Université de Sherbrooke
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Evaluation coût-efficacité du programme québécois
de vaccination contre le pneumocoque
avec un nombre réduit de doses
Par
Béatrice Poirier
Département des sciences de la santé communautaire
Programmes de sciences cliniques
Mémoire présenté
à
la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue
de l'obtention du grade de maître es sciences (M.Sc.) en sciences cliniques
l+I
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• Directeurs de recherche
• Geneviève Petit, M.D., M.Sc., Ph.D. (c), Département des sciences de la santé communautaire, Programmes de sciences cliniques, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke
• Philippe de Wals, M.D., Ph.D., Professeur associé, Département des sciences de la santé communautaire, Programmes de sciences cliniques, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke
• Jacques Pépin, M.D., M.Sc., Département des sciences de la santé communautaire, Programmes de sciences cliniques, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke
• Réviseur interne
• Maryse Guay, M.D., M.Sc., Département des sciences de la santé communautaire, Programmes de sciences cliniques, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke
• Ré.viseur externe
• Thérèse Côté-Boileau, M.D., Département de pédiatrie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke
Résumé
Université de Sherbrooke
Évaluation coût-efficacité du programme québécois de vaccination contre le pneumocoque avec un nombre réduit de doses
Par Béatrice Poirier
Département des sciences de la santé communautaire Programmes de sciences cliniques
Mémoire présenté à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de J' obtention du grade de maître es sciences (M.Sc.) en sciences cliniques
INTRODUCTION
Les infections à pneumocoque représentent un fardeau épidémiologique et économique considérable dans le monde et notamment au Canada. La vaccination est un moyen efficace de prévention des maladies pneumococciques. Jusqu'à récemment, le seul vaccin disponible était un vaccin polysaccharidique 23-valent inefficace chez les enfants de moins de 2 ans. C'est en 2001 qu'un vaccin pneumococcique conjugué heptavalent a été homologué au Canada. Au Québec, suite à une étude d'évaluation de la pertinence d'un nombre rédujt de doses, un programme de vaccination universelle à trois doses a été implanté en décembre 2004.
OBJECTIF
Évaluer le coût-efficacité réel du programme québécois de vaccination contre le pneumocoque avec un nombre réduit de doses. Il s'agit de déterminer les ratios coûts-efficacité et coûts-utilité du programme en comparant la situation pré implantation à la situation post implantation.
MÉTHODOLOGIE
Une évaluation économique de type coût-efficacité a été menée. La population à l'étude est l'ensemble de la population du Québec au 1er juillet 2006. Les années de référence sont les années civiles 1999 à 2001 pour la période pré implantation "et 2006 et 2007 pour la période post implantation. Les perspectives du système de santé et de la société ont été étudiées. Plusieurs sources de données ont été combinées dont les principales sont
• le programme de surveillance des infections invasives à pneumocoque; • le fichier MADO ;
• la base de données Med-Echo ; • des données publiées.
Finalement, toutes les données épidémiologiques et économiques ont été incluses dans un fichier ExcelTM. De plus, des analyses de sensibilité univariées ont été réalisées.
RÉSULTATS
Plus de 19 000 cas d'infections pneumococc1ques ont été évités annuellement dont 324 cas d'infections invasives à pneumocoque, 2 717 cas de pneumonies toutes causes et 16 242 épisodes d'otites moyennes aiguës toutes causes. Le progrnmme coûte plus de 23 millions de dollars à la société dont 88 % (20 millions de dollars) sont assumés par le système de santé et 12 % (3 millions de dollars} par les familles. Avec l'implantation du programme, les coûts nets totaux directs pour le système de santé et pour les familles, incluant les coûts du programme, ont augmenté respectivement de plus de 15 millions de dollars et de plus de 1,3 millions de dollars.
Les coûts totaux indirects actualisés à 3 % ont diminué de plus de 16 millions de dollars. Ainsi, les coûts nets totaux actualisés à 3 % assumés par la société ont augmenté de près de 400 000 dollars. Du point de vue du système de santé, les ratios coûts-efficacité et coûts-utilité sont acceptables avec un peu plus de 22 500 dollars dépensés pour sauver une année de vie et un peu plus de 18 000 dollars par QAL Y gagnée. De plus, la société doit dépenser près de 600 dollars pour sauver une année de vie et un peu moins de 500 dollars par QAL Y gagnée. Les éléments qui influencent le plus les résultats sont, pour le système de santé, la proportion de bactériémies à pneumocoque hospitalisées et, pour la société, le coût des maladies. Cependant, quelque soit le
'
scénario envisagé par l'analyse de sensibilité, les conclusions de l'étude ne se trouvent pas modifiées.
CONCLUSION
Le programme québécois de vaccination contre le pneumocoque qui utilise le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent selon un calendrier à trois doses est coût-efficace du point de vue du système de santé et du point de vue de la société.
MOTS CLÉS : pneumocoque, vaccin pneumococcique conjugué heptavalent, calendrier à trois doses, évaluation coût-efficacité, Québec
Table des matières
TABLE DES MATIÈRES ... ! LISTE DES ILLUSTRATIONS (TABLEAUX ET FIGURES) ... IV LISTE DES _SIGLES, ABRÉVIATIONS ET SYMBOLES ... VII
1 INTRODUCTION ... 1
1.1 CONTEXTE •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 1 1.2 RECENSION DES ÉCRITS ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 3 1.2.1 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.5 1.2.2 1.2.2.1 1.2.2.2 1.2.3 1.2.4 1.2.5 1.2.5.1 1.2.5.2 1.2.5.3 1.2.5.4 FARDEAU DE LA MALADIE ... 3
NATURE ET CARACTÉRISTIQUES DEL' AGENT INFECTIEUX ... 3
MANIFESTATIONS CLINIQUES ET ÉPIDÉMIOLOGIE DES MALADIES ... 4
POPULATIONS SPÉCIFIQUES AFFECTÉES ET FACTEURS DE RISQUE ... 9
RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES ... 10
IMPACT ÉCONOMIQUE DE LA MALADIE ... 10
CARACTÉRISTIQUES DU VACCIN ... 11
LE VACCIN POLYSACCHARIDIQUE 23-VALENT ... 11
LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HE PT A VALENT ... 12
ÉTUDES ÉCONOMIQUES PRÉ IMPLANT A TI ON ... 17
IMPLANTATION DU VACCIN AU QUÉBEC ... 19
DONNÉES POST IMPLANT A TI ON DU PROGRAMME ... 22
ÉTUDES D'IMPACT ... 22
EFFET DE GROUPE OU« HERD IMMUNITY » ... 34
REMPLACEMENT ... 37
ÉTUDE COÛT-EFFICACITÉ POST IMPLANTATION ... 38
2 OBJECTIFS ...•... 42
3 MÉTHODOLOGIE ... 43
