Intérêt du chromosome Philadelphie dans les syndromes
myéloprolifératifs
Interest of Philadelphia chromosome in the chronic myloproliferative disorders
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ﺽﺎﻀﻴﺑﻹﺎﺑ 1960 ﺔﻨﺳ ﻲﻓ ﺔﻴﻐﺒﺼﻟﺍ ﻩﺬﻫ ﺖﻧﺮﻗ .ﺕﺎﻧﺎﻃﺮﺴﻟﺍ ﻦﻣ ﺔﺌﻔﺑ ﺹﺎﺧ ﺐﺴﺘﻜﻣ ﺐﻴﻋ ﻝﻭﺃ ﺎﻴﻔﻟﺩﻼﻴﻓ ﺔﻴﻐﺒﺼﻟﺍ ﺪﻌﺗ : ﺺﺨﻠﻣ .ﺝﻭﺩﺰﻣ ﻲﻐﺒﺻ ﺀﺎﻓﺯﺇ ﻦﻋ ﺔﲡﺎﻧ ﺔﻴﻐﺒﺼﻟﺍ ﻩﺬﻫ .ﺩﺭﻮﻔﻏﺎﳒﺃﻭ ﻞﻳﻮﻧ ﻞﻀﻔﺑ ﻦﻣﺰﳌﺍ ﻱﻮﻘﻨﻟﺍ ﺔﻠﺣﺮﻣ ﻲﻓ ﻢﻬﻨﻣ 98 .ﺾﻳﺮﻣ 170 ﺪﻨﻋ ﺎﻴﻔﻟﺩﻼﻴﻓ ﺔﻴﻐﺒﺼﻟﺍ ﻦﻋ ﺎﻧﺮﺒﺘﺨﻣ ﻲﻓ ﺎﻨﺜﺤﺑ ،ﻲﻐﺒﺼﻟﺍ ﻞﻴﻠﺤﺘﻟﺍ ﺔﻄﺳﺍﻮﺑ :ﻞﺋﺎﺳﻮﻟﺍ ﻭ ﺕﺍﺩﻷﺍ ﻦﺴﲢ ﺔﻟﺎﺣ ﻲﻓ ﺾﻳﺮﻣ 12 ،ﺔﻴﺤﺼﻟﺍ ﺔﻟﺎﳊﺍ ﺭﻮﻫﺪﺗ ﺔﻟﺎﺣ ﻲﻓ ﻰﺿﺮﻣ ﺔﻌﺒﺳ ،ﺽﺮﻤﻠﻟ ﻊﻳﺮﺳ ﻢﻗﺎﻔﺗ ﺔﻟﺎﺣ ﻲﻓ ﻰﺿﺮﻣ ﺔﺘﺳ ،ﺺﻴﺨﺸﺘﻟﺍ .ﻦﻳﺮﺧﻵﺍ ﻰﺿﺮﳌﺍ ﺪﻨﻋ ﻪﻴﻟﺇ ﺭﺎﺸﻣ ﺮﻴﻏ ﺽﺮﳌﺍ ﺭﻮﻃ ،ﻱﺮﻳﺮﺳ ﺍﺬﻫ ﻝﻼﺧ ﺶﻗﺎﻨﻨﺳ :ﺔﺸﻗﺎﻨﳌﺍ .ﺾﻳﺮﻣ 116 ﺪﻨﻋ ﺕﺎﻴﻐﺒﺼﻟﺍ ﻞﻴﻠﲢ ﺔﻄﺳﺍﻮﺑ ﺎﻴﻔﻟﺩﻼﻴﻓ ﺔﻴﻐﺒﺼﻟﺍ ﺩﻮﺟﻭ ﺺﻴﺨﺸﺗ ﺎﻨﻟ ﰎ :ﺞﺋﺎﺘﻨﻟﺍ ﻊﻣ ﺏﻭﺎﺠﺘﻟﺍ ﺔﺒﻗﺍﺮﳌ ﻭﺃ ﻦﻣﺰﳌﺍ ﻱﻮﻘﻨﻟﺍ ﺽﺎﻀﻴﺑﻹﺍ ﺺﻴﺨﺸﺗﺭﺍﺮﻗﻹ ﺀﺍﻮﺳ ﺔﻳﻮﻘﻨﻟﺍ ﺕﺎﻣﻭﺭﺪﻨﺴﻟﺍ ﻲﻓ ﺎﻴﻔﻟﺩﻼﻴﻓ ﺔﻴﻐﺒﺼﻟﺍ ﺔﻴﻤﻫﺃ ﻞﻤﻌﻟﺍ (ﻚﻔﻴﻠﻛ ﻭ ﻥﻭﺮﻓﺮﺘﻧﺃ) ﺔﻴﻟﺎﺘﻟﺍ ﺔﻳﻭﺩﻷﺎﺑ ﻲﺋﺎﻴﻤﻜﻟﺍ ﺝﻼﻌﻟﺍ
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A. Belkhayyat Hassani, Y. Benbouchta , A. Natiq, A.Sefiani.
