par exemple, cela va pouvoir donner une surexpression d’un gène
- Une mutation ponctuelle ça pourra donner en fonction du type de mutation soit une mutation activatrice soit une mutation inhibitrice
- Quand on a 3 exemplaires d’un gène, il y aura une amplification du signal, quand il en manque on peut avoir une haplo-insuffisance ou inactivation du 2ème allèle
Tout cela va modifier l’expression des gènes cibles
Page 5 sur 16 II. Syndromes myéloprolifératifs chroniques :
Évolution naturelle qui est globalement parallèle avec 2 risques principaux :
- Vasculaire qui est principalement la thrombocytémie essentielle et la polyglobulie primitive (risque de thrombose plus important surtout par les signes d’hyperviscosité). Présent tout au long de la maladie et pour le diminuer il faut réduire le taux de plaquette ou le taux de globule rouge en trop
- Hématologique, il arrive souvent plus tardivement au cours de l’évolution et il est lié à l’acquisition de nouvelles mutations. Pour les SDM il y’a une activation qui fait que la cellule prolifère plus et se divise plus et donc plus elle prolifère plus il y a de nouvelles mutations qui peuvent arriver. Ces nouvelles mutations peuvent entraîner une modification du tableau hématologique (MF et LMC)
Il y’a 2 types de SDM :
-> Les non-phi (+) donc JAK2, qui tourne autour de JAK2
L’histoire naturelle des SDM non-phi (+), se réalise en plusieurs étapes :
Il peut y avoir des mutations somatiques que l’on appelle l’hématopoïèse clonale (CHIP), qui n’est pas responsable à elle seule de la maladie. Les patients ont souvent des mutations driver : mutation capable d’induire la maladie et dans les non-phi (+) ce sont les mutations JAK2, CalR et MPL, elles sont donc responsables de la survenue du SDM et elles sont donc importantes. Au cours du temps parfois après 10-15 ans d’évolution, il va y avoir l’acquisition de nouvelles mutations qui vont entraîner la modification du phénotype soit vers une myélofibrose secondaire soit un SDM ou une leucémie aiguë
Anomalies génétiques récurrentes (à bien connaître) :
- Polyglobulie primitive = anomalies V617F (valine à la place d’une phénylalanine au niveau du codon 617) que l’on retrouve dans 95% des cas. Dans 2-3% cas on retrouve une autre mutations JAK2
- Thrombocytémie essentielle = mutation JAK2 dans 50-55%, une mutation de MPL dans 5% et mutation de la calréticuline dans 25% des cas. Il y’a donc 15-20% des patients qui n’ont aucune de ces 3 mutations, ce qui ne veut pas dire qu’il n’y en a pas mais seulement que l’on ne l’a pas encore mise en évidence - Myélofibrose primitive = même mutation que TE (pas à connaître)
Page 6 sur 16 Mutation JAK2 :
🡺 Protéine kinase en aval du récepteur de l’EPO et de la TPO (EPO : hormone qui permet la prolifération de la lignée érythroïde et TPO : essentielle pour la prolifération de la lignée plaquettaire). Le récepteur aux hormones ce sont des dimères avec 3 parties (transmembranaire, extra et intracellulaire) et quand l’hormone se fixe il y’a un changement de conformation qui induit le rapprochement des portions intracellulaires et cela permet la transmission du signal.
🡺 JAK2 est justement sur la portion intracellulaire du récepteur de l’EPO et de la TPO, qui est une protéine de base inactive mais lors du changement de confirmation et qu’elle arrive en face de sa voisine sur l’autre partie du récepteur elles vont se phosphorylées l’une l’autre et vont s’activer.
🡺 JAK2 devient constitutivement active quand il y’a sa mutation V617 on aura donc une kinase qui n’est plus régulée qui devient constitutivement active
Mutation MPL :
🡺 Récepteur à la thrombopoïétine, donc quand on a une mutation de MPL cela va être une mutation activatrice qui a activé le récepteur à la TPO ce qui veut dire que même en l’absence de TPO qui se fixe (pour donner le signal) le récepteur sera actif et le clone recevra toujours le signal qu’il faut proliférer comme si la cellulaire avait reçu la TPO
Mutation de la Calréticuline :
Mutation découverte un peu plus tard en 2010 avec une autre technique, des chercheurs ont pris des patients qui avaient une thrombocytémie essentiel (TE) triple négative ou myélofibrose primitive (MF) sans mutation retrouvé et ont fait un séquençage du génome pour voir si on ne retrouvait pas des mutations récurrentes que l’on n’avait pas vue avant et on y a donc retrouvé cette mutations la Calréticuline.
