Prophylaxie de l’infection pédiatrique du VIH : que faire après le succès ?

REVUE MÉDICALE SUISSE

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avancée thérapeutique

ProPhylaxie de l’infection Pédiatrique du Vih : que faire aPrès le succès ?

Prendre la mesure des progrès impose, souvent, de regarder le passé. « Il y a trente- trois ans, deux articles du JAMA décrivent les premières observations d’enfants at- teints de sida.^1,2 Au même moment, des cas similaires sont identifiés en Europe.

L’hypothèse rétrovirale de la maladie est alors en cours de démonstration ³ et les modalités de l’infection de ces enfants sont encore débattues, notamment pour ceux dont la mère semble en bonne santé. » Le Pr Stéphane Blanche (Unité d’immunolo- gie-hématologie-rhumatologie pédiatri que, Hôpital Necker-Enfants malades, Paris) commençait ainsi, il y a quelques jours, en ces termes, sa communication devant l’Académie nationale française de méde- cine.

Il ajoutait : « Trente ans après, le risque de transmission du virus de la mère à l’enfant est devenu quasiment nul grâce aux antirétroviraux. L’extraordinaire effi- cacité prophylactique de l’infection VIH-1 pédiatrique doit désormais s’étendre aux pays démunis à forte prévalence. L’espoir

d’une éradication virtuelle de la transmis- sion du VIH sur la planète apparaît comme une “ utopie réalisable ”». Combien l’histoire de la médecine recèle-t-elle d’avancées thérapeutiques de cette facture ? Comment en est-on arrivé aux portes de cette utopie ?

C’est durant l’année 1984 que les pre- miers tests sérologiques de dépistage de l’infection par le VIH-1 (on par-

lait alors du « LAV / HTLV-III ») permettent d’identifier des femmes enceintes infectées asymp tomatiques. Et c’est à cette période que plusieurs cohortes de suivi prospectif de nouveau-nés de mères séro- positives commencent à être mises sur pied. Objectif : mieux cerner le risque de transmis- sion de la mère à l’enfant ;

apprécier le profil évolutif de la maladie qui apparaît déjà très variable d’un enfant à l’autre.

Très rapidement, l’étude de la trans- mission mère-enfant du VIH fait l’objet de larges études prospectives qui, dénuées des biais d’analyse, permettent d’en préci- ser les déterminants virologiques, immu- nologiques et obstétricaux. Les premières

estimations du risque de transmission si- tuent entre 20 et 25 % la proportion des enfants nés infectés. « Le lien étroit entre le risque de transmission et le niveau de réplication virale plasmatique maternel est rapidement mis en évidence, en même temps que celui des conditions d’accou- chement et d’allaitement. Le mécanisme de

la transmission n’est pas uni- voque, rappelle le Pr Blanche, qui fut l’un des acteurs de cette aventure thérapeutique.

L’essentiel du passage se fait durant l’accouchement et plus particulièrement durant le tra- vail à travers les micro-trans- fusions materno-fœtales. »

On comprend que le pas- sage dans la filière génitale n’a probablement qu’un rôle mi- neur dans le risque d’infection de l’enfant et que la contamination in utero est pos- sible notamment en cas de primo-infection maternelle durant la grossesse ou via une chorioamniotite. C’est en 1994 que les ré- sultats de l’étude princeps de prévention de la transmission par la zidovudine mar- quent un tournant majeur dans le domaine, montrant une réduction de près de 60 % du risque de transmission.⁴ En France, cette prescription se généralise rapi de- ment : fin 1995, près de 90 % des femmes françaises reçoivent une prophylaxie et le taux de transmissions rejoint celui observé dans l’essai.

On se souvient de la suite : les straté- gies de prévention de la transmission de la mère à l’enfant se diversifient, suivant l’évolution de la thérapeuti que antivirale par association de molécules : bithérapie d’analogues nucléo sidiques (1995), puis

« tri théra pies » (1996) avec ajout d’une an- tiprotéase ou d’un inhibiteur non nucléo- sidique. Les progrès sont me surables et spectaculaires : la proportion de fem mes ayant, à l’accouchement, une réplication virale plasmatique dite « in détectable » (< 50 copies d’ARN viral / ml) augmente pro gressivement pour atteindre (et se sta- biliser) aux alentours de 90 % au milieu des années 2000. Le taux de transmis- sions à l’enfant continue alors de baisser pour devenir, aujourd’hui, quasi nul.⁵