Résumé : Introdution : La première anomalie acquise définie comme spécifique d’un processus malin, fut le chromosome Philadelphie, associé à la leucémie myéloïde chronique en 1960 par Nowell et Hungerford. Il s’agit d’une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22, cassés respectivement en 9q34 et 22q11.
Matériel et méthodes : Nous avons recherché le chromosome Philadelphie par analyse cytogénétique chez 170 patients, adressés à notre laboratoire pour syndrome myéloprolifératif. Quatre vingt dix huit de nos patients étaient au diagnostic, six en acutisation, sept en rechute et douze en rémission clinique. Le stade évolutif n’a pas été précisé dans les autres cas.
Résultats : L’analyse des chromosomes métaphasiques nous a permis d’identifier le chromosome Philadelphie:
t (9;22)(q34;q11) chez 116 patients.
Discussion : Nous discuterons dans ce travail l’intérêt du chromosome Philadelphie dans les syndromes myéloprolifératifs aussi bien pour confirmer le diagnostic de la leucémie myéloïde chronique que pour évaluer l’efficacité thérapeutique de l’interféron et de l’imatinib (Glivec*).
Mots clés : Chromosome Philadelphie – Leucémie myéloïde chronique – Syndrome myéloprolifératif
Abstract : Introdution : The Philadelphia chromosome was the first cytogenetic abnormality specific of malignant process. In 1960 Nowell and Hungerford associated this abnormality to the chronic myeloid leukemia. It’s reciprocal translocation between the chromosome 9 (breakpoint: q34) and the 22 (breakpoint: q11).
Material and methods: We have searched the Ph1 chromosome with cytogenetic analysis at 170 patients affected by Chronic Myeloproliferative Disorders . Eighty nine patients were at the diagnosis step, six in acutisation, and seven in relapse, twelve in clinical remission. The evolutionary stage is unknown in the other cases.
Results: The Ph1 chromosome: t (9;22)(q34;q11) was found in 116 cases.
Discussion : We discuss in this study, the interest of the Ph1 chromosome in order to confirm the diagnosis of chronic myeloid leukemia and to follow the patients under Interferon and imatinib (Glivec*).
Key-words : Philadelphia Chromosome – Chronic Myeloid Leukemia - Chronic Myeloproliferative Disorders.
Tiré à part : A. Belkhayyat Hassani : département de génétique médicale Institut National d’Hygiène. Rabat Maroc.
Introduction
Depuis quelques années, la cytogénétique tient une place de plus en plus importante dans le bilan biologique des patients atteints d’hémopathies. Dès les années 1980, on lui reconnaît un intérêt diagnostique, puis, lors de la découverte des oncogènes, un intérêt pathogénique permettant de mieux comprendre les mécanismes des proliférations cellulaires anormales. Soulignons son intérêt pronostique dans l’évolution des hémopathies auxquelles des remaniements chromosomiques acquis sont associés.
Enfin depuis l’introduction des nouvelles thérapeutiques (interféron, imatinib), la cytogénétique a un rôle indéniable dans l’évaluation de l’efficacité thérapeutique.
Parmi les anomalies cytogénétiques rencontrées au cours des hémopathies malignes, le chromosome Philadelphie (Ph1) a été la première anomalie spécifique d’un processus malin ; identifiée en 1960 par Nowell et Hungerford à Philadelphie [1]. Il fut dès lors reconnu comme marqueur spécifique dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) [2].
Dans les années 70, Rowley découvre qu’il correspond à une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22 cassés respectivement en q34 et q11 [3].
