risques de progression de D’Amico et la survie sans récidive biologique après prostatectomie totale 夽

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ARTICLE ORIGINAL

Impact de la prise de statines sur les groupes à

risques de progression de D’Amico et la survie sans récidive biologique après prostatectomie totale ^夽

Is statin use associated with D’Amico risk groups and biochemical recurrence after radical prostatectomy?

V. Misrai

^a^,∗

, C. Do

^b

, J.-M. Lhez

^a

, B. Elman

^a

, I. Latorzeff

^a

, D. Portalez

^a

, P. Grosclaude

^b

aCliniquePasteur,45,avenuedeLombez,31300Toulouse,France

bUnitéInserm558,registredescancersduTarn,Toulouse,France

Rec¸ule21septembre2011;acceptéle2novembre2011

MOTSCLÉS Cancerdeprostate; Prostatectomie; Statines

Résumé

But.—Évaluerl’associationentrelaprisedestatinesetlescancersdelaprostate(CaP)stra- tiﬁésenfonctiondesgroupesàrisquesdeD’Amico,d’unepart,etlarécidivebiologique(RB) aprèsprostatectomietotale(PT),d’autrepart.

Patients.—LesdossiersdespatientsprisenchargepourunCaPettraitésparPTentre2004et 2008étaientrevusrétrospectivement.L’utilisationetletypedestatinesontétérelevés.Les patientsétaientregroupésenfonctiondelaprise(S+)ounon(S−)destatines.Lacomparaison desdeuxgroupesaétéréaliséeàl’aidedutestduChi².Pourl’analysemultivarié,unerégression logistiqueétaitutilisée.

Résultats.—Autotal,377patients ontétéinclus.L’âgemédiandes patientsétait de64ans (48—76).Quatre-vingt-dix-sept patients(27,5%) étaienttraitésparstatines depuisaumoins d’unan.LesgroupesS−etS+étaientcomparablesentermesd’âge,d’obésité,dediabète,de PSApréopératoire,descoredeGleasonoudestadepT.L’utilisationdestatineétaitsigniﬁca- tivementassociéeauxgroupesàrisquesdeprogressiondeD’Amico(p=0,003).Lenombrede patientsàhautrisqueétaitplusélevédanslegroupeS+(23,7%vs10,7%)avecunoddsratio de2,4(p=0,009).Avecunsuivimoyende33±10mois,laSSRBà2ans(S2ans)étaitde89%.

LaS2ansétaitsupérieuredanslegroupeS+(88%vs 93%,p=0,16).Aprèsajustement,cette différenceétaitsigniﬁcativeavecunhazardratioà0,46(p=0,036).

夽 Niveaudepreuve:5.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:[email protected](V.Misrai).

doi:10.1016/j.purol.2011.11.001

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Conclusion.—LaprisedestatinesétaitassociéeàdesCaPàhautrisquedeprogressiondans cetteétude.Paradoxalement,laprisedestatinesasembléêtreassociéeàunemeilleuresurvie sansrécidive,indépendammentdesautresfacteursderisque.

KEYWORDS Prostatecancer;

Radical prostatectomy;

Survival;

Statin

Summary

Objective.—Toexaminetheassociationbetweenstatin useandprostatecancer(PC)strati- ﬁedwithD’Amicoriskgroupsandbiochemicalrecurrence(BR)inpatientsundergoingradical prostatectomy(RP).

Patientsandmethods.—Allmedicalchartsofpatientsmanagedfrom2004to2008forPCwith RPwerereviewedretrospectively.Theuseandthetypeofstatinwereidentiﬁed.Patientswere splitaccordingtotheuse(S+)ornot(S−)ofstatin.Thetwogroupswerecomparedusingthe Chi²test.Alogisticregressionwasperformedformultivariateanalysis.

Results.—Overall, 377patients were included. Mean age was 64 (48—76) (median, range).