3.1 CADRE ANALYTIQUE •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 43 3.1.1 MODÈLE D'ÉVALUATION ÉCONOMIQUE ... 43
3.1.2 PATHOLOGIES CONSIDÉRÉES ... 45
3.1.3 PERSPECTIVES ENVISAGÉES ... 46
3.1.4 ACTUALISATION ... 46
3.2 DONNÉES DÉMOGRAPHIQUES •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 47 3.3 DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 48 3.3. l INCIDENCE DES INFECTIONS INVASIVES À PNEUMOCOQUE ... 49
3.3.2 3.3.2.1 3.3.2.2 3.3.3 3.3.4 3.4 3.4.1 3.4.2 3.4.2.1 3.4.2.2 3.4.3 3.4.3.1 3.4.3.2 3.4.3.3 3.4.3.4 3.4.3.5 3.4.3.6
3.5
3.5.1 3.5.2 3.5.33.6
INCIDENCE DES PNEUMONIES ... 54
PNEUMONIES TOUTES CAUSES HOSPITALISÉES ... 55
PNEUMONIES TOUTES CAUSES NON HOSPITALISÉES ... 56
INCIDENCE DES OTITES ET DES MYRINGOTOMIES ... 58
ANNÉES DE VIE PONDÉRÉES PAR LA QUALITÉ ... 60
DONNÉES DE COÛTS ... 62
GÉNÉRALITÉS SUR LES COÛTS ... 62
COÛTS DES MALADIES ... 62
COÛTS DES INFECTIONS À PNEUMOCOQUE HOSPITALISÉES ... 63
COÛTS DES INFECTIONS À PNEUMOCOQUE NON HOSPITALISÉES ... 65
COÛTS DU PROGRAMME ... 66
COÛTD'ACHATDU VACCIN PAR DOSE ... 66
COÛTS D'ADMINISTRATION DU VACCIN PAR DOSE ... 67
COÛTS DES EFFETS SECONDAIRES LIÉS À LA VACCINATION ... 68
PERTES VACCINALES ESTIMÉES ... 69
NOMBRE MOYEN DE DOSES DANS LA POPULATION CIBLE ... 69
COÛTS DE GESTION ET D'ÉVALUATION DU PROGRAMME ... 69
ANALYSE DES DONNÉES ... 72
PRÉSENTATION DU MODÈLE··· 72
RATIOS COÛTS-EFFICACITÉ INCRÉMENTAUX ... 72
ANALYSES DE SENSIBILITÉ ... 74 CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES ... 76 4 RÉSULTATS ... 77 4.1 DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ... 77 4.1 .1 INFECTIONS INVASIVES ... 77 4.1.2 PNEUMONIES ... 84 4.1.3 OTITES ET MYRINGOTOMIES ... 87
4.1.4 FARDEAU ÉPIDÉMIOLOGIQUE DES INFECTIONS À PNEUMOCOQUE ... 91
4.2 DONNÉES DE COÛTS ... 93
4.2. I COÛTS DES MALADIES ... 93
4.2.2 COÛTS DU PROGRAMME ... 98
4.2.3 COÛTS NETS TOTAUX (MALADIE+ PROGRAMME) ... 100
4.3 RATIOS COÛTS-EFFICACITÉ INCRÉMENTAUX ... 101
4.4 ANALYSES DE SENSIBILITÉ ... 102
4.4.2 ANALYSES DE SENSIBILITÉ SUR DIVERS PARAMÈTRES ... I 04 5 DISCUSSION ... 107 5.1 5.2 5.2.1 5.2.1.1 5.2.1.2 5.2.2
5.3
COMPARAISON AVEC D'AUTRES ÉTUDES ••••.•.••••••••••.••••••••••••••••.•.•.•.•.••••••.•••.•.•••••••••• 109 LIMITES ET FORCES ••••••••••••••••••••••••••••••••.•.•••.•.•.•.•.•.••••••••.•••••.••••••••••••••••••.•••••••••••••.••• 112 LIMITES ET FORCES DES SOURCES DE DONNÉES ... 113DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ... 113
DONNÉES DE COÛTS ... 119
LIMITES ET FORCES DE L'ÉTUDE ... 120
PORTÉE DE L'ÉTUDE ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 123 6 CONCLUSION ... 124
7 REMERCIEMENTS ... 125
Liste des illustrations (tableaux et figures)
TABLEAUX
. TABLEAU] : RÉSULTATS D'EFFICACITÉ DE L'ESSAI CLINIQUE RANDOMISÉ DE LA NORTHERN CALIFORNIA KAISER PERMANENTE SELON LES PATHOLOGIES, ANALYSE EN
INTENTION DE TRAITER ... 14
TABLEAU 2: RÉSULTATS D'EFFICACITÉ VACCINALE SELON LE TYPE D'OTITE, ANALYSE PER PROTOCOLE ... l 5 TABLEAU 3: RÉSULTATS DES ÉTUDES COÛTS-EFFICACITÉ PRÉ IMPLANTATION AU CANADA .... 18
TABLEAU 4: RÉSULTATS DE L'ÉTUDE DE RAY ET AL. (MISE À JOUR 2008) ... 40
TABLEAU 5: PROPORTION DE MÉNINGITES ET DE BACTÉRIÉMIES PARMI LES INFECTIONS INVASIVES À PNEUMOCOQUE SELON L'ÂGE ... 53
TABLEAU 6 : PROPORTION DE PNEU.\10NIES AYANT NÉCESSITÉ UNE HOSPITALISATION, SELON LE GROUPE D'ÂGE, ENTRE 1998 ET 2004, DANS LE GROUP HEALTH, ÉTAT DE WASHINGTON, ÉTATS-UNIS ... 57
TABLEAU 7: VALEURS D'UTILITÉ LIÉES AUX DIFFÉRENTES PATHOLOGIES CONSIDÉRÉES ... 61
TABLEAU 8 : SOURCES DE DONNÉES DES COÛTS DU PROGRAMME ... 71
TABLEAU 9 : PARAMÈTRES DE L'ANALYSE DE SENSIBILITÉ - DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ... 75
TABLEAU 10: PARAMÈTRES DE L'ANALYSE DE SENSIBILITÉ- DONNÉES DE COÛTS ... 75
TABLEAU 11 : INCIDENCE ANNUELLE MOYENNE POUR 100 000 PERSONNES-ANNÉES DES INFECTIONS INVASIVES À PNEUMOCOQUE AU QUÉBEC, SELON L'ÂGE, POUR LES PÉRIODES PRÉ ET POST IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTA VALENT ET VARIATION EN POURCENTAGE ... 78
TABLEAU 12: INCIDENCE ANNUELLE DES OTITES TOUTES CAUSES CHEZ LES 0-9 ANS AU QUÉBEC A V ANT ET APRÈS L'INTRODUCTION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAV ALENT. 88 TABLEAU 13 : INCIDENCE ANNUELLE DES MYRINGOTOMIES CHEZ LES 0-9 ANS AU QUÉBEC AVANT ET APRÈS L'INTRODUCTION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAV ALENT. 90 TABLEAU 14: FARDEAU ANNUEL DES INFECTIONS À PNEUMOCOQUE ATTENDU SANS LE PROGRAMME ET OBSERVÉ APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAV ALENT ... 92
TABLEAU l 5 : COÛTS DIRECTS UNITAIRES DES MALADIES PNEUMOCOCCIQUES POUR LE SYSTÈME DE SANTÉ ... 95
TABLEAU 16: COÛTS DIRECTS UNITAIRES DES MALADIES PNEUMOCOCCIQUES POUR LES FAMILLES ··· 95
TABLEAU 17 : COÛTS INDIRECTS UNITAIRES DES INFECTIONS À PNEUMOCOQUE ... 96
TABLEAU 18: COÛTS TOTAUX DES INFECTIONS À PNEUMOCOQUE ATTENDUS ET OBSERVÉS APRÈS L'IMPLANTATION AU QUÉBEC DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTA VALENT . 97
TABLEAU 19 : ÉLÉMENTS DE COÛTS EN DOLLARS CANADIENS POUR L'ANNÉE 2007 DU
PROGRAMME QUÉBÉCOIS DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAVALENT ... 99 TABLEAU 20 : AUTRES ÉLÉMENTS DE CALCUL DES COÛTS DU PROGRAMME QUÉBÉCOIS DE
VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPT A VALENT ... 99 TABLEAU 21 : COÛTS TOTAUX ANNUELS DU PROGRAMME DE VACCINATION QUÉBÉCOIS ... 100 TABLEAU 22: COÛTS TOTAUX ANNUELS DES INFECTIONS À PNEUMOCOQUE ET DU PROGRAMME
DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTA VALENT ... 10) TABLEAU 23: RATIOS COÛTS-EFFICACITÉ INCRÉMENTAUX ... 101 TABLEAU 24: COMPARAISON DES PARAMÈTRES INFLUENCÉS PAR LE TAUX D'ACTUALISATION 103 TABLEAU 25: RATIOS COÛTS-EFFICACITÉ INCRÉMENTAUX INFLUENCÉS PAR LE TAUX
D'ACTUALISATION DU POINT DE VUE DU SYSTÈME DE SANTÉ ... 104 TABLEAU 26: RATIOS COÛTS-EFFICACITÉ INCRÉMENTAUX INFLUENCÉS PAR LE TAUX
D'ACTUALISATION DU POINT DE VUE DE LA SOCIÉTÉ ... 104 TABLEAU 27: RATIOS COÛTS-UTILITÉ$/ QALY GAGNÉE: RÉSULTATS DE L'ANALYSE DE
FIGURES
FIGURE I: FIGURE2: FIGURE 3: FIGURE4: FIGURES: FIGURE 6: FIGURE 7: SENSIBILITÉ ... 106MODÈLE D'ÉVALUATION ÉCONOMIQUE ... 44 INCIDENCE ANNUELLE POUR 100 000 PERSONNES-ANNÉES DES INFECTIONS
INVASIVES À PNEUMOCOQUE (IIP) CHEZ LES 20-64 ANS AU QUÉBEC ENTRE 1999 ET 2007 (SOURCE : FICHIER MADO, DONNÉES NON PUBLIÉES) ... 51 INCIDENCE ANNUELLE POUR 100 000 PERSONNES-ANNÉES DES INFECTIONS
INVASIVES À PNEUMOCOQUE (IIP) CHEZ LES 65 ANS ET PLUS AU QUÉBEC ENTRE 1999 ET 2007 (SOURCE : FICHIER MADO, DONNÉES NON PUBLIÉES) ... 51 INCIDENCE ANNUELLE DES INFECTIONS INVASIVES À PNEUMOCOQUE CHEZ LES ENFANTS DE MOINS DE 2 ANS AU QUÉBEC AVANT ET APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAV ALENT ... 79 INCIDENCE ANNUELLE DES INFECTIONS INVASIVES À PNEUMOCOQUE CHEZ LES PERSONNES ÂGÉES DE 2 ANS ET PLUS AU QUÉBEC A V ANT ET APRÈS