Le chromosome Ph1 représente une anomalie cytogénétique acquise, présente chez 90-95% des patients atteints de LMC [2]. Il apparaît parfois sous une forme variante (moins de 10% des cas) se traduisant par des translocations complexes impliquant un ou plusieurs chromosomes en plus des chromosomes 9 et 22 [4].
Le chromosome Ph1 est une anomalie monoclonale de la cellule souche. La translocation survient dans un élément hématopoïétique très primitif et se retrouve dans sa descendance myéloïde.
Par ailleurs le chromosome Philadelphie est également retrouvé dans 25 à 40% des leucémies aigus lymphoblastiques (LAL) pré B de l’adulte, 4 à 6% des LAL pré B de l’enfant [5] et 2% des leucémies aigus myéloblastiques (LAM) [6].
Au début des années 80, la biologie moléculaire a permis de préciser l’équivalent moléculaire du chromosome Ph1 : le gène de fusion BCR-ABL qui est transcrit en ARNm
hybride, dont la nomenclature est fonction des exons impliqués, lui même traduit en une protéine de fusion, présentant une activité tyrosine kinase constitutive.
Dans la LMC le point de cassure au niveau du gène BCR est pratiquement toujours situé dans une région de 5.8 Kb, le « Major Breakpoint Cluster Region » ou Mbcr ; l’ARNm hybride de 8.5 Kb est soit de type b3a2, soit de type b2a2 et la protéine de fusion a un poids moléculaire de 210 KDa.
Dans les LAL à Ph1 de l’adulte, le point de cassure est situé dans un tiers des cas dans la région M-bcr et dans les deux tiers des cas dans la région appelée « Minor Breakpoint Cluster région » ou m-bcr correspondant à l’intron 1 du gène BCR [7]. Le gène de fusion est alors transcrit en un ARNm hybride de 6.5 Kb de type e1a2, lui même traduit en une protéine de 190 KDa [8,9].
Nous discuterons dans ce travail, les résultats de la recherche du chromosome Philadelphie chez 170 patients adressés pour syndrome myéloprolifératif (SMP). Nous soulignerons ainsi l’intérêt de cette recherche systématique dans les SMP pour confirmer le diagnostic de LMC et pouvoir surveiller la rémission sous traitement : l’interféron et l’imatinib (Glivec*).
Matériel et méthodes
Patients
Nous avons réalisé la recherche du chromosome Ph1 chez 170 patients âgés de 7 à 70 ans (âge moyen de 40 ans).
Le sex- ratio est de 1,5 en faveur des hommes.
Les patients nous ont été adressés principalement par les services de médecine interne de l’hôpital d’instruction militaire de Rabat, les services de médecine interne de l’hôpital Ibn Sina, l’hôpital d’enfants de Rabat, et par le secteur privé de Rabat. Nous avons également reçu deux femmes enceintes provenant de la maternité du Souissi à Rabat et du secteur privé.
Le diagnostic suspecté est celui d’une leucémie myéloïde chronique probable chez 122 patients, d’une thrombocytémie chez 13 patients, d’une polyglobulie vraie
dans cinq cas, d’une myélofibrose idiopathique dans trois cas, d’un syndrome hyperéosinophilique dans un cas et d’ un syndrome myéloprolifératif non étiqueté chez 26 patients .
Quatre vingt dix huit de nos patients étaient au diagnostic, six en acutisation, sept en rechute e 12 en rémission clinique et 58 malades étaient en début de traitement antimitotique.
Le stade évolutif n’a pas été précisé dans les autres cas.
La splénomégalie était présente chez 40 patients accompagnée d’hépatomégalie dans deux cas, absente dans dix cas. Des adénopathies inguinales étaient présentes dans quatre cas, un syndrome infectieux avec hépatite chronique a été signalé dans un cas, une altération de l’état général a été rapportée dans cinq cas. La découverte a été fortuite dans quatre cas et les signes cliniques n’ont pas été précisés dans les autres cas. L’hémogramme a montré une leucocytose très élevée entre (100.109/L et 368.109/L) dans 55 cas, plus modérée entre (20.109 et 100.109/L) dans 46 cas, légère (< à 20.109/L) dans 34 cas et non précisée dans les autres cas. On a noté une myélémie importante chez 36 patients dont six avaient un taux de blastes supérieur à 20%. Un myélogramme initial pour examen cytologique a été effectué chez 41 patients.