Ninety-sevenpatients(27.5%)usedstatinforatleastayear.GroupsS−andS+werecomparable intermsofage,obesity,diabetes,preoperativePSA,biopsyGleasonscoreorclinicalstage.The useofstatinwasstatisticallyassociatedwithD’Amicoriskgroups(P=0.003).Thenumberof high-riskPCwashigherinGroupS+(23.7%vs.10.7%)withanoddsratioof2.4(P=0.009).With ameanfollowupof33±10months,theoverall2-years-BRwas89%.The2-years-BRwashigher intheS+(93%vs.88%,P=0.16).Afteradjustment,thisdifferencewasstatisticallysigniﬁcant withahazardratioof0.46(P=0.036).

Conclusion.—TheuseofstatinwasassociatedwithhighriskPCinthisstudy.Surprisingly,the statinuseseemalsotobeassociatedwithbetterdisease-freesurvival,independentlyofother riskfactors.

Introduction

Les statines (inhibiteurs de la 3-hydroxy-3methylglutaryl CoAréductase-HMGCoA réductase),au premierrang des- quellesl’atorvastatine(Tahor^©),occupentencoreen2011la première place au sein des dix molécules les plus pres- crites dans le monde (source IMS health 2011) devant le clopidogrel (Plavix^©). Lesstatines représentent le pre- mierposte dedépenses médicamenteuses enFrance. Les bénéﬁces du traitement par statines en prévention pri- maireousur laréductiondelamortalité cardiovasculaire despatientsatteintsd’unecardiopathie(préventionsecon- daire) ont déjà été démontrés [1]. Si les mécanismes d’actionsdesstatinessurlesystèmecardiovasculairesont maintenantbienconnus, desinteractionscomplexes entre statines, PSA et cancer de prostate (CaP) ont été mises en évidence maisdemeurent encore mal élucidées. Elles découleraient directement de modiﬁcations du métabo- lismedu cholestérol [2,3] maiségalementde la synthèse des androgènes (propriétés extrinsèques) [4]. De plus, in vitro, les statines auraient démontré des propriétés intrinsèquesantitumorales(effets pléiotropesnonliéesau métabolisme du cholestérol) en inhibant la prolifération des cellules endothéliales (propriétés anti-angiogéniques) et en induisant l’apoptose des cellules cancéreuses prostatiques[5].

Sicertainesétudesrétrospectivesontainsimontréune diminutiondurisquedeCaPchezleshommestraitésaulong coursparstatines[6,7],d’autresontrapportéuneaugmen- tationdecerisque[8]jusqu’àtroisfoiscomparativementà unepopulationtémoin[9].Leseffetsdelaprisedestatine surlecancerprostatiquerestentdonccontroversés[10]et

n’ontpas étéconﬁrmésparlesméta-analysesrécenteset lesétudesobservationnellescas—témoins[11].

L’inﬂuence du traitement par statines (dose, type de molécule et durée d’exposition) sur le taux de PSA des patientsayantunadénocarcinomeprostatique[12,13],les caractéristiqueshistologiquesdececancer[14]etlerisque de récidive biologique (RB) après traitement par prostatectomie totale (PT)[15,16] demeure égalementtoujours débattue.

L’objectifdecetteétudeaétéd’évaluer,dansunepopu- lationdepatients prisenchargepour unadénocarcinome prostatiquelocaliséettraitésparPTl’associationentrede laprisedestatinesetl’agressivitédelamaladie.

Patients et méthodes

Lesdossiers depatients prisencharge pourunCaPentre 2004et2008ettraitésparPTontétésrevusrétrospective- ment.