L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAVALENT ... 80 INCIDENCE ANNUELLE DES MÉNINGITES À PNEUMOCOQUE CHEZ LES ENFANTS DE MOINS DE 2 ANS AU QUÉBEC A V ANT ET APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAVALENT ... 81 INCIDENCE ANNUELLE DES MÉNINGITES À PNEUMOCOQUE CHEZ LES PERSONNES ÂGÉES DE 2 ANS ET PLUS AU QUÉBEC AVANT ET APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTA VALENT ... 81
FIGURE 8 : INCIDENCE ANNUELLE DES BACTÉRIÉMIES À PNEUMOCOQUE HOSPITALISÉES CHEZ LES ENFANTS DE MOINS DE 2 ANS AU QUÉBEC A V ANT ET APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCO'CCIQUE CONJUGUÉ HEPTAVALENT ... 82 FIGURE 9: INCIDENCE ANNUELLE DES BACTÉRIÉMIES À PNEUMOCOQUE HOSPITALISÉES CHEZ
LES PERSONNES ÂGÉES DE 2 ANS ET PLUS AU QUÉBEC A V ANT ET APRÈS
L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTA VALENT ... 82 FIGURE I 0: INCIDENCE ANNUELLE DES BACTÉRIÉMIES À PNEUMOCOQUE NON HOSPITALISÉES
CHEZ LES ENFANTS DE MOINS DE 2 ANS AU QUÉBEC A V ANT ET APRÈS
L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAVALENT ... 83
FIGURE 11 : INCIDENCE ANNUELLE DES BACTÉRIÉMIES À PNEUMOCOQUE NON HOSPITALISÉES CHEZ LES PERSONNES ÂGÉES DE 2 ANS ET PLUS AU QUÉBEC A V ANT ET APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAV ALENT ... 83 FIGURE 12: INCIDENCE ANNUELLE DES PNEUMONIES TOUTES CAUSES HOSPITALISÉES POUR
TOUS LES ÂGES AU QUÉBEC A V ANT ET APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAVALENT ... 85 FIGURE 13 : INCIDENCE ANNUELLE DES PNEUMONIES TOUTES CAUSES HOSPITALISÉES CHEZ LES
0-4 ANS AU QUÉBEC A V ANT ET APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAV ALENT ... 86
F!GCRE 14: INCIDENCE ANNUELLE DES PNEUMONIES TOUTES CAUSES NON HOSPITALISÉES POUR TOUS LES ÂGES AU QUÉBEC AVANT ET APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAVALENT ... 86 FIGURE 15: INCIDENCE ANNUELLE DES PNEUMONIES TOUTES CAUSES NON HOSPITALISÉES
CHEZ LES 0-4 ANS AU QUÉBEC A V ANT ET APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAV ALENT ... 87
FIGURE 16 : INCIDENCE ANNUELLE DES OTITES TOUTES CAUSES CHEZ LES 0-9 ANS AU QUÉBEC AVANT ET APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE PNEUMOCOQUE AVEC LE VACCIN PNEUMOCOCCIQUE CONJUGUÉ HEPTAVALENT. 89 FIGURE 17 : INCIDENCE ANNUELLE DES MYRINGOTOMIES CHEZ LES 0-9 ANS AU QUÉBEC A V ANT
ET APRÈS L'IMPLANTATION DU PROGRAMME DE VACCINATION CONTRE LE
Liste des sigles, abréviations et symboles
ABC - CDC : Active Bacterial Core Surveillance of the Centers for Disease Contrai and Prevention
ACIP: Advisory committee on immunization practices
ACMTS : Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé APR-DRG : Ail Patient Refined Diagnosis Related Groups
CCNI: Comité consultatif national sur l'immunisation
CEPMB : Conseil d'examen du prix des médicaments brevetés CER: Comité d'éthique de la recherche
CHUS : Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke
CIM-9 : Classification internationale des maladies, 9'ème version CIQ: Comité sur l'immunisation du Québec
CLSC : Centre local de santé communautaire CSSS : Centre de santé et de services sociaux DSP : Direction de santé publique
IMPACT: Immunization Monitoring Program, Active INSPQ : Institut national de santé publique du Québec IIP : Infections invasives à pneumocoque
ISQ : Institut de la statistique du Québec LCR : Liquide céphalo-rachidien
LSPQ : Laboratoire de santé publique du Québec MADO : Maladies à déclaration obligatoire
MEO-ECHO : Maintenance et exploitation des données pour l'étude de la clientèle hospitalière MSSS : Ministère de la Santé et des Services sociaux
NIRRU : Niveau d'intensité relative des ressources utilisées OMS : Organisation mondiale de la santé
PAC: Pneumonie acquise en communauté
QAL Y : Quality Adjusted Life-Years ou années de vie pondérées par la qualité RAMQ : Régie de l'assurance maladie du Québec
SARIMA : Seasonal Autoregressive Integrated Moving-A verage SIV : Sérotypes inclus dans le vaccin
1 Introduction
1.1 Contexte
Les infections à pneumocoque représentent un problème de santé publique important dans le monde. En 2005, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) estimait à 1,6 million le nombre de personnes qui décèdent chaque année d'une infection à pneumocoque, dont 44 à 63 % sont des enfants de moins de 5 ans vivant, pour la plupart, dans des pays en développement (OMS, 2007). Dans les pays développés, les maladies pneumococciques touchent principalement les enfants de moins de 2 ans et les personnes âgées de plus de 65 ans (OMS, 2007).
La vaccination représente un moyen efficace de prévention contre les infections à pneumocoque. Inirialement, le seul vaccin disponible sur le marché, un vaccin polysaccharidique 23-valent, n'entraînait pas de réponse immunitaire satisfaisante chez les moins de 2 ans (MSSS, 2008a). Un vaccin pneumococcique conjugué heptavalent a été homologué aux États-Unis en 2000 (ACIP, 2000), puis au Canada en 2001 (CEPMB - Conseil d'examen du prix des médicaments brevetés-, 2002). Dans ce pays, la décision d'introduire un vaccin dans le programme de vaccination revient à chaque province. Ainsi, en 2002, le ministère de la Santé et des Services sociaux du Québec (MSSS) a d'abord choisi d'offrir le nouveau vaccin aux enfants à risque de contracter une infection invasive à pneumocoque et à ceux vivant dans la région du Nunavik. Le calendrier utilisé était celui homologué, soit un calendrier à quatre doses de vaccin (GUA Y et al., 2003). Cependant, la question d'un nombre réduit de doses s'est posée. Le MSSS a donc demandé au Comité sur l'immunisation du Québec (CIQ) d'émettre un avis à ce propos (CIQ, 2005). Celui-ci s'appuie sur plusieurs arguments. Tout d'abord, la protection contre les infections invasives à pneumocoque avec deux doses de vaccin administrées en bas âge et une dose administrée à douze
mois est à peu près la même que celle obtenue avec trois doses en bas âge et une à douze mois (WHITNEY et al., 2006). De plus, l'immunogénicité induite par le vaccin est excellente s'il y a une dose de rappel (GOLDBLA TT et al., 2006). Par ailleurs, les coûts de vaccination sont significativement réduits avec trois doses comparativement à quatre (CIQ, 2005). Enfin, cette option permet d'alléger le calendrier vaccinal déjà bien rempli au Québec. Ainsi, c'est en décembre 2004 que le MSSS décide d'implanter un programme de vaccination universelle contre le pneumocoque avec le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent selon un calendrier à trois doses administrées à 2, 4 et 12 mois.