Concernant le protocole thérapeutique: dix patients étaient traités par l’interféron, 23 patients étaient traités par l’hydréa, cinq par l’aracytine, 18 par l’imatinib (Glivec*) et six patients étaient sous corticoïdes.
Méthodes : analyse chromosomique
L’analyse cytogénétique à la recherche du chromosome Ph1 est réalisée essentiellement sur le produit d’aspiration médullaire : 2 cm3 de moelle prélevée stérilement au lit du malade sont mis en suspension dans un tube stérile contenant 10 cm3 de milieu de culture RPMI additionné d’une goutte d’héparine. Ce tube est fourni la veille du prélèvement (conservé à +4°C jusqu’au moment du prélèvement), conjointement une fiche de liaison est remise au patient. On examine la moelle directement ou après culture de 24 à 48 heures avec ou sans synchronisation.
La technique de 24 heures avec synchronisation est la plus adoptée par notre laboratoire. A condition que circulent,
en nombre suffisant (> à 50 000 /mm3 de leucocytes) des cellules myéloïdes capables d’entrer en mitose ( > 15%
de blastes), le chromosome Ph1 peut être mis en évidence dans les cellules du sang périphérique après culture (de 24- 48 heures) sans stimulation. Par la suite, le prélèvement est mis en incubation à l’étuve à 37°C. A la fin de l’incubation (selon les temps choisis) on bloque les mitoses en métaphase par la colcémide. Après un choc hypotonique au Kcl 0.065 M et une fixation au mélange méthanol/acide acétique, le culot cellulaire est étalé sur lames. Dès le lendemain, on procède au marquage chromosomique soit par dénaturation thermique en bandes R soit par digestion enzymatique à la trypsine en bandes G. Ensuite on analyse au microscope 20 métaphases au diagnostic et 30 métaphases au suivi ; puis les images sont soit prises au photo microscope avec un agrandissement de 1000, soit capturées par un système informatique de capture d’images semi-automatisé ; le classement se fait par la suite en caryotypes. L’interprétation est faite selon la nomenclature internationale [10].
En pratique, une fiche de renseignements est fournie au praticien afin de respecter certaines prérogatives permettant d’étudier l’anomalie dans les meilleures conditions. Cette fiche nous permet d’être renseignés sur les signes cliniques, le diagnostic suspecté, le stade évolutif de la maladie (sachant qu’un caryotype au diagnostic est nécessaire), les résultats du myélogramme, s’il a été fait au préalable (il est souhaitable que le prélèvement pour caryotype soit fait de façon concomitante avec le myélogramme initial pour éviter au malade d’être ponctionné deux fois), la numération formule sanguine car la quantité de sang mis en culture en dépend. La prise de certains médicaments comme les corticoïdes ou certains antimitotiques doit être suspendue quelques jours avant le prélèvement, sinon la recherche de mitoses est vouée à l’échec. La rapidité d’acheminement du prélèvement est primordiale, car une heure après le prélèvement, le nombre de mitoses chute considérablement, ce qui augmente les causes d’échec. Le prélèvement doit être bien fait stérilement et non dilué.
Enfin la réalisation du caryotype se fait sur rendez-vous pris par le clinicien pour une meilleure coordination.
Résultats
Indication Ph1
(+) Ph1
(-)
Echec
culturede total
LMC 106 12 04 122
SMP 10 35 03 48
Résultats
Nous avons détecté le chromosome Ph1 chez 116 patients (figure 1).
sur un total de 170 (tableau I). D’où nous avons pu confirmer le diagnostic de LMC dans 68,2% des cas, sachant que tous les patients ne présentaient pas un tableau typiquede
LMC. Ils étaient adressés dans 28,2% des cas pour diverses étiologies du syndrome myéloprolifératif.Parmi les 116 cas de Ph1 positifs décelés, chez l’un de nos patients il se présentait sous une forme variante complexe impliquant trois chromosomes : le 9, le 22 et le chromosome X (figure2).
Nous avons identifié des anomalies surajoutées au Ph1 chez quatre patients dont un Ph1 surnuméraire avec trisomie 21 chez un patient en acutisation (figure 3) .
une trisomie 21 acquise chez un patient au diagnostic;
un isochromosome 17q dans un cas (figure 4).
et une trisomie 8 partielle chez une patiente (figure 5).
