Néphrologie

N. Marangon C. Stoermann- Chopard

P.-A.Triverio Z. Fumeaux L. Bühler P.-Y. Martin

En 2004, nous avions refait le point sur l’insuffisance rénale aiguë, sur les nouveaux traitements des glomérulonéphrites auto-immunes et sur les nouvelles techniques d’hémodialyse.

Cette année, nous allons concentrer ces actualités en néphrologie sur la trans- plantation rénale et la dialyse péritonéale.

TRANSPLANTATION RÉNALE

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Les inhibiteurs de la calcineurine (IC) (ciclosporine et tacrolimus) ont joué un rôle central dans les traitements immunosuppresseurs en transplantation réna- le depuis leur introduction dans les années 80. Ils ont permis de diminuer nota- blement le taux de rejets aigus et d’améliorer ainsi la survie des greffons à court terme et à moyen termes. Cependant, à plus long terme, leur néphrotoxicité peut induire des atteintes rénales susceptibles de contrebalancer le bénéfice obtenu par rapport aux anciens traitements immunosuppresseurs. Cette néphrotoxicité se différencie du rejet chronique puisqu’elle peut affecter également les reins natifs. En effet, 5-10% des patients transplantés d’un autre organe solide que le rein et qui sont traités par un IC développent une insuffisance rénale nécessitant un traitement de suppléance rénale. Si l’atrophie tubulaire et la fibrose qui constituent les signes d’une néphropathie chronique ne sont pas ou peu réver- sibles, une composante aiguë, constituée par une vasoconstriction prégloméru- laire avec réduction de 15-25% du taux de filtration glomérulaire paraît, elle, ré- versible même après plusieurs années de traitement.¹

Les traitements immunosuppresseurs de maintien consistent généralement en une double ou triple association comprenant un IC, un antiprolifératif et des stéroïdes, mais depuis quelques années, des associations sans IC sont possi- bles,²en particulier après l’utilisation d’un traitement inducteur à base d’anti- corps (ces derniers feront l’objet d’une prochaine discussion). Parmi les alterna- tives aux IC, outre le déjà bien connu mycophénolate mofétil (MMF), on trouve Nephrology

Alternative to nephrotoxic calcineurin inhibi- tors regimens are feasible in renal transplan- tation. Sirolimus is an effective immunosup- pressive drug with less drug-induced nephro- toxicity. Enteric-coated mycophenolate so- dium provides a safety and efficacy alternati- ve to mycophenolate mofetil. In peritoneal effluent, cancer antigen 125 (Ca 125) is a me- sothelial cell marker and of in vivo biocom- patibility of the new dialysis solutions. Long- term PD and peritoneal sclerosis are associa- ted with a low number of mesothelial cells and a low concentration of dialysate Ca 125.

Exposure to glucose and degradation products (GDPs) is important in the genesis of meso- thelial damage. Short results of the more bio- compatible solutions are promising (increa- sing of Ca 125). In the future, exposure to glu- cose can be reduced by using combinations of various osmotic agents, each in a low con- centration (glycerol and amino acid solution).

Rev Med Suisse 2005 ; 1 : 39-42

Il est possible d’éviter la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine, problème non négligeable en transplantation ré- nale. Le sirolimus est un immunosuppresseur efficace qui a très peu de néphrotoxicité. Le mycophénolate sodique repré- sente une alternative efficace et sûre au mycophénolate mofé- til. En dialyse péritonéale (DP), le dosage de l’antigène du can- cer 125 (Ca 125) dans le dialysat est un marqueur de la masse des cellules mésothéliales et de la biocompatibilité in vivo des nouvelles solutions de dialyse. Au cours de la DP, et en cas de sclérose péritonéale, les valeurs de Ca 125 diminuent, reflétant une baisse du nombre des cellules mésothéliales. Le glucose et ses produits de dégradation sont toxiques pour les cellules mésothéliales. Les résultats à court terme des solutions conte- nant moins de GDP sont favorables (augmentation du Ca 125).

Dans le futur, l’exposition au glucose pourra être diminuée en utilisant une combinaison de différents agents osmotiques (sol- ution peu concentrée de glycérol et d’acides aminés).

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acquisitions thérapeutiques 2004

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également le sirolimus et le mycophénolate sodique (MPS), apparus plus récemment et qui se sont fait désormais une place en transplantation.

Sirolimus

Le sirolimus (Rapamune^®) est un macrolide possédant une puissante action antilymphocytaire. Il se fixe à un ré- cepteur intracellulaire, bloquant la progression de la pha- se G1 vers la phase S du cycle cellulaire des lymphocytes T et B. Il est métabolisé par le cytochrome P4503A4 et sa de- mi-vie est d’environ 60 heures. Il ne semble pas avoir de métabolite actif. Les effets secondaires possibles incluent une hypertriglycéridémie, une hypercholestérolémie, une myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie, lympho- pénie et anémie), des diarrhées, des complications infec- tieuses, des pneumonies interstitielles, des problèmes de cicatrisation (probablement liés à son effet antiprolifératif) et de lymphocèle ainsi que la survenue d’un syndrome hémolytique et urémique (SHU). Une interaction pharma- cocinétique semble exister avec la ciclosporine, élevant les taux plasmatiques et intrarénaux de cette dernière.³ Des interactions existent également avec d’autres médica- ments métabolisés par le cytochrome P450, notamment les statines.