L'objectif principal de ce travail est d'évaluer le coût-efficacité réel du programme de vaccination contre le pneumocoque instauré au Québec. Il s'agit de comparer une situation où aucun programme n'a été mis en œuvre (situation attendue) à la situation qui prévaut actuellement au Québec (situation observée).
Dans un premier temps, la recension des écrits sera présentée. Suivront les objectifs de ce projet de maîtrise ainsi que la méthodologie employée. Les résultats de l'étude seront ensuite exposés pour finalement être discutés.
1.2 Recension des écrits
La recension des écrits porte sur plusieurs points. Tout d'abord, le fardeau des infections à pneumocoque est présenté. La section suivante traite des caractéristiques du vaccin pneumococcique conjugué heptavalent qui représente un moyen efficace de lutte contre ce fardeau. Dans le contexte du présent travail, nous nous sommes intéressés, par la suite, aux études économiques réalisées avant l'implantation du programme de vaccination contre le pneumocoque avec le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent. Puis, il semblait pertinent d'expliquer le processus d'implantation de ce programme au Québec. Enfin, les données post implantation disponibles ont été recensées afin de mieux comprendre l'intérêt de l'étude actuelle.
1.2.1 Fardeau de la maladie
1.2.1.1 Nature et caractéristiques de l'agent infectieux
Le Streptococcus pneumoniae ou pneumocoque est une bactérie cocci gram positif découverte en
1881 par Louis Pasteur. Elle se présente sous forme encapsulée ou non encapsulée. Cependant, la plupart des isolats de pneumocoque mis en évidence en clinique contiennent une capsule externe (MUSCHER, 2005). En effet, par son action de protection de la phagocytose, la capsule est le facteur de pathogénicité principal de la bactérie (MITCHELL, 2003). Cette capsule est constituée de polysaccharides dont !'identification par la réaction de Quellung permet de distinguer 91 sérotypes différents (MUSCHER, 2005). Cependant, tous n'ont pas le même pouvoir pathogène et seuls 23 de ces sérotypes seraient responsables de près de 90 % des infections invasives à pneumocoque (JETTÉ, 2005).
Le seul réservoir de cette bactérie est l'homme. Elle est transmise d'un individu à un autre par l'intermédiaire de gouttelettes respiratoires. Ainsi, le risque de colonisation est augmenté dans les garderies, les grandes familles et les milieux de vie confinés. Une fois dans l'organisme, la bactérie colonise les voies respiratoires supérieures et plus particulièrement le nasopharynx. La prévalence de cette colonisation est variable selon les âges et selon les régions. Ghaffar et ses collaborateurs (1999), dans une recension des écrits, indiquent que, en moyenne, 40 à 50 % des enfants seraient porteurs du pneumocoque, alors que cette proportion est de 20 à 30 % chez les adultes. Cependant, le plus souvent, ce portage est asymptomatique (BOGAERT et al., 2004).
1.2.1.2 Manifestations cliniques et épidémiologie des maladies
À partir des voies respiratoires supérieures, le pneumocoque peut se disséminer au niveau local ou régional et provoquer des infections non invasives à pneumocoque (BOGAERT et al., 2004). C'est le cas des otites, des sinusites, mais aussi des pneumonies sans bactériémie, le plus souvent acquises en communauté (PAC). Cependant, il n'est pas toujours aisé d'attribuer la cause d'une PAC ou d'une otite au pneumocoque. En effet, les prélèvements effectués sont peu fréquents et il est rare de porter un diagnostic étiologique, surtout chez les enfants (PÉPIN, communication personnel le).
À partir du site de colonisation ou des différents sites d'infection locale, le micro-organisme peut atteindre d'autres organes par dissémination sanguine et provoquer des infections invasives à pneumocoque (BOGAERT et al., 2004). Elles se définissent par l'isolement ou la détection d'acides nucléiques du pneumocoque d'un site normalement stérile, comme le sang, le liquide céphalo-rachidien (LCR) ou la plèvre (MSSS, 2008b).
Globalement, au Canada, les infections à pneumocoque sont responsables d'environ 3 000 décès par an, dont la plupart surviennent par pneumonie chez des personnes âgées de 65 ans et plus (MORROW et al., 2007).
1.2.1.2.1 Infections invasives
Les infections invasives à pneumocoque regroupent les méningites, les bactériémies sans foyer infectieux, l'empyème, les péritonites, les arthrites et d'autres pathologies plus rarement rencontrées. Cependant, les méningites et les bactériémies sans foyer infectieux représentent la majorité des infections invasives à pneumocoque. Selon I' Agence de santé publique du Canada (2003), elles se manifestent, pour les premières, par des céphalées, des nausées, des vomissements, des courbatures, de la fièvre et une altération de l'état général et sont diagnostiquées par l'isolement du pneumocoque du LCR. La bactériémie sans foyer infectieux ou bactériémie occulte est le plus souvent responsable de fièvre et de courbatures sans qu'aucun symptôme ne puisse faire supposer l'atteinte d'un organe particulier (SANTÉ CANADA, 2006).
Le pneumocoque représente la première cause d'infections invasives bactériennes dans le monde. L'.incidence des infections invasives à pneumocoque varie en fonction de la localisation géographique et de l'âge (HAUSDORFF et al., 2001).
Aux États-Unis, entre 1995 et 1998, une étude de surveillance sur une population de plus de 17 millions d'individus a permis de mettre en évidence 15 860 cas d'infections invasives à pneumocoque dont plus de la moitié sont des pneumonies avec bactériémie et 40 % des bactériémies sans foyer infectieux. Cette même étude conclut à une incidence globale de ces infections invasives de 23,2 cas pour 1 OO 000 personnes par an, alors que l'incidence chez les enfants de moins de 2 ans est de près de 167 cas pour 1 OO 000 personnes par an. De plus, le taux
de létalité est estimé à 10 %. Ce taux varie en fonction de l'âge et du type d'infection invasive. Ainsi, il est évalué à 1,4 o/c chez les enfants de moins de 2 ans et à 20,6 % chez les personnes âgées de 80 ans et plus. Les méningites sont responsables du plus fort taux de létalité (16,7 %), comparativement à tous les autres types d'infection invasive (9,8 %) (RR: 1,7; IC 95 o/c: 1,4-2, p<0,001) (ROBINSON et al., 2001 ).
Au Canada, une étude descriptive réalisée entre 1991 et 1998 dans différents centres du réseau de soins pédiatriques IMPACT (Laboratory Centre for Disease Contrai lmmunization Monitoring Program, Active) a détecté 2 040 cas d'infections invasives à pneumocoque chez les 0-18 ans, dont 62 % chez les moins de 2 ans (SCHEIFELE et al., 2000). Le taux de létalité est estimé à 2 % pour l'ensemble des infections invasives et à 6,5 % pour les méningites.
Par ailleurs, en 2001, toujours au Canada, l'incidence annuelle des infections invasives, tous âges confondus, a été estimée à près de 13 cas pour 1 OO 000 personnes par an (MORROW et al., 2007)·.
Chez les enfants de moins de 1 an, les données canadiennes permettent de calculer une incidence des infections invasives légèrement inférieure à celle déterminée aux États-Unis, soit 114 cas pour 100 000 personnes par an (PETIT et al., 2003).
Plus spécifiquement, au Québec, en 2004, l'incidence des infections invasives à pneumocoque, tous âges confondus, a été estimée à 16,4 cas pour 1 OO 000 habitants par an (JETIÉ, 2005). Là encore, les enfants de moins de 5 ans (28,5 % des cas) et les personnes âgées de 65 ans et plus (28,9 % des cas) sont les plus touchés par ces infections. Le taux global de létalité atteint 5,9 %, la plupart des décès survenant chez les personnes âgées de 65 ans et plus atteintes de pneumonie avec bactériémie. Ces résultats varient en fonction de la région socio-sanitaire.
1.2.1.2.2
Infections 11011 i11vasi11es
Les pneumonies non bactériémiques acquises en communauté et les otites sont les infections non invasives à pneumocoque les plus fréquentes.
La pneumonie est une infection des bronches et des alvéoles. Le diagnostic de cette maladie est d'abord clinique avec l'apparition de symptômes respiratoires tels que la dyspnée, la toux, la douleur pleurale, associés à des symptômes systémiques tels que la fièvre et l'asthénie. Plusieurs signes physiques peuvent être observés, dont le principal est la détection de râles ou de crépitants à l'auscultation pulmonaire (MARRIE, 2000). Cependant, la clinique seule est insuffisante et une radiographie pulmonaire est nécessaire pour confirmer le diagnostic.