- Calréticuline :
o Protéine du réticulum endoplasmique et une protéine chaperonne (-> Protéine qui permet d’amener les protéines dans le réticulum endoplasmique et de se replier correctement)
o Rôle : régulation du Ca2+
- Mutation :
Permette de faire un nouveau dimère, qui va se fixer à MPL dans le réticulum endoplasmique comme c’est prévu initialement mais il ne va pas « le lâcher », il va donc se retrouver exporté à la membrane avec le récepteur de l’TPO, arrivé au niveau de la membrane le récepteur TPO va l’activer de façon constitutive.
C’est moins intuitif que les deux précédentes.
o Mutation « frame shift »
o Homomultimérisation CalR mutant
o Reconnaissance N-glycanes immatures de MPL dans le réticulum endoplasmique o Externalisation
Page 7 sur 16 Résumé :
Dans les syndromes myéloprolifératifs non-Phi+, tout tourne autour de l’activation de JAK2 d’une façon ou d’une autre, parce que on peut avoir :
1/ Récepteur normal où la cytokine (facteur de croissance) se fixe et entraîne une phosphorylation ; 2/ Mutation de V617F de JAK2
3/ Mutation de MPL sur le récepteur TPO qui va entraîner une phosphorylation de JAK 2
4/ Mutation de CalR qui va entraîner via la fixation CalR à la partie extra cellulaire du récepteur, l’activation MPL qui également phosphorylé JAK2.
Toute la physiopathologie tourne autour de l’activation de JAK2, tout ça peut entrainer l’activation de la signalisation et la prolifération cellulaire.
Question fréquente : Pourquoi peut-on avoir une mutation de JAK2 et une polyglobulie primitive ou une Thrombocytémie essentielle ?
- Cela dépend d’autres choses-> des facteurs qui vont influencer le phénotype : le fait qu’une mutation soit homozygote ou hétérozygote, le genre ou d’autres mutations…
- C’est un modèle à plusieurs événements, pour rappel : mutations qui entraînent une activation de voies de signalisation, de prolifération et de différenciation, il peut y avoir l’acquisition de nouvelle mutation.
Comment évoqué ces maladies : 1. Polyglobulie primitive :
a. Présentation au diagnostic Clinique :
- Signes d’hyperviscosités lié à l’augmentation du taux d’hématocrite, il peut donc y avoir des manifestations neurosensorielles : céphalées, vertiges, acouphènes. Et cela peut aller jusqu’à des accidents ischémiques transitoires voire constitués. Pas spécifique de la polyglobulie primitive, juste lié au taux hématocrite.
(Ce qui suivent sont en faveur d’une polyglobulie primitive)
- Prurit aquagénique arrive assez fréquemment, le contact de la peau avec de l’eau entraîne des démangeaisons intenses
- Érythromélalgies : douleurs des extrémités liés à l’occlusion des vaisseaux capillaires peut aller jusqu’à faire des nécroses des doigts
- Splénomégalie une partie des globules rouges qui sont séquestré dans la rate - Pas de cause de polyglobulie secondaire !
Biologique :
- Polyglobulie
- Hyperleucocytose avec polynucléose neutrophile * (habituellement sans myélémie) - Thrombocytose
(Assez classique d’une polyglobulie primitive)
Page 8 sur 16 b. Critères diagnostiques OMS 2016
Passé rapidement par le professeur car principalement vu l’année prochaine.
Critères A2 (BOM) non nécessaire quand hémoglobine > 186,5 g/L (ou HT>55,5%) (H) ou 165 g/L (ou HT 49,5%) (F) si critères A3 (mutation JAK2 positive) et B1 (taux EPO bas) sont présents.
Seule la BOM permet de détecter l’existence d’une myélofibrose (20% des patients) pouvant prédire une évolution plus rapide vers un tableau de myélofibrose (post-PV).
Le taux d’EPO est important, en pratique courante on s’en sert tout le temps pour rechercher une polyglobulie primitive.
Lors d’une polyglobulie secondaire (exemple lors d’une insuffisance respiratoire) -> le taux d’EPO est élevé.
Lors d’une polyglobulie primitive, il va y avoir un rétrocontrôle négatif -> le taux EPO effondré.