En ce qui concerne le suivi de la réponse thérapeutique Caryotype partiel en bandes R: t (9 ; 22) (q34 ; q11).
La flèche indique le chromosome Philadelphie.
Figure 1
Une variante du chromosome Ph1 : t(9;X;22) Figure 2
Anomalies secondaires associées au Ph1 : trisomie 21, + Ph1 dupliqué
Figure 3
Figure 4
Anomalie secondaire associée au Phl : Isochromosome 17q
Figure 5
Anomalie secondaire associé au Ph1 : trisomie 8 partielle Tableau I : Résultats de l’analyse cytogénétique chez nos 170 patients
à l’interféron ou au Glivec* : sur les dix patients traités pendant une année par l’interféron, il n’y a eu aucune réponse cytogénétique chez quatre patients avec persistance du Ph1 sur toutes les mitoses analysées. La réponse était mineure (disparition du Ph1 dans 20 à 30% des mitoses) chez cinq patients et complète chez une patiente avec disparition du Ph1 sur toutes les mitoses.
Pour ce qui est des 18 patients traités par le Glivec*, la réponse au traitement était majeure chez 10 patients (55,5%), partielle chez trois patients (16,6%), mineure chez deux patients (11%) et absente chez trois patients (16,6%), dont deux étaient sous-dosés à raison de 200 mg de Glivec*
par jour (tableau II).
Patients Âge (ans) 6 Durée (mois) caryotype
1 51 ? 46,XY; t(9;22) [100%]
2 42 ? 46, XY [100%]
3 52 ? 46, XX, t(9;22) [27%] / 46 XX [73%].
4 33 5 46, XX [100%]
5 28 9 46,XY, t(9;22) [98%] / 46XY [2%].
6 23 9
6
46, XX [100%]
46, XX [100%]
7 47 36
4 (dose>)
46, XY, t(9;22) [93%] / 46 XY [7%].
46, XY, t(9;22) [83%] / 46 XY [17%].
8 43 42 46, XY, t(9;22) [ﹶ100%]
9 37 9
10 ? ? 46,XY [100%]
11 52 3 46,XX, t(9;22) [47%] /46 XX [53%].
12 26 1 46,XX, t(9;22) [47%] /46 XX [53%]
13 22 12 46, XY [100%]
14 53 24 46, XY, t(9;22) [70%] / 46 XY [30%].
15 53 12 46, XY, t (9;22) [100%]
16 52 8 46, XX [100%]
17 38 6 46, XX [100%]
18 58 6 46, XX [100%]
Tableau II : Résultats de l’analyse cytogénétique chez les patients traités par Glivec ❋
Discussion
Le taux de positivité du chromosome Ph1 dans notre série qui est légèrement inférieur à celui de la littérature [2], suggère un biais de recrutement non sélectif. En revanche, cette recherche systématique du chromosome Ph1 a permis dans 6% des cas, d’établir le diagnostic de LMC comme étiologie du syndrome myéloprolifératif. Il convient de remarquer que chez les patients qui présentaient un tableau en faveur de la LMC le chromosome Ph1 était positif dans 87% des cas. Les échecs de la culture cellulaire que nous avons rapportés dans sept cas, sont expliqués chez six patients par la prise de corticoïdes ce qui inhibe la pousse cellulaire et par la mise en culture du produit de biopsie ostéo médullaire dans un cas. Si on faisait abstraction de ces cas d’échecs, le taux de positivité du chromosome Ph1 serait de 90% conformément aux résultas de la littérature [2].
Pour ce qui est de la réponse thérapeutique à l’interféron et à l’imatinib, on constate à l’issue de cette étude que les résultats obtenus chez nos patients sous Glivec*, sont nettement meilleurs par rapport à ceux sous l’interféron.
En effet lors de la 38ème réunion de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology): l’imatinib est devenu le traitement de première ligne de la LMC avec chromosome Philadelphie. Le Glivec* a démontré son efficacité dans les leucémies myéloïdes chroniques réfractaires à l’interféron [11]. La cytogénétique conventionnelle reste une méthode de référence pour la surveillance après traitement par l’interféron et le Glivec*. Elle garde également tout son intérêt après allogreffe, elle permet de vérifier la prise de greffe si le donneur est de sexe opposé.