La pneumonie représente une cause de morbidité et de mortalité importante dans le monde. Ainsi, aux États-Unis, chaque année, 600 000 personnes sont hospitalisées pour pneumonie (MARRIE, 2000). L'incidence de cette maladie est plus élevée aux âges extrêmes de la vie. Ainsi, au Canada, en 1997-1998, l'incidence annuelle des pneumonies nécessitant une hospitalisation a été évaluée à 11,2 cas pour 1 000 personnes-années chez les enfants âgés de 6 à 11 mois (PETIT et
al., 2003). De plus, chaque année, on estime que 41 000 enfants canadiens de moins de 5 ans sont
atteints d'une pneumonie sans être hospitalisés alors qu'environ 9 600 cas dans cette tranche d'âge nécessitent une hospitalisation (CCNI, 2002). L'incidence annuelle diminue progressivement entre l'âge de 1 an et l'âge de 9 ans pour augmenter ensuite et atteindre un taux d'environ 28 cas pour 1 000 personnes-années chez les personnes âgées de 90 ans et plus (MORROW et al., 2007).
Le pneumocoque est la cause la plus fréquente de PAC en Europe et aux États-Unis (OMS, 2007). Selon les régions, jusqu'à 46 % des PAC d'origine bactérienne seraient dus au pneumocoque (GUTHRIE et al., 2001). Les estimations concernant cette proportion sont cependant peu précises
dans la mesure où il est rare que des prélèvements soient effectués. De plus, lorsque c'est le cas, la plupart d'entre eux ne permettent pas lisolement de germes déterminés.
L'otite moyenne aiguë se définit par la présence de liquide dans l'oreille moyenne accompagnée de signes ou de symptômes de maladie aiguë comme la fièvre, la forte douleur localisée, les nausées et les vomissements (KLEIN, 2005). À l'examen otoscopique, on retrouve une inflammation de l'oreille moyenne, une membrane tympanique bombante, opaque et érythémateuse (LEIBOVITZ et GREENBERG, 2004). Une otite peut se compliquer et nécessiter une intervention chirnrgicale, la myringotomie avec pose de tube de ventilation.
Cette pathologie est très fréquente chez les enfants en bas âge, mais beaucoup moins à l'adolescence et à l'âge adulte (KLEIN, 2005).
Aux États-Unis, une étude de cohorte prospective permettant de suivre des enfants de la naissance à l'âge de 7 ans a montré que 62 % des enfants ont eu un épisode ou plus d'otite moyenne aiguë à l'âge de 1 an et que 17 % des enfants en ont eu au moins trois à cet âge. Le pic d'incidence survient entre 6 mois et 1 an (TEELE et al., 1989).
Au Canada, l'incidence annuelle des otites moyennes aiguës toutes causes a été estimée, en 1997-1998, à près de 1,2 épisode par enfant âgé de 6 à 11 mois. Ces chiffres diminuent progressivement pour atteindre une incidence annuelle d'environ 140 cas pour 1 000 personnes-années à l'âge de 9 ans (PETIT et al., 2003). Ainsi, au Canada, en 1997-1998, on estime à un million le nombre annuel d'épisodes d'otite moyenne aiguë et à plus de 20 500 le nombre de myringotomies avec pose de tube (CCNI, 2002).
Par ailleurs, d'après une recension des écrits réalisée par Straetemans et al. (2004), de 30 à 55 % des otites moyennes aiguës seraient dus au pneumocoque.
1.2.1.3 Populations spécifiques affectées et facteurs de risque
Tel que décrit précédemment, les enfants âgés de moins de 2 ans et les personnes âgées de 65 ans et plus sont particulièrement vulnérables face aux infections à pneumocoque et plus spécifiquement face aux infections invasives.
Par ailleurs, certaines conditions augmentent le risque d'infections invasives à pneumocoque. Ce sont
• une asplénie congénitale ou fonctionnelle; • la présence d'un implant cochléaire;
• la grande prématurité ( < 32 semaines) ou un très petit poids de naissance ;
• une condition associée à I'immunosuppression (infection par le VIH, immunodéfïcience congénitale, insuffisance rénale chronique ou syndrome néphrotique, leucémie, lymphome, maladie de Hodgkin, myélome multiple, néoplasie généralisée, traitement immunodépresseur incluant la corticothérapie, greffe d'organe ou de moelle osseuse) ;
• une maladie chronique (pulmonaire, cardiaque, hépatique, diabète, écoulement chronique du LCR, erreur innée du métabolisme) (MSSS, 2008a).
De plus, différentes études ont montré un risque accru d'infections invasives à pneumocoque chez les enfants afro-américains, les Autochtones d'Alaska, les Navajos et les Apaches, et ce, même après avoir contrôlé pour le niveau socio-économique (ACIP, 2000). Les enfants des
communautés autochtones du Nunavik et des Terres-Cries-de-la-Baie-James présentent également un risque élevé d'infections invasives à pneumocoque (MSSS, 2008a).
1.2.1.4 Résistance aux antibiotiques
Le pneumocoque était initialement sensible à la pénicilline. Toutefois, depuis les années 1960, la résistance à cet antibiotique devient problématique partout dans le monde (CAMPBELL et SILBERMAN, 1998). En 2004, au Québec, 20 % des souches de pneumocoque responsables d'infection invasive transmises par les hôpitaux sentinelles étaient non sensibles à la pénicilline, soit une augmentation de 4, 1 % par rapport à 2003. De plus, la résistance aux autres antibiotiques est en progression (JETTÉ, 2008). Ainsi, en 2004, 28 % des souches étaient résistantes à l'érythromycine, indiquant une progression constante depuis 1997, date à laquelle cette proportion était de 10 %. Ce phénomène accroît les besoins en mesures préventives, notamment en vaccins (CAMPBELL et SILBERMAN, 1998).
1.2.1.5 Impact économique de la maladie
Le fardeau économique des infections à pneumocoque èst également très important.
Aux États-Unis, il a été estimé que l'ensemble des infections à pneumocoque, y compris les otites toutes causes, occasionnent des coûts médicaux directs annuels de 2,5 milliards de dollars ainsi qÙe des coûts de perte de travail ou de productivité de trois milliards de dollars pour chaque cohorte de naissance (LIEU et al., 2000). D'autres études américaines réalisées avant
l'implantation du programme de vaccination avec le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent ont estimé que les otites sont responsables de coûts annuels de 2 à 5,3 milliards de
dollars (ZHOU et al., 2008). Par ailleurs, toujours aux États-Unis, selon Zhou et al. (2007), entre 1997 et 1999, les dépenses en frais médicaux direcb générés par les hospitalisations et les visites ambulatoires pour pneumonies toutes causes chez les enfants de moins de 2 ans s'élevaient à plus de 688 millions de dollars.
Au Canada, une étude réalisée par Morrow et al. (2007) a montré que, en 2001, les coûts annuels des infections à pneumocoque assumés par la société étaient d'environ 193 millions de dollars (entre 155 et 295 millions). Le système de santé supporte 82 % de ces coûts alors que les 18 % restant sont à la charge des familles. De plus, les infections invasives et non invasives sont responsables, respectivement, de 17 % et de 83 % de l'ensemble des coûts des infections à pneumocoque. Les coûts liés aux otites et aux myringotomies représentent la moitié des coûts imputés aux infections non invasives.
Au Québec, en 2001, les coûts annuels des infections pneumococciques assumés par la société étaient évalués à près de 28 millions de dollars (GUA Y et al., 2003).
1.2.2 Caractéristiques du vaccin
1.2.2.1 Le vaccin polysaccharidique 23-valent
Le premier vaccin contre le pneumocoque, un vaccin polysaccharidique 14-valent, a été homologué au Canada en 1977. En 1983, il a été remplacé par le vaccin polysaccharidique 23-valent qui couvre 23 des 91 sérotypes pneumococciques identifiés (MSSS, 2004a). Tel qu'indiqué dans la section 1.2.1.3, ce dernier est offert au Québec aux personnes à risque âgées de 2 à 64 ans depuis 1999 et aux personnes âgées de 65 ans et plus depuis 2000. Une étude canadienne a
montré que 90 % des infections invasives à pneumocoque chez les enfants de 2 ans et plus sont dues à l'un des sérotypes inclus dans le vaccin polysaccharidique 23-valent (BETTINGER et al.,
2007). Celui-ci est cependant très peu immunogène chez les enfants de moins de 2 ans (MSSS, 2008a). C'est pourquoi des recherches ont été menées pour produire un vaccin plus efficace dans cette catégorie d'âge qui est aussi la plus à risque d'infections invasives à pneumocoque.