Et maintenant ? S’autosatisfaire du travail accompli ? Tel n’est pas, loin s’en faut, le credo du Pr Blanche. « Malgré son extraordinaire succès, la stratégie de pré- Jean-Yves nau

jeanyves.nau@gmail.com

L’immense maJorité des

enfants

« exposés-non infectés » ne pose à ce Jour

aucun souci de santé

Jean-Luc salomon

C’est un ami qui vient de nous quitter. Un vrai compa­

gnon de notre coopérative, fidèle, disponible, compétent, généreux de son temps et de ses conseils toujours avisés. Un homme char­

mant, élégant dans sa pensée, qui nous livrait une analyse toujours pertinente des problèmes que nous rencontrions dans le bouleversement du monde de l’édition et l’irruption des moyens infor­

matiques dans notre quotidien.

Jean­Luc, malgré les très grandes responsabilités qu’il a eues dans sa vie professionnelle en diri­

geant l’OFAC (coopérative professionnelle des pharmaciens suisses), était toujours disponible.

Il nous a fait partager sans réserve sa compé­

tence liée à son expérience professionnelle. Il aimait cette aventure du journal, de l’informa­

tion, et était captivé par la révolution que nous imposait l’arrivée des nouveaux moyens infor­

matiques. Il nous a suivis et confortés dans nos

choix de nous tourner vers le grand public et soutenus dans les réflexions que nous menions pour trouver les solutions aux difficultés que nous rencontrions.

Membre du Conseil d’Administration depuis 1979, il a accepté par la suite de participer au Bureau du Conseil. C’est dans ces séances que j’ai pu totalement apprécier son intelligence du monde des affaires et ses capacités de manager. J’admi­

rais aussi beaucoup l’alchimie entre l’homme des professions de la santé – il était pharmacien de formation – et celui de directeur d’une grande organisation. Ses deux sensibilités étaient tou­

jours présentes dans nos discussions.

Il va laisser un grand vide dans notre coopéra­

tive, structure originale et ayant un état d’esprit et des objectifs bien particuliers.

Nous aimerions que sa délicieuse épouse Brigitte, également pharmacienne et toujours présente dans notre aventure, et ses enfants trouvent ici la marque de notre amitié et nos remerciements sincères pour son action.

Jean­François Balavoine, président du Conseil d’Administration de Médecine et Hygiène Disparition

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ActuAlité

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vention de la transmission du virus de la mère à l’enfant ne peut être considérée comme achevée, a-t-il affirmé devant l’Aca- démie. L’immense majorité des enfants

“ exposés-non infectés ” ne pose à ce jour aucun souci de santé. Une attention par- ticulière pour ces enfants est toutefois justifiée. L’enfant est potentiellement sous la double influence – au moins théorique – de la maladie maternelle et surtout de l’impact biologique de l’exposition in utero et postnatale aux antirétroviraux. Cette exposition est susceptible d’induire chez le nouveau-né des perturbations biolo- giques similaires à celles observées lors de son usage en dehors de la grossesse.

Les effets biologiques peuvent aussi être inattendus, liés à une pharmacologie fœ- tale particulière et / ou à l’immaturité d’un organe. »

Il faudra aussi établir le risque d’une toxicité à long terme qui ne serait pas dé- celable dans les premiers mois de vie.

« Plusieurs biomarqueurs détectables à la naissance témoignent d’une génotoxicité sans qu’il soit possible encore d’en évaluer précisément l’impact clinique à long terme, observe le Pr Blanche. De nombreuses molécules dont la tolérance fœtale et néo- natale est encore peu ou pas étudiée, sont désormais utilisées durant la grossesse selon les recommandations de poursuivre un traitement en place avant la grossesse.

Cette recherche d’une optimisation de la tolérance doit aussi intégrer d’autres ques- tions non résolues. »

Pour le Pr Blanche, ces questions sont connues. Y a-t-il nécessairement besoin d’un passage transplacentaire des antiré- troviraux pour protéger l’enfant, lorsque la charge virale maternelle est durablement indétectable ? Si oui, l’accumulation de certains antirétroviraux dans le liquide amniotique est-elle un problème pour la santé du fœtus ? Quelle est la durée de traitement optimale en prépartum avec les molécules les plus puissantes ? Y a-t-il toujours besoin d’un renforcement per- partum ? Le traitement postpartum reste- t-il nécessaire en l’absence d’allaitement ? L’allaitement maternel sous antirétroviraux, aujourd’hui conseillé dans les pays du Sud, pourra-t-il paradoxalement être envisagé dans les pays riches ? L’immunothérapie et / ou la vaccination – quand elles seront disponibles – auront-elles une place ?