Toutefois la cytogénétique conventionnelle présente certaines limites, du fait de la nécessité de faire un médullogramme, l’étude quantitative est aléatoire car il y a peu de mitoses, d’où l’intérêt de l’hybridation in situ fluorescente (FISH) et de la biologie moléculaire.
La FISH permet une amélioration de la détection des anomalies chromosomiques au diagnostic et une évaluation quantitative après traitement. Elle assure l’analyse de l’ensemble des cellules (métaphase et interphase). Cette
technique réalisée sur culot cytogénétique, ne nécessite pas de prélèvement supplémentaire. Outre la mise en évidence du type de réarrangement moléculaire, la technique de FISH permet de déceler les délétions 9q submicroscopiques non détectables par cytogénétique conventionnelle reconnues comme facteur de mauvais pronostic [12]. L’absence du chromosome Ph1 sur chromosomes métaphasiques peut n’être qu’apparente justifiant sa recherche par FISH ou par biologie moléculaire. Les variantes. Ph1(-) après FISH représentent 5 à 10% des LMC [13,14]. Or dans certains cas, les techniques de biologie moléculaire permettent de reconnaître le réarrangement submicroscopique 9q34 et 22q11 [15, 16, 17,18], ces cas sont notés LMC Ph1 (-) BCR+. En revanche, les anomalies additionnelles observées lors de l’acutisation chez 65 à 80% des malades [19,21], ne peuvent être détectées que par la cytogénétique classique. Ces aberrations chromosomiques supplémentaires peuvent servir d’indicateurs pronostiques (double Ph1, et/ou trisomie 8, et/ou iso17q…), elles signent l’évolution clonale en sous clones. Leur détection peut se faire dès le diagnostic; ainsi la cytogénétique classique reste la technique de première intention, permettant d’analyser l’ensemble des chromosomes. La cytogénétique moléculaire lui est complémentaire, car elle réalisée avec des sondes ciblées à la recherche d’une anomalie attendue, elle trouve particulièrement son intérêt dans la détection de la maladie résiduelle [21].
Par ailleurs, la collection d’observations rares, telles les LMC exprimant des transcrits variants, est essentielle dans la mesure où ces cas pourraient nous fournir des pistes précieuses pour la compréhension des bases moléculaires de la leucémogenèse dans les leucémies associées à la t(9;22).
Dans la littérature ont été rapportés neuf cas de syndromes myéloprolifératifs Ph1+ qui expriment exclusivement les transcrits e1a2 [22,23], la recherche exclusive des transcrits BCR-ABL typiques de la LMC, à savoir b3a2 et b2a2, n’aurait pas permis de mettre en évidence le chromosome Philadelphie. D’une manière générale, l’efficacité des techniques d’amplification d’ARNm hybrides par RT- PCR doit être évaluée, et ceci n’est possible que par la
confrontation des résultats de RT-PCR avec ceux obtenus, sur un grand nombre de cas, avec une technique de référence comme la cytogénétique classique, ou la FISH.
En effet, la collaboration avec les équipes de biologie moléculaire s’avère très importante pour conforter, préciser ou quantifier une anomalie donnée.
Conclusion
La cytogénétique n’est plus depuis quelques années une discipline purement descriptive. Elle constitue un outil important pour le clinicien, pour confirmer voire établir un diagnostic, suivre l’évolution d’un patient et permettre de choisir le protocole thérapeutique le mieux adapté.
Actuellement il n’existe aucun marqueur génétique, qui permette le diagnostic de certitude, comme c’est le cas du chromosome Ph1 dans la LMC. Malgré les avancées techniques de la biologie moléculaire dans le diagnostic et la surveillance thérapeutique des LMC, la recherche du chromosome Ph1 par cytogénétique classique couplée à la FISH reste un examen incontournable dans le diagnostic, la prédiction du pronostic et l’évaluation quantitative après traitement.
Nous signalons que des essais de FISH sont pratiqués dans notre laboratoire dans le souci d’amélioration des résultats.
Nous rappelons que le succès de nos résultats dépend essentiellement de la coopération pluridisciplinaire.