Démarche diagnostique :
- Mutations de JAK2 présente => polyglobulie probablement primitive
- Mutation de JAK2 non présente + taux EPO effondré => peut être 5% des cas où il n’y a pas de mutations de JAK 2 est donc polyglobulie primitive
- Mutation de JAK 2 non présente + taux EPO non effondré => pas de polyglobulie primitive c. Principes thérapeutiques
- Saignées (traitement d’urgence et au long terme), (ce qui va faire baisser le plus vite le taux d’hématocrite) - Traitement hypercalcémiant : allopurinol
- Agent antiplaquettaire proposé systématiquement : aspirine 100mg/j (ou un traitement anticoagulant s’il y en a déjà un prescrit au patient)
- Traitement myélofreinateur pour faire revenir le taux d’hématocrite dans les normes 2. Thrombocytémie essentielle :
C’est globalement une thrombocytose isolée.
a. Présentation du diagnostic - Diagnostic à tout âge
- Plus fréquent chez la femme
Page 9 sur 16 Présentation clinique :
- Thrombocytose durable d’importance variable isolée : pas d’anémie, pas d’hyperleucocytose, ni myélémie
- +/- splénomégalie
- Sans cause de thrombocytose secondaire
⇨ Les Causes d’une thrombocytose secondaire sont :
- Anémie microcytaire associée à une thrombocytose => Carence martiales et Syndrome inflammatoire chroniques principalement.
- Les patients qui sont splénectomisés ou qui sont aspléniques. La rate de façon physiologique séquestre 15 à 20 % des plaquettes de ce fait ces patients ont une thrombocytose modérée.
Manifestations cliniques :
- Érythromélalgies (plus fréquentes que dans la polyglobulie) - Complications thrombotiques ou hémorragiques
Dans les complications :
On dit que la thrombocytémie essentielle est le syndrome myéloprolifératif qui thrombose le plus et c’est celle qui se modifie le moins.
b. Critères diagnostiques OMS 2016 :
Rappel : 15 à 20% des patients pour lesquels on n’a ni mutations de MPL, ni JAK2, ni de CALR et ce n’est pas pour autant que l’on doit écarter le diagnostic !
c. Principes thérapeutiques
Le traitement dépend de l’âge, du taux de plaquettes, et la présence ou non d’autre risque cardiovasculaire car le principal risque de la thrombocytémie essentielle est la thrombose.
- Antiagrégant plaquettaire (a pour objectif de diminuer le taux de plaquettes)
Page 10 sur 16 3. Myélofibrose
Savoir que la polyglobulie primitive et thrombocytémie essentielle pouvait évoluer en myélofibrose.
Lorsque les patients évoluent en myélofibrose leur état se dégrade avec les symptômes suivants : a. Présentation du diagnostic :
Clinique :
- Présentation variable - Signes généraux :
o Altérations de l’état général o Sueurs nocturnes
o Perte de poids
- Splénomégalie parfois très volumineuse et peut descendre jusqu’à l’hypochondre gauche
Biologie :
- Anémie non régénérative - Taux de leucocytes variable
- Érythromyélémie = Myélémie (image du milieu) avec érythroblaste circulant (image du haut)
- Dacryocytes -> déformations érythrocytaires (hématies en larmes) (image du bas) b. Critères diagnostiques OMS 2016
Pour diagnostiquer une myélofibrose il faut réaliser une biopsie ostéomédullaire (BOM), car pour prouver une fibrose il faut du tissu.
Lors d’une suspections de myélofibrose il est inutile de réaliser un myélogramme car il sera impossible d’aspirer.
Collagène Réticulinique
Page 11 sur 16 III. Leucémies myéloïdes Chronique (LMC) (Phi+)
1. Physiopathologie :
a. Chromosomes Philadelphie et t (9 ; 22)
Le chromosome Philadelphie est issu d’une translocation t (9 ; 22), donc entre le chromosome 9 et le 22.
Sur la droite on peut voir ABL (kinase importante pour les différenciation granuleuse) qui au lieu d’être sur le chromosome 9 va se retrouver sur le chromosome 22 à proximité de BCR.
La kinase ABL est normalement inhibée en absence de stimulation.
Mais dans le cas de cette translocation, il va y avoir la formation d’un gène de fusion BCR-ABL qui va être transcrit en transcrit de fusion BCR-ABL et qui va donner ensuite une protéine de fusion BCR-ABL qui constitutionnellement active.
Ça va donc proliférer.
b. Transcrit de fusion BCR-ABL :
En LMC c’est un modèle important, même si ce n’est pas tout à fait vrai on dirait que c’est un modèle à un seul événement.