Lesdonnéesrecueilliesétaient:l’âge,l’indexdemasse corporelle (IMC) (obésité déﬁnie par un IMC≥30kg/m²), undiabètedetype2,lescoredeD’Amico:faiblerisque: PSA≤10et stade clinique T1c ou T2a et score de Glea- son≤6; risque intermédiaire: PSA≤20ou stade clinique T2bouscoredeGleason=7;risqueélevé:PSA>20oustade clinique≥T2couscoredeGleason≥8,ladensitéduPSA,le scoredeGleason etle stadetumoral déﬁnitifsurlapièce deprostatectomie(stadepT),lesmargeschirurgicalesetle suividuPSApostopératoirejusqu’àladernièreconsultation.

Laposologie etle typede statinesont étérecueillis à partirdudossierd’anesthésie.Laduréedutraitementétait

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déterminéeenfonctiondelanotiﬁcationdutraitementpar statinesur lesobservationsmédicales ou lesordonnances antérieures.

Les prostatectomies totales étaient réalisées par voie rétropubienne.Laréalisationducurage ganglionnaireilio- obturateur était laissé à l’appréciation du chirurgien en fonction des investigations préopératoires. Les patients ayant un envahissement ganglionnaire ont été exclus de l’étude. Les patients ayant un taux de PSA non négativé àtrois moispostopératoireontétéexclus del’analysede survie.

Lespatientsontétéregroupésenfonctiondel’utilisation (S+)ounon(S−)destatines.

Une analyse univariée a été menée aﬁn de comparer lescaractéristiquescliniquesethistopathologiquesentrele groupe de patients S+et S−. Pour cette comparaison,le test du Chi²ou le test exact deFisher (lorsque lescondi- tionsdutestduChi²n’étaientpasremplies)ontétéutilisés pourlesvariablescatégoriellesetletestnonparamétrique deWilcoxon-Mann-Whitneypourlesvariablesquantitatives.

L’analysemultivariéeaétéréaliséeàl’aided’unerégression logistiquepas-à-pasdescendante.

Les patients ayant une élévation du PSA>0,2ng/L sur deuxdosagessuccessifsenpostopératoireétaientconsidé- résenRB.UnecourbedeKaplan-Meieretuntestdulog-rank ontétéréalisésaﬁndetesterl’associationentrel’utilisation destatineetlaRB,lecritèredejugementprincipalétantla surviesansrécidive.Ledélaiderécidiveaétédéﬁnicomme l’intervalledetempsentreladatedeprostatectomieetla récidive.

Letestdulog-rankaégalementétéutilisépourétudier l’effetdesautrescaractéristiquescliniquesethistologiques surlasurviesansrécidive.Afindemontrerquel’utilisation destatinesétaitunfacteurpronosticindépendant,unmodel deCoxaétéréalisé pourtesterl’influence simultanéede la statine et des facteurs de confusion potentiels sur la surviesans récidive. Danscette étude,tous lestestsréa- lisésétaientbilatérauxetlasignificativitéstatistiquefixée à0,05.Lesanalyses ontétéeffectuéeàl’aidedulogiciel STATAv11.

Résultats

Au total, 377patients d’âge médian 64ans (48—76) au momentde la chirurgie ontété inclus. Parmi eux, 27,5% (n=97)étaienttraitésparstatines depuisau moinsunan et notamment: statines hydrophilesincluant ﬂuvastatine (10,3%),pravastatine(20,6%),atorvastatine(30,9%),rosu- vastatine(8,3%)etstatineslipophilesincluantsimvastatine (29,9%).

Hormis pour le diabète de type 2 (p=0,001), aucune différence statistiquement signiﬁcative n’a été retrouvée enanalyseunivariéeentrelesgroupesS− etS+entermes d’âge,d’obésité, de taux de PSApréopératoire, de score deGleasonsurbiopsiesetsurpiècesdePToudestadepT (Tableau1).L’utilisationdestatineétaitsigniﬁcativement associée auxgroupesà risquesdeprogressionde D’Amico (p=0,003).LenombredepatientsàhautrisquedeD’Amico étaitstatistiquement plusélevédans le groupeS+(23,7% [15,7—33,4]vs 10,7% [3—7,7—9,9—14]).Après ajustement (surl’âge,lediabèteetlesmargeschirurgicalespositives),

l’odds ratio était de 2,4 (IC95%: [1—4,6]; p=0,009) (Tableaux2et3).