« Essais, cohortes et analyses biologi- ques fines permettront de comparer les molécules entre elles, résume-t-il. Il faut progresser pour proposer aux femmes enceintes un traitement efficace et parfai- tement toléré en minimisant l’empreinte qu’il laisse sur le fœtus et le nouveau-né ».

Sans oublier l’autre combat, majeur : la

réussite et l’extension des programmes de prévention dans les pays de forte endémie et d’accès aux soins limité. « Le problème majeur n’est pas tant la disponibilité des antiviraux que l’accès aux soins de la femme enceinte » résume le Pr Blanche.

C’est dire l’ampleur de la tâche qui reste à accomplir. Mais c’est aussi, dans le même temps, dire ce qui a été accompli en bien peu de temps.

En 2014, l’OMS estimait que plus de 500 000 femmes enceintes infectées par le VIH avaient reçu un traitement antirétro- viral – sur près d’un million de femmes à l’échelle de la planète. On sait que ces remarquables progrès – inimaginables il y a moins de dix ans – permettent à l’OMS de « théoriser une possible éradication virtuelle de la transmission du virus de la mère à l’enfant à moyen terme ». « Au vu de la diffusion actuelle des antirétrovi- raux chez l’adulte – près de dix millions

d’adultes traités – cette utopie apparaît réalisable » estime, en ce début de l’année 2016, le Pr Blanche. Trente-trois ans après les deux premiers papiers du JAMA.

lu pour vous

La supplémentation en fer par voie orale est un thème fréquent en médecine de premier recours, qui pose souvent problème en raison d’effets indésirables, de difficultés d’obser­

vance et d’échecs de traitement. Sur le plan physiologique, l’administration de fer produit une augmentation aiguë de l’hepcidine, pep­

tide régulateur qui inhibe le transport du fer de la cellule intestinale vers le sang. Partant de ce constat, les auteurs de cette étude ont cherché à savoir dans quelle proportion et avec quelle cinétique ce mécanisme influençait l’absorption du fer à différentes posologies et lors de différents schémas d’administration. Ils

ont enrôlé 54 jeunes femmes avec carence martiale sans anémie, et mesuré notamment le profil d’augmentation de l’hepcidine, ainsi que la quantité de fer absorbée (marquage radio­

actif), d’une part, avec des doses uniques allant de 40 à 240 mg, d’autre part, avec des doses répétées (60 mg) une ou deux fois par jour respectivement. En premier lieu, leurs résul­

tats montrent une augmentation de la quantité absolue de fer absorbée lors de posologies croissantes, une augmentation d’absorption d’un facteur 3 se faisant néanmoins au prix d’une multiplication par 6 de la dose administrée.

Lorsque la même dose (60 mg) est administrée deux fois à 24 h d’intervalle, l’absorption de la seconde dose est fortement réduite (35 %). De même, l’administration de deux doses de fer (60 mg) par jour n’augmente pas l’absorption par rapport à une seule dose matinale. Enfin, la cinétique d’augmentation de l’hepcidine mon tre un retour au baseline à 48 h.

commentaire : Malgré un nombre limité de patients, un setting excluant les patients ané­

miques et une incertitude sur le comportement de l’hepcidine lors d’une supplémentation au long cours, cette étude rend pertinente l’idée – à confronter avec la réalité clinique – d’un schéma d’administration à jours alternés.

dr françois chautems

Policlinique médicale universitaire, Lausanne

Moretti d, et al. oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women.

Blood 2015;126:1981-9.

D.R.

traitement oral de la carence en fer : quand le mieux est peut-être l’ennemi du bien

1 oleske J, Minnefor a, cooper r, et al. immune deficiency syndrome in children. JaMa 1983;249:2345-9.

2 rubinstein a, sicklick M, Gupta a, et al. acquired immunodeficiency with reversed t4 / t8 ratios in infants born to promiscuous and drug-addicted mothers. JaMa 1983;249:2350-6.

3 Barré-sinoussi f, chermann Jc, rey f, et al. isolation of a t-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (aids). science 1983;220:868-71.

4 connor eM, sperling rs, Gelber r, et al. reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficien- cy virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric aids clinical trials Group Protocol 076 study Group. n engl J Med 1994;331:1173-80.

5 Mandelbrot l, tubiana r, le chenadec J, et al. no perinatal hiV-1 transmission from women with effective antiretroviral therapy starting before conception. clin infect dis 2015;61:1715-25.

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