Le sirolimus fait désormais partie de l’arsenal théra- peutique en transplantation rénale. Son efficacité est bien documentée^4-5et plusieurs protocoles d’immunosuppres- sion l’ont utilisé afin de se passer d’IC. Il a permis par exemple d’éliminer la ciclosporine à trois mois d’une trans- plantation rénale en poursuivant un traitement de main- tien associant sirolimus et stéroïdes. Après un an de suivi de plus de 400 patients randomisés, la survie des greffons était la même dans le groupe ayant interrompu la ciclosporine que dans celui l’ayant maintenu. La fonction rénale était par contre nettement meilleure dans le groupe sans IC avec un taux de filtration glomérulaire à 63 ml/min contre 57 ml/

min pour le groupe avec IC, au prix cependant d’un taux légèrement plus élevé de rejets aigus (9,8% contre 4,2%).⁶ Cette possibilité est intéressante pour tous les patients qui présentent après la transplantation rénale des signes de to- xicité aux IC documentée par biopsie rénale relativement tôt. En effet, un switch trop tardif (créatinine > 200µmol/l) n’est probablement pas accompagné du même effet béné- fique sur la fonction rénale et dans certains cas, une toxi- cité tubulaire proximale a été observée. La présence d’une protéinurie significative (> 1 g/ 24 h) n’est également pas de bon pronostic et un switch dans ces cas-là doit se faire avec grande prudence. Le sirolimus a également été utilisé d’em- blée sans IC soit en monothérapie après un traitement d’in- duction par des anticorps polyclonaux⁷ou monoclonaux,⁸ soit en association avec du MMF et des stéroïdes.⁵La fonc- tion rénale était à chaque fois nettement meilleure dans les groupes sans IC, mais à chaque fois également au prix d’un taux plus élevé de rejets n’affectant cependant pas la sur- vie des greffons. Les meilleurs résultats ont été obtenus dans le protocole associant une induction par des anticorps mo- noclonaux (basiliximab) à une triple thérapie à base de si- rolimus, MMF et stéroïdes.⁸Ce protocole a été comparé à un même régime comprenant de la ciclosporine à la place du sirolimus. A un an de la transplantation, la survie des pa-

tients était de 100% contre 96,7% respectivement dans les groupes avec IC et sans IC, la survie des greffons de 95,4%

contre 96,7%, le taux de rejets aigus de 16,6% contre 6,4% et le taux de rejets vasculaires de 6,7% contre 0%. Il y a eu un décès d’origine cardiovasculaire dans le groupe sirolimus et la perte d’un greffon par rejet dans le groupe ciclosporine.

La fonction rénale (créatinémie enµmol/l) était nette- ment meilleure dans le groupe sirolimus tant à six mois (114 contre 154), qu’à une année (117 contre 157) et dix-huit mois (115 contre 159).

Il reste à déterminer si l’avantage en termes de fonction rénale observé à court terme dans les traitements sans IC se maintiendra à long terme ou si un taux plus élevé de re- jets contrebalancera ce bénéfice. Quoi qu’il en soit, l’amé- lioration de la fonction rénale observée à court terme n’est pas négligeable en soi car il semble exister une corrélation entre la fonction rénale à six et douze mois et la survie des greffons à long terme.⁹

Finalement, le sirolimus a été utilisé pour remplacer les IC en cas de SHU attribué aux IC. Ce traitement est habi- tuellement efficace mais pas à 100% car plusieurs cas de SHU induits par sirolimus ont été décrits.

Acide mycophénolique

L’acide mycophénolique (MPA) est un inhibiteur sélectif et réversible, non compétitif de l’inosine monophosphate déshydrogénase responsable de la voie de synthèse de novo des purines, particulièrement active au niveau lym- phocytaire. Il inhibe donc la prolifération lymphocytaire en bloquant le cycle cellulaire et donc la réponse immuni- taire induite par un organe transplanté.

Le mycophénolate mofétil (CellCept^®) ou MMF a été la première préparation de MPA utilisée en transplantation.

Son efficacité est bien établie et elle est généralement bien tolérée. On peut cependant noter chez certains patients une intolérance digestive sous forme essentiellement de nausées et de diarrhées. Ceci peut conduire le praticien à diminuer les doses de MMF ou à interrompre transitoire- ment le traitement au détriment bien sûr de l’immuno- suppression. L’impact de ces modifications de traitement a été étudié durant la première année après transplantation chez 721 transplantés rénaux.¹⁰Pas moins de 70% (507 pa- tients) des patients ont eu au moins un changement de trai- tement durant cette période. Septante-cinq pour cent des modifications (378 patients) ont consisté en une réduction de la dose et 21% ont été attribués à une intolérance diges- tive. Les patients ayant nécessité ces modifications de trai- tement ont présenté une incidence plus élevée de rejets aigus (p < 0,001) et une diminution de la survie des greffons à trois ans (p = 0,003). Plusieurs autres études ont montré des résultats similaires.¹¹

Le mycophénolate sodique (Myfortic^®) ou MPS est une formulation à relargage entérique de MPA mise au point afin d’essayer de diminuer les effets secondaires digestifs.

Son plus faible poids moléculaire explique que la dose équivalente à 1000 mg de MMF soit 720 mg de MPS. Au niveau pharmacocinétique, on observe un pic plasmatique retardé correspondant bien à un relargage entérique. Son efficacité et sa tolérance ont été établies lors de son utili- sation de novo dans une étude comprenant 423 greffés

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rénaux.¹²Les patients ont reçu un traitement consistant soit en 2 x 1000 mg/j de MMF, soit en 2 x 720 mg/j de MPS asso- ciés à de la ciclosporine et des stéroïdes. L’efficacité ou plutôt l’inefficacité était la première variable étudiée et était définie par le taux de rejets aigus (confirmés par biop- sie), de perte du greffon, de décès du patient et de perte de suivi. Respectivement, 75,2% et 70,9% des patients ont pu être suivis à