Pourl’analysedesurvie,29patientsontétéexclus(PSA non négativé à trois mois postopératoire). Avec un suivi moyende33±10mois,lasurviesansRBàdeuxans(S2ans) étaitde89%[84—92].LaS2ansdanslegroupeS+étaitsupé- rieureàcelleobservéedanslegroupeS−(respectivement, 88%vs93%,p=0,16).Aprèsajustementsurlecritèregroupe deD’Amicoetlesautresfacteursdeconfusion(diabètede type2etmarges chirurgicalespositives), cette différence était statistiquement signiﬁcative avec un hazard ratio à 0,46[0,2—0,9](p=0,036).

Laprise destatinesétaitunfacteur prédictifindépen- dantdesurviesansRB(Fig.1).

Discussion

DepuisleurdécouverteparEndoetal.danslesannées1970 [17]les statines sont devenues lesmédicaments, les plus prescritsdanslemonde.Eninhibantl’HMG-CoAréductase, l’enzymenécessaireàlaformationdel’acidemévalonique permettantlabiosynthèseducholestérol dansle foie,les statinesréduisentle cholestérol sérique[1].Lesrelations étroitesentretroublesdumétabolismelipidiqueetcancer, notammentprostatiqueontconduitdenombreuxauteursà s’intéresseràl’influencedesstatines.Plusieursétudesont ainsirapportéuneinfluenceinvitrosouslaformed’uneinhi- bitiondelacroissancedescellulescancéreusesprostatiques traitées par statines [5]. Cependant, aucune des quatre étudescas—témoinsn’apumettreenévidenced’efficacité cliniquesurlerisqueglobaldedévelopperunCaPchezles utilisateursdestatines[6,10,18,19].

Denombreuxauteursontcherchéàévaluerl’inﬂuence des statines sur les caractéristiques histologiques et l’évolutionde cancers prostatiquesdont le diagnostic est avéré.

À notre connaissance,notre étude est laseule à avoir recherché uneassociation entre laprise de statineetles CaPstratiﬁésenfonctiondesgroupesàrisquedeD’Amico.

Ainsi,le nombre depatients àhaut risquede progression était2,3foisplusélevéchezlespatientstraitésparstatines depuisaumoinsunan.

Pas de statine Statine

p=0.036

.7.8.91Survie sans récidive biologique

0 20 40 60 80

Mois de suivi post prostatectomie radicale Cox proportional hazards regression

Figure1. SurviesansrécidivebiologiquedesgroupesS+etS−.

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Tableau1 Caractéristiquescliniquesethistopathologiques.

Caractéristiques Statinesaumomentdelachirurgie p

Non n=280

Oui n=97

Patients 74,3%[69,5—78,6] 25,7%[21,4—30,5]

Âgeaumomentdelachirurgie,médiane(IQ) 64[59—60] 64[61—70] 0,0592

Obésité 48,2%[42,2—54,2] 56,7%[46,3—66,7] 0,15

Diabète 5%[2,8—8,2] 15,5%[8,9—24,2] 0,001

PSApréop(ng/mL),médiane(IQ) 6,4[4,7—8,6] 6,6[4,8—8,1] 0,9036

DensitéPSA(ng/mL),médiane(IQ) 0,1[0,08—0,17] 0,1[0,08—0,15] 0,9987

ScoredeGleasonbiopsique≥8 6%[4—10] 8%[4—16] 0,458

Stadeclinique

T1c 71,4%[65,8—76,6] 67%[56,7—76,2] 0,412

T2a 13,9%[10,1—18,5] 7,2%[3%—14,3] 0,082

T2b 11,4%[7,9—15,7] 10,3[5,1—18,1] 0,763

T2c 1,1%[0,2—3,1] 13,4%[7,3—2,8] 0,0001

T3 1,1%[0,2—3,1] 2,1%[0,3—7,3] 0,462

GroupesàrisquedeprogressiondeD’Amico 0,003

Faible 42,15%[36,3—48,2] 42,3%[32,3—52,7]