1.2.2.2 Le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent
Chaque dose de 0,5 ml de Prevnarn1, le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent, contient • 16 µg de polysaccharides de Streptococcus pneumoniae, soit 2 µg de chacun des
polysaccharides capsulaires des sérotypes 4, 9V, 14, ! SC, l 9F, 23F et 4 µg du sérotype 6B ; • environ 20 µg de la protéine vectrice CRM 1n, une variante non toxique de la toxine
diphtérique (chacun des polysaccharides est conjugué de façon indépendante à cette protéine) ;
• 0,5 mg de phosphate d'aluminium comme adjuvant;
• 4,5 mg de chlorure de sodium et 0,5 ml d'eau (MSSS, 2008a).
Le calendrier de vaccination recommandé par le fabricant, Wyeth Pharmaceutiques, comporte quatre doses : trois doses de primo-vaccination à 2, 4 et 6 mois puis une dose de rappel entre 12 et
15 mois (CEPBM, 2002).
Afin d'évaluer l'immunogénicité, l'efficacité et la sécurité du vaccm, deux essais cliniques randomisés importants ont été menés : un aux États-Unis (BLACK et al., 2000) et l'autre en Finlande (ESKOLA et al., 2001).
L'étude de Black et al. (2000) a été conduite d'octobre 1995 à août 1998 dans 23 centres
médicaux de la Northern California Kaiser Permanente (NCKP). Près de 38 000 enfants ont été répartis de façon aléatoire en deux groupes, l'un recevant une ou plusieurs doses du vaccin pneumococcique conjugué heptavalent, l'autre une ou plusieurs doses du vaccin conjugué méningococcique. Les deux groupes ont été vaccinés à 2, 4, 6 et entre 12 et 15 mois.
L'étude d'Eskola et al. (2001) visait à évaluer l'efficacité du vaccin pneumococcique conjugué
heptavalent dans la prévention des otites moyennes aiguës. Cette étude de cohorte prospective randomisée en double aveugle a été menée de décembre 1995 à mars 1999. Mille six cent soixante-deux enfants ont été inclus et répartis en deux groupes : un groupe expérimental qui a reçu le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent et un groupe contrôle qui a reçu un vaccin contre l'hépatite B. Les deux groupes ont été vaccinés à 2, 4, 6 et 12 mois.
1.2.2.2.1 Immunogénicité
La réponse immunitaire induite par les vaccms polysaccharidiques tels le 23-valent est T-indépendante. Or, ce type de réponse n'est pas développé chez les enfants de moins de 2 ans. Cependant, le fait de coupler chaque polysaccharide à une protéine de transport immunogénique modifie grandement la réponse immunitaire. Ce processus permet notamment de provoquer un pic de réponse d'anticorps chez les jeunes enfants. De plus, cela occasionne le développement de cellules B mémoire prêtes à répondre aussi bien au polysaccharide rencontré lors d'une infection qu'à une seconde dose du même antigène. Enfin, un vaccin conjugué va permettre la production d'anticorps plus diversifiés que ceux résultant de l'immunisation par un vaccin polysaccharidique (STEIN, 1992). Par ailleurs, ces anticorps sont également plus efficaces (ES KOLA et al., 2000).
Les études de Black et al. (2000) et de Eskola et al. (2001) ont montré que le vaccin pneumococc1que conjugué est fortement immunogène. Ainsi, les résultats de l'essai clinique randomisé réalisé en Californie indiquent que plus de 95 l/'c des enfants vaccinés par le vaccin pneumococcique conjugué ont développé des concentrations d'anticorps::=: 0,15 µg/ml après trois doses de vaccin alors qu'ils sont moins de 5 % dans le groupe contrôle. Par ailleurs, l'étude finlandaise rapporte que la concentration moyenne d'anticorps mesurée à 7 mois est plus élevée dans le groupe ayant reçu le PrevnarTM que dans le groupe contrôle. Dans le groupe expérimental, ces concentrations atteignent 0,3 µg/ml chez 85 % des enfants, 0,5 µg/ml chez 83 % des enfants et au moins 1 µg/ml chez 67 % des enfants.
1.2.2.2.2 Efficacité vaccinale
Dans l'étude américaine, l'efficacité vaccinale a été calculée pour les infections invasives à pneumocoque provoquées par des sérotypes inclus dans le vaccin (SIV) ou non, et pour les otites toutes causes (tableau 1 ).
Tableau 1 : Résultats d'efficacité de l'essai clinique randomisé de la Northern California Kaiser Permanente selon les pathologies, analyse en intention de traiter
Pathologies
Infections invasives causées par des SIV Pneumonies toutes causes
(diagnostic clinique et radiologique) Otites toutes causes
Myringotomies avec pose de tube de ventilation Sources : BLACK et al. (2000) ; BLACK et al. C?002)
Efficacité vaccinale [IC 95 %]
93,9 % [79,6 ; 98,5] 8,9 % [0,9 ; 16,3]
6,4 % [3,9; 8,7] 20,3 % [3,6 ; 34, 1]
Les résultats concernant les pneumonies toutes causes ont été mis à jour par Hansen et al. (2006) en utilisant les critères relatifs à l'interprétation des radiographies pulmonaires d'enfants développés par !'OMS en 2001. Sur les 2 841 radiographies qui avaient initialement été prises lors de l'essai clinique de la NCKP, 2 446 étaient disponibles pour l'étude de Hansen et al. (2006). Celles-ci ont été revues par deux lecteurs entraînés aux critères de !'OMS. Le taux de concordance entre les deux réviseurs est de 48 %. Les radiographies discordantes ont ensuite été relues par un panel d'experts. En appliquant cette méthode, les auteurs concluent à une efficacité en intention de traiter de 25,5 % [IC 95 % : 6,5-40,7] contre le premier épisode de pneumonie confirmée radiologiquement.
Les résultats de l'étude finlandaise concernant l'efficacité du vaccin pneumococcique conjugué heptavalent sont présentés dans le tableau 2. Ceux-ci sont relatifs à l'analyse per protocole, les résultats de lanalyse en intention de traiter n' étarit pas exposés dans l'article. Il est intéressant de noter la différence significative entre l'efficacité contre les otites toutes causes et celle contre les otites à pneumocoque causées par des sérotypes inclus dans le vaccin (SIV).
Tableau 2 : Résultats d'efficacité vaccinale selon le type d'otite, analyse per protocole Types d'otites
Otites toutes causes
Otites à pneumocoque confirmées par culture Otites à pneumocoque causées par des SIV Source : ES KOLA et al. (2001)
Efficacité vaccinale [IC 95 %]
6%[-4;16] 34 % [21 ; 45] 57 % [44; 67]
Par ailleurs, un autre essai clinique randomisé a été conduit auprès d'enfants navajos et apaches des montagnes blanches âgés de moins de 2 ans entre avril 1997 et octobre 2000. Le groupe expérimental a reçu le PrevnarTM, alors que le groupe contrôle a reçu un vaccin conjugué contre
Neisseria meningitidis. Deux sous-études ont été menées : une étude d'efficacité primaire
(enfants inclus de l'âge de 6 semaines à 7 mois) et une étude d'efficacité secondaire (enfants inclus après l'âge de 7 mois pour la campagne de rattrapage). Les enfants du groupe d'efficacité primaire recevant leur troisième dose avant l'âge de 11 mois ont été recrutés pour une étude sur la colonisation nasopharyngée. Les échantillons ont été prélevés par écouvillon un mois après la troisième dose, au moment de la dose de rappel et 6 à 9 mois après la dose de rappel. Seuls les résultats de cette sous-étude sont présentés ici. Au total, 566 enfants vaccinés et 286 enfants non vaccinés ont été inclus. Soixante-huit pourcents des échantillons contenaient du pneumocoque. Les auteurs concluent que les enfants vaccinés par le PrevnarTM sont moins susceptibles d'être colonisés par des sérotypes inclus dans le vaccin (RC : 0,4 ; [IC 95 % : 0,23-0,67]), mais ont plus de chances d'être colonisés par des sérotypes non inclus dans le vaccin (RC : 1,67 ; [IC 95 % : 1,02-2,78]). Ce point sera abordé à la section 1.2.5.3.