1. Nowell P.C., Hungerford D.A. A minute chromo- some in human chronic granulocytic leukemia. Science, 1960; 132: 1497.
2. Mahon F.X., Reiffers J. Leucémie myéloïde chro- nique. Diagnostic, évolution, pronostic. Revue du praticien (Paris) 1996; 46; 2231-4.
3. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormal- ity in chronic myeloid leukemia. Nature, 1973; 243: 290-3.
4. Tanzer J. Leucémie myéloïde chronique. Encycl.
Med chir. ( Elsevier Paris), AKOS Encyclopédie pratique de médecine, 4-0110, 1999; 8p.
5. Campana D., Pui C. Detection of minimal residual desease in acute leukemia: methodologic advances and clinical significance. Blood 1995; 85: 1416-34
6. Mitelman F., Heim S. Quantitative acute leukemia cy- togenetics. Genes, chromosomes & Cancer 1992; 5: 57-66.
7. Gabert J., Bilhou-Nabera C., Mac Intyre E., Cayuela J., Frenoy N., Bories D. & Coll et al. Etude moléculaire prospective pour les transcrits de fusion de mauvais pron- ostic des LAL de l’adulte. Mise à jour du protocole LALA 94. Hématologie 1998; 4: 162 (résumé)
8. Melo J. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Leukemia 1996; 10 : 751-6
9. Melo J. The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype. Blood 1996;
88: 2375-84.
10. ISCN, An international system for human cytoge- netic nomenclature. Felix Mitelman, 1995.
11. Druker B., Talpaz M., Resta D. et al. Clinical efficacy and safety of an abl specifictyrosinekinaseinhibitorastargeted therapy for chronic leukemia. Blood 1999; 94, Abstract 368.
12. Huntly BJ., Bench A., Green AR. Double jeopardy from single translocations: deletions of the derivative chromosome 9 in chronic myeloid leukemia. Blood 2003; 102: 1160-8.
13. Heim S., Mitelman F. Chromosomal and molecular Genetic Aberrations of Tumors Cells. Cancer Cytogenetics, Second Edition (1995), Wiley-Liss.
14. Kadam P.R., Nanjangud G.J., Advani S.H. The oc-
currence of variant Ph translocations in Chronic Myeloid Leukemia (CML): A report of six cases. Hematol. Oncol- ogy, 1990, 8: 303-312.
15. Bartram C.R. Rearrangement of the c-abl and bcr genes in Ph-negative CML and Ph-positive acute leukemia.
Leukemia, 1988; 2: 63-64.
16. Dube I., Dixon J., Beckett T., Grossman A. & Coll.
Location off breakpoints within the major breakpoint clus- ter region (bcr) in 33 patients with bcr rearrangement-posi- tive Chronic Myeloid Leukemia (CML) with complex or absent Philadelphia chromosomes. Gene Chrom Cancer, 1989; 1: 106-111
17- Hajmeijer A., Buits A., Smit E., Janssen B., Creem- ers G.J.& Coll. Translocation of BCR to chromosome 9: a new cytogenetic variant detected by FISH in two Ph-nega- tive, BCR-positive patients with Chronic Myeloid Leuke- mia. Genes Chrom Cancer, 1993; 8: 237-245.
18. Kantarjian H.M., Shtalrid M., Kuzrock R., Blick M.
& Coll: Significance and correlations of molecular analysis results in patients with Philadelphia chromosome-negative Chronic Myelegenous Leukemia and chronic myelomono- cytic leukemia. Am. J. Med, 1988; 85: 639-44
19. Greisshammer M., Heinze B., Hellmann A., Anger B. & Coll.: Chronic Myelogenous Leukemia in blast crisis:
retrospective analysis of prognostic factor in 90 patients.
Ann. Hematol, 1996; 73: 225-30.
20. Kantarjian H.M., Keating M.J., Talpaz M. & Coll.:
Chronic Myelogenous Leukemia in blast crisis. Analysis of 242 patients. Am J Med, 1987; 83: 445-454.
21. Sverre Heim. Felix Mitelman. Cancer cytogenetics.
Chromosomal and molecular genetic aberrations of tumor cells. 3d edition. 2000.
22. Selleri L., von Lindern M., Hermans A., Meijer D., Torelli G., Grosveld G. Chronic myeloid leukemia may be associated with several bcr-abl transcripts including the acute lymphoid leukemia-type 7 kb transcript. Blood 1990;
75: 1146-53.