Intermédiaire 47,15%[41,2—53,2] 34%[24,7—44,3]

Élevé 10,7%[7,3—14,9] 23,7%[15,7—33,4]

ScoredeGleasondéﬁnitif 0,487

6 22,9%[18,1—28,2] 27,8%[19,2—37,9]

7 71,4%[65,8—76,6] 64,9%[54,6—74,4]

≥8 5,7%[3,3—9,1] 7,2%[3—14]

Grademajoritairedéﬁnitif 0,192

<4 90,4%[86,3—93,6] 85,6%[77—91,9]

≥4 9,6%[6,5—13,7] 14,4%[8,1—23]

Stadetumoraldéﬁnitif 0,583^a

pT2a 10,7%[7,3—14,9] 9,3%[4,3—16,9]

pT2b 29,3%[24—35] 19,6[12,2—28,9]

pT2c 49,6%[43,6—55,7] 58,8%[48,3—68,7]

pT3/pT4 10,4%[7—14,5] 12,4%[6,6—20,6]

Margeschirurgicalespositives 21,8%[17,1—27,1] 25,8%[17,4—35,7] 0,42

Récidivebiologique^b,c 16,9%[12,6—22,1] 11,2%[5,5—19,7] 0,196

Duréemoyennedusuivi 33±10mois

nc:noncalculé.

aCalculépourpT2vspT3/pT4.

b TestdeFisher.

c Calculésur348patients(aprèsexclusiondespatientsprésentantunPSApostopératoirenonnégativé).

L’inﬂuence de la prise de statines sur le taux de PSA restetoujoursdébattuemaissembleraitliéeàunebaissede lasensibilitédescellulesprostatiquesauxandrogèneselle mêmeliéeà ladiminutiondesrécepteursaux androgènes [20].

Krane et al. et Hamilton et al. ont rapporté une baisse signiﬁcative du taux de PSA (directement et pro- portionnellement liée à la diminution du taux de LDL) chezlesutilisateurs destatines[12,13].Maiscesrésultats doiventêtreinterprétésenfonctiondel’hémodilutionliée

Tableau2 Modèle multivarié étudiant l’association entre utilisation de statines et groupe à risque élevé selon la classiﬁcationdeD’Amico.

Caractéristiques ORnonajusté[IC95%] pnonajusté ORajusté[IC95%] pajusté Statinesaumomentdelachirurgie 2,6[1,4—4,7] 0,002 2,3[1,2—4,4] 0,009

Diabète 2,6[1,1—6,1] 0,034 3,2[0,9—5,8] 0,095

IMC≥30kg/m² 0,9[0,5—1,67] 0,833 0,8[0,4—1,5] 0,511

Margechirurgicalepositive 3,2[1,7—5,8] <0,001 3,2[1,7—6] <0,001

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Tableau3 Modèlemultivariéétudiantlerisquederécidivebiologiquechezlespatientssousstatinesversussansstatine.

Caractéristiques Survieà2ans[IC95%] pnonajusté HRajusté pajusté

Statine 0,1560

Non 88%[83—92] 1-référence

Oui 93%[84—97] 0,48[0,2—1] 0,050

ClassiﬁcationdeD’Amico 0,0001

Faible 95%[90—98] 1-référence

Intermédiaire 86%[78—91] 1,9[0,98—3,7] 0,059

Élevé 77%[58—88] 3,7[1,6—8,3] 0,002

Obésité(IMC≥30) 0,1666

Oui 88%[81—92] 1,3[0,7—2,2] 0,425

Diabète 0,4413

Oui 90%[66—97] 1,8[0,7—4,6] 0,239

Margechirurgicalepositive <0,0001

Oui 75%[61—84] 3,9[2,2—6,9] <0,001

à l’obésité[21]oudu diabète[22], égalementàl’origine d’unediminutiondelasécrétionduPSA.Deplus,lediabète seraitassociéselonHongetal.àdesCaPàhautrisquede progression[23].Dansnotresérie,lesdeuxgroupesétaient statistiquement comparables en termes de PSA pré opé- ratoire et de taux d’obésité mais le nombre de patients diabétiques étaitsigniﬁcativement plus importantdans le groupeS+(p=0,001).