1.2.2.2.3 Sécurité vaccinale
Le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent est considéré comme très sécuritaire (BLACK et al., 2000; ESKOLA et al., 2001). Ainsi, suite à une enquête téléphonique réalisée 48 à 72 heures·
puis 14 jours après l'administration de chaque dose, létude américaine montre que les effets secondaires locaux sont plus nombreux dans le groupe recevant le PrevnarTM que dans le groupe contrôle. Cependant, la différence observée est statistiquement significative seulement pour les effets bénins. L'apparition d'une fièvre supérieure à 38 °C est plus fréquente dans le groupe expérimental que dans le groupe contrôle, mais seulement pour les doses de primo-vaccination. Pour ce qui est d'une fièvre à 39 °C, une différence n'est observée qu'après la seconde dose. Par ailleurs, ces réactions se sont résolues spontanément dans les 14 jours. Les chercheurs ont observé plus d'hospitalisations dans le groupe contrôle que dans le groupe expérimental dans les 60 jours suivant une dose de vaccin. Une revue des visites à l'urgence dans les 30 jours suivant la
vaccination a permis de montrer qu'il y avait eu 1 188 visites parmi les enfants ayant reçu le Prevnar™ pour 1 169 visites dans le groupe contrôle. Cette différence n'est pas significative. Enfin, douze cas de mort subite du nourrisson ont été rapportés : quatre dans le groupe expérimental et huit dans le groupe contrôle.
L'étude finlandaise indique que, dans les trois jours suivant l'injection, le Prevnar™ entraîne des réactions locales plus souvent que le vaccin contre l'hépatite B, mais moins souvent que le vaccin contre la diphtérie, le tétanos, la poliomyélite et les infections à Haemophilus influen:z.ae. De plus, après chacune des trois premières doses de vaccin, une température supérieure à 39 °C est plus fréquente dans le groupe ayant reçu le vaccin contre le pneumocoque que dans le groupe contrôle, mais cette différence est statistiquement significative seulement après la troisième dose. Un enfant est décédé pendant la période d'étude, mais l'autopsie a permis de conclure que ce décès n'était pas lié au vaccin.
C'est sur la base de l'ensemble des résultats de ces essais cliniques randomisés que le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent a été homologué au Canada en 2001 (CEPMB, 2002). Il est intéressant de noter que les futurs vaccins conjugués contre le pneumocoque seront homologués uniquement sur des données d'immunogénicité (DE WALS, communication personnelle).
1.2.3 Études économiques pré implantation
Dans un contexte de restriction budgétaire, avant de faire le choix d'implanter un programme de vaccination, les décideurs s'appuient de plus en plus sur les résultats d'analyses d'évaluation économique.
Avant l'introduction du Prevnar™, plusieurs analyses coûts-efficacité ont été menées dans différents pays. Une revue de 15 de ces études publiées entre 2002 et 2006 a été réalisée par Beutels et al. (2007). Les auteurs montrent la grande diversité des hypothèses de travail, en ce qui
concerne, notamment, l'efficacité vaccinale et les taux d'incidence des infections invasives et non invasives. En conséquence, les résultats de ces études sont difficilement comparables. Ainsi, par exemple, selon les pays et la méthodologie privilégiée, ce1taines études concluent qu' un programme de vaccination contre le pneumocoque conduirait à des bénéfices nets en années de vie gagnées pour la société, alors que d'autres évaluent le ratio coûts-efficacité à plus de IOO 000 euros par année de vie gagnée.
Intéressons-nous plus particulièrement aux trois études menées au Canada (DE W ALS et al.,
2003; LEBEL et al., 2003 ; MOORE et al., 2003). Les principaux résultats de ces travaux sont
· présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Résultats des études coûts-efficacité pré implantation au Canada Lieu et
Auteurs calendrier · Prix d'une dose de système de santé . Perspective du Perspective sociétale vaccination
Canadà, . 190 000 $CA/ 125 000 $CA / année
De Wals année de vie gagnée de vie gagnée
et al. · ensemble du . 58 $CA
(2003) doses pays,4 175 000 $CA/ 116 000 $CA/
QALY gagnée QALY gagnée
Lebel Canada,
et al. ensemble du pays,4 67,5 $CA année de vie gagnée 155 000 $CA/ année de vie gagnée 79 000$CA / (2003) doses
Moore
canada, ·.
et al. Colombie~ 67,5 $CA 42 500 à 100 000 $CA/ N/A (2003) Britannique, 4 doses année de vie gagnée
Ainsi, selon De Wals et al. (2003), au coût de 58 $CA par dose, le programme de vaccination
contre le pneumocoque ne serait coût-efficace ni pour la société ni pour Je système de santé. Cependant, en abaissant ce coût à 30 $CA, le programme permettrait à la société d'économiser. Les résultats de Lebel et al. (2003) sont très différents. Cela s'explique par le fait que les
hypothèses sous-jacentes ne sont pas identiques, notamment en ce qui concerne la couverture vaccinale (100 % pour Lebel et al., 2003; 80 % pour De Wals et al., 2003). D'un autre côté, les
résultats de l'étude réalisée en Colombie-Britannique sont plus favorables au vaccin. Cependant, une fois encore, les méthodes utilisées sont très différentes. On remarque notamment que la simulation a été effectuée uniquement sur la population de Colombie-Britannique pour l'étude de Moore et al. (2003) alors que les deux autres recherches se basent sur l'ensemble de la population
canadienne. De plus, Je~ données impliquées n'ont pas été actualisées dans les travaux de Moore
et al. (2003) contrairement aux deux autres.
Malgré les informations qu'elles apportent, ces études pré implantation sont insuffisantes. En effet, elles présentent des résultats hétérogènes et ne tiennent pas compte de 1' immunité de groupe (voir section 1.2.5.2) qui influence grandement les conclusions de tels travaux (ISAACMAN et al., 2008). Ainsi, des analyses post implantation réalisées avec des données réelles sont
indispensables pour évaluer Je coût-efficacité réel du programme de vaccination contre le pneumocoque.
1.2.4 Implantation du vaccin au Québec
Suite à un travail réalisé par Guay et al. (2003), en octobre 2002, le vaccin pneumococcique
conjugué heptavalent a été offert aux enfants de moins de 5 ans à risque élevé d'infections invasives à pneumocoque ainsi qu'aux enfants du Nunavik, selon un calendrier à quatre doses.
Cependant, cette étude préconisait la mise en œuvre d'un programme de vaccination universelle contre le pneumocoque. Or, tel que déciit précédemment, l'étude de De Wals et al. (2003) a montré que, au prix du vaccin envisagé (58 $CA/ dose), les coûts sociétaux liés à un hypothétique programme de vaccination seraient supérieurs aux bénéfices financiers liés à la réduction des maladies pneumococciques. Un avis a donc été émis par le Comité sur l'immunisation du Québec (CIQ, 2005) pour répondre à la demande du MSSS d'évaluer la pertinence d'un programme d'immunisation contre les infections pneumococciques chez l'enfant comportant un nombre réduit de doses de vaccin conjugué. Cet avis s'appuie sur les résultats préliminaires de plusieurs études qui ont été publiées par la suite. La première, réalisée au Royaume-Uni, avait pour objectif de déterminer le nombre minimal de doses du vaccin pneumococcique conjugué 9-valent nécessaire à
la protection (GOLDBLATI et al., 2006). Ce vaccin ne diffère du vaccin pneumococcique conjugué heptavalent que par deux sérotypes supplémentaires (sérotype 1 et sérotype 5). L'immunogénicité induite par le vaccin pneumococcique conjugué 9-valent est donc considérée comme très proche de celle induite par le Prevnar™. ·Ainsi, des enfants ont reçu deux ou trois doses du vaccin 9-valent (respectivement à 2 et 4 mois et à 2, 3 et 4 mois) suivies d'une dose de rappel à 12 mois. Les taux d'anticorps des deux groupes sont similaires à tous les temps de mesure (en post-primo-vaccination comme après la dose de rappel). De plus, suite à la situation de pénurie de vaccin qui a suivi son homologation en 2000, une étude cas-témoin a été menée aux États-Unis et a permis de montrer l'efficacité du vaccin contre les infections invasives, et ce, malgré l'obtention de plusieurs schémas de vaccination non standards. Entre autres, l'efficacité vaccinale d'un calendrier comportant deux doses à moins de 7 mois et une dose de rappel entre 12 et 16 mois (98 % ; [IC 95 % : 75-1 OO]) est tout à fait acceptable par rapport à celle d'un calendrier à quatre doses (trois doses à moins de 7 mois et une dose de rappel entre 12 et 16 mois) (1 OO% ; [IC 95 % : 94-100]) (WHITNEY et al., 2006). Par ailleurs, l'étude réalisée par le CIQ montre que les ratios coûts-efficacité d'un programme de vaccination à trois doses sont tous inférieurs à ceux d'un programme à quatre doses. En effet, non seulement les coûts d'un programme à trois doses
sont inférieurs à ceux d'un programme à quatre doses, mais en outre, les efficacités de tels programmes sont comparables. Ainsi, le coût net pour la société par cas d'infection invasive à pneumocoque prévenu est estimé à près de 150 000 $CA dans un programme à quatre doses (2, 4, 6 et 12 mois) et à près de 110 000 $CA dans un programme à trois doses (2, 4 et 12 mois). Les coûts par année de vie gagnée sont respectivement de 288 000 $CA et de 211 000 $CA, alors que les coûts par année de vie pondérée par la qualité sont de 260 000 $CA et de 191 000 $CA respectivement. De plus, en raison de coûts nettement inférieurs, ces ratios sont moindres avec deux doses de vaccin. Cependant, un tel scénario s'accompagne d'une diminution de l'efficacité vaccinale trop importante pour pouvoir l'envisager.