- Kinase ABL :
o En l’absence de stimulation, auto-inhibition, principalement médié par la portion N-term myristilée
- Kinase BCR-ABL :
o Perte du domaine
Page 12 sur 16 c. Physio pathogénie :
2. Diagnostique et suivi :
a. Présentation clinique :
- Maladie rare, 1 à 2 nouveaux cas pour 100 000 habitants par an, mais prévalence en forte augmentation (effet ITF)
- Âge médian du diagnostic 45-50 ans - Présentation initiale assez classique :
o Signes généraux : sueurs, amaigrissement o Splénomégalies
o Hyperleucocytose qui peut être très importante, principalement polynucléaire neutrophile avec myélémie et basophilie significative, +/- anémies, +/- thrombocytose
- Sans traitement dans un délai de 3-4 ans, la LMC se transforme en leucémie aiguë
Page 13 sur 16 b. Caractéristique de l’hémogramme au diagnostic :
- Hyperleucocytose (très souvent > 50g/L) o Polynucléaire neutrophile en excès
o Myélémie équilibré (car pas de blocage) (image 3) o Basophilie (image 2) et éosinophilie (image1) évocatrice o Monocytose possible mais moins de 10%
o Taux d’hémoglobine normal ou anémie
c. Exemple d’hémogramme au diagnostic de LMC
Ici on a une hyperleucocytose, on regarde donc la formule et on voit donc qu’il y a trop de polynucléaires neutrophiles. On est dans une maladie myéloïde.
Est-ce chronique ou aiguë, est-ce qu’il y a un blocage ou non ? Non car cette on a une myélémie mais ce qu’il y a en trop, ce sont des polynucléaires neutrophiles.
d. Évolution naturelle (avant l’ère des ITK)
3 phases :
- La phase chronique : phase classique, phase à laquelle on fait le diagnostic dans la majorité des cas
- Le risque est de passé en phase accélérée : phase où il a plus de blastes et il peut y avoir des anomalies additionnelles sur le plan génétique
- Si pas de traitement on arrive à la phase blastique = leucémie aiguë : dans ces cas- là le pronostic est catastrophique
⇨ L’objectif du traitement est de rester en phase chronique
Page 14 sur 16 e. Diagnostic :
- Hémogrammes
- Recherche de transcrit BCR-ABL dans le sang (technique de biologie moléculaire)
- Myélogramme pour analyse cytologique (vérifié qu’il n’y a pas d’excès de blastes) et cytogénétique (permet de mettre en évidence le chromosome Philadelphie)
3. Physio pathogénie et traitement : a. Étapes clés :
Pas à retenir :
b. Courbe de survies : Amélioration entre les années 80 et 90 principalement dû à la greffe de moelle.
Les inhibiteurs de tyrosine kinase on transformer le diagnostic de la LMC.
On est passé d’une maladie plutôt grave à une maladie presque chronique ou l’objectif est que les patients tolèrent bien le traitement
c. Inhibiteurs de tyrosine kinase : Ne retenir que imatinib
Mécanisme d’action :
Pour fonctionner les kinases ont besoin d’ATP.
L’ATP va être fixé sur la kinase, la kinase va donc l’hydrolysée en ADP+Pi, ce qui va donc lui donner de l’énergie et donc permettre le transport du phosphore.
Dans le cas des ITK, c’est l’inhibition compétitive de l’ATP.
Page 15 sur 16 Objectif du traitement :
Ce que l’on doit savoir :
🡺 Ce qu'on veut c’est que la maladie soit suffisamment contrôlée pour pas quelle n’arrive à phase accélérée et à la phase blastique
- Définitions des réponses : pas à savoir par <3
o Réponse hématologique complète, RHC (normalisation hémogramme), en général au bout d’un mois de traitement.
o Réponse cytogénétique complète, RCyC (plus de mitose Philadelphie + (positive) lors d’un caryotype ou d’un myélogramme dans la moelle).
o Réponse moléculaire majeure, RMM (ratio BCR-ABL/ABL < 0,1), c’est l’objectif du traitement, si on obtient cette réponse, le risque de passer en phase accélérée est quasiment nul.
o Réponse moléculaire complète, RMC (transcrit non détectable).
Pendant le traitement, on va suivre très régulièrement son transcrit BCR-ABL dans le sang car c’est ce qui va nous permettre de voir si la maladie est bien contrôlée ou pas, car l’hémogramme ne suffit pas.
4. Exemples de suivi : N°1 :
ici 0,1% c’est notre objectif, c’est la réponse moléculaire majeur
Page 16 sur 16 N°2
ici le patient ne répond pas donc changement avec un ITK de 2ème génération,
N°3
Un patient qui répond lentement, un d’un seul coup ne répond plus, dosage de Glivec= 0 => il ne prend plus sont traitement.
⇨ A retenir :
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