Une diminution du taux de PSA pourrait, en théorie, conduireà undiagnosticplus tardifetdes cancerslocale- mentplusavancésetagressifs[24].Dansnotresérie,lePSA préopératoiremédianétaitlogiquementplusélevédansle groupe S+(p>0,05) puisquele nombredepatientsà haut risqueyétaitplusimportant.

L’inﬂuencedesstatinessurlescoredeGleasonn’a pas non plus clairement été établie dans la littérature. Nos résultats sur l’interaction entreprise de statine et score de Gleason corroborent certaines études ayant rapporté uneplusgrandefréquencedescoreélevédeGleason[16].

Au contraire, dans deux études rétrospectives de 1351et 4204patients, Loeb etal. et Tan et al. n’ont respective- mentretrouvéaucunedifférencederépartitiondesscores de Gleason et une proportion moins importante de Glea- son≥7chezlespatientstraitésparstatines[25,26].

Les groupes à risque de progression de D’Amico sont étroitementassociés au risquede RB aprèsPT [27]. Dans notre étude, la survie globale sans RB à deux ans était respectivement de 95%, 86% et 77% pour les groupes à faible, à moyen et à haut risque de D’Amico et la prise de statines était identiﬁée comme un facteur protecteur puisque associéeà unediminutiondemoitié durisquede RBquelquesoitlegroupeàrisque.

CommeHamiltonetal.,nouspensonsqu’ilnes’agirait pas réellement d’un effet chimioprotecteur des statines maisplutôtd’unretardaudiagnosticdeRB[15].

SiRitchetal.ontrapporté,commedansnotresérie,une fréquenceplusimportantedescoredeGleason≥7chezles patientstraitésparstatine,leursrésultatssurlaSSRBsont encontradiction aveclesnôtres etpourraient être expli- quésparladiminutiondutauxdePSApréopératoiredansle

groupestatine.Eneffet,labaisseduPSApourraitretarder la réalisationdes biopsies, conduire à unretard diagnos- ticetmasquerl’agressivitéréelleducancer[16].Deplus, pourGoldsteinetal., l’utilisationdestatines enconjonc- tion avec la chirurgie pourrait favoriser l’angiogénèse et l’immunosuppressionfavorisant ainsile cancer etcondui- santàuneaugmentationdurisquedeRB[28].

Bienquenosrésultats viennentappuyerlesconclusions de certaines séries de la littérature, notre série pré- sentetoutefoisdeuxlimites:soncaractèrerétrospectif et l’absenced’informationconcernantladuréed’exposition, ladosedesstatinesutiliséesetlebilanlipidiquepermettant d’évaluerl’efﬁcacitédutraitement.

Conclusion

Dans ce groupe de patient ayant un CaP traité par PT, l’utilisation de statines était signiﬁcativement associée à descancersàhautrisquedeprogressionetparadoxalement àunemeilleuresurviesansRB.

Nosrésultatsdoiventêtreconfirméspard’autresétudes afin de déterminer précisément l’influence de la durée d’exposition,deladoseetdutypedestatines.

S’ils’avèreconstantquelesstatinesréduisentlaRB,elles pourraientavoiruneinﬂuence potentiellesur lamortalité globaleduCaP.

Déclaration d’intérêts

Lesauteurs n’ont pas transmis de déclarationde conﬂits d’intérêts.

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