À partir de l'ensemble de ces éléments, le CIQ a recommandé la mise en œuvre d'un programme de vaccination universelle contre le pneumocoque avec le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent selon un calendrier à trois doses : deux doses de primo-vaccination à 2 et 4 mois puis une dose de rappel à 12 mois.
Suite à cette recommandation, c'est en décembre 2004 que le MSSS a finalement décidé d'implanter ce programme. Une vaccination de rattrapage était également prévue pour les enfants de 4 à 59 mois. Par ailleurs, tel que le recommandait le CIQ, un calendrier à quatre doses a été maintenu pour les enfants à haut risque d'infections à pneumocoque et les enfants des régions nordiques (MSSS, 2008a).
Suite à cela, l'Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) a été mandaté en 2005 par le MSSS pour mener les études nécessaires à l'évaluation du programme. La stratégie d'évaluation .comporte cinq volets (BOULIANNE et al., 2007a)
• surveillance renforcée des infections invasives à pneumocoque chez les enfants de moins de 5 ans dans le cadre des maladies à déclaration obligatoire ;
• caractérisation des souches isolées chez ces enfants et leur suivi dans le temps;
• analyse de l'impact du programme sur les hospitalisations pour infections à pneumocoque; • monitorage des échecs vaccinaux et étude de )"efficacité du calendrier à trois doses.
1.2.5 Données post implantation du programme
Cette section a pour but de présenter les données de travaux de recherche réalisés après l'implantation des programmes de vaccination contre le pneumocoque avec le vaccin pneumococcique conjugué heptavalent. Dans un premier temps, cette partie de la recension des écrits portera sur les résultats d'études visant à évaluer l'impact de ces programmes en termes d'efficacité sur le portage nasopharyngé du pneumocoque et sur l'incidence des infections invasives à pneumocoque, des pneumonies, des otites et des myringotomies. Deux phénomènes mis en évidence en post implantation seront ensuite expliqués: l'effet de groupe ou « herd immunity » et le phénomène de remplacement. La seule étude coût-efficacité réalisée à notre connaissance en post implantation fera l'objet du dernier point de cette section.
1.2.5.1 Études d'impact
1.2.5.1.1 Portage nasopharyngé
Suite à lïmplantation de programmes de vaccination universelle contre le pneumocoque, plusieurs études ont démontré la réduction du portage nasopharyngé de cette bactérie.
Ainsi, une étude descriptive ayant pour objectif d'évaluer l'impact du vaccin pneumococcique conjugué heptavalent sur la colonisation nasopharyngée du pneumocoque chez des enfants sains a été réalisée à Calgary, en Alberta. Cette province est la première province canadienne à avoir implanté un programme de vaccination universelle contre le pneumocoque en 2002. Cette enquête a été conduite de 2003 à 2005 dans six centres de santé communautaire où sont administrés tous les vaccins offerts. Tous les enfants vaccinés étaient potentiellement inclus. Les parents ont été invités à compléter un questionnaire pendant qu'un échantillon nasopharyngé était prélevé par écouvillon chez l'enfant. Sur les 5 093 parents approchés, 3 430 (67 %) ont accepté que leur enfant participe. Au total, les données ont été complétées pour 3 398 enfants, les autres ayant été exclus en raison de leur âge. Le taux de colonisation globale par le pneumocoque est de 20 %. Cette proportion est, en moyenne, de 20 % chez les enfants de 12 mois, 22 % chez les enfants de l 8 mois et l 7 % chez les enfants de 4 à 6 ans. Entre 2003 et 2005, la réduction de la proportion d'enfants colonisés par des sérotypes inclus dans le vaccin a été significative dans tous les groupes d'âge, soit 53 % chez les enfants del an (p=0,047), 90 % chez les enfants de 18 mois (p<0,001) et 56 % chez les enfants de 4-6 ans (p=0,038). Pendant ce temps, l'augmentation de la proportion de sérotypes non inclus dans le vaccin a également été statistiquement significative. Cet élément sera abordé plus spécifiquement au point 1.2.5.3. D'après les analyses des auteurs, la proportion d'enfants colonisés par des sérotypes inclus dans le vaccin diminue avec l'augmentation du nombre de doses reçues (p=0,008) (KELLNER et al., 2008).
Une étude prospective a été menée aux États-Unis de septembre 2000 à août 2001 auprès de 278 enfants enregistrés dans deux centres médicaux du Texas. Ceux-ci ont été inclus dès l'âge de 2 mois, avant la première injection de vaccin, et suivis jusqu'à l'âge de 15 à l 8 mois. Avant chaque injection (2, 4, 6 et l 2-l 5 mois), à l'âge de 9 mois et deux à trois mois après la dose de rappel, un prélèvement par écouvillon a été effectué au niveau du nasopharynx pour déterminer l'évolution de la colonisation par les sérotypes du pneumocoque. Le portage de la bactérie passe de l 2 % [IC
95 % : 8-16] chez les enfants de 2 mois à 18 % [IC 95 o/c : 13-23] chez les enfants de 4 mois (p=0,05). Cette proportion reste relativement stable par la suite (24 à 30 % ). Cependant, entre l'âge de 12 mois et l'âge de 18 mois, le taux de portage nasopharyngé des sérotypes inclus dans le vaccin chute significativement de 18% [IC 95%: 13-23] à 9% [IC 95%: 5-13] (p=0,001) (GHAFFAR et al., 2004).
1.2.5.1.2 Infections invasives
Plusieurs études réalisées dans différentes régions du monde après l'implantation du programme de vaccination contre le pneumocoque ont démontré l'efficacité du vaccin pneumococcique conjugué heptavalent en conditions réelles. Ces études s'attachent, pour la plupart, à décrire l'évolution de l'incidence des infections invasives à pneumocoque entre la période pré et la période post implantation du PrevnarTM.
Aux États-Unis, où un programme à quatre doses a été introduit en 2000 (ACIP, 2000), une des premières recherches effectuées en post implantation est une étude populationnelle basée sur l'analyse des données du système «Active Bacterial Core Surveillance of the Centers for Disease Control and Prevention (ABC-CDC) ». Ce système de surveillance active des laboratoires regroupe des données concernant une population de 16 millions d' Américains (2000) répartis en sept zones géographiques. L'étude visait à évaluer l'évolution de l'incidence des infections invasives à pneumocoque de 1998 à 2001. Le taux d'incidence moyen de ces pathologies, tous âges confondus, a diminué de 24,3 cas pour 100 000 personnes-années en 1998-1999 à 17,3 cas pour 1 OO 000 personnes-années en 2001, soit une réduction globale de 29 % . Cette tendance est plus marquée chez les enfants de moins de 2 ans où une réduction statistiquement significative de 69 % a été observée. Plus spécifiquement, les taux d'incidence des infections invasives dues à des sérotypes inclus dans le vaccin ont diminué de 78 % (p<0,001 ). Par ailleurs, une réduction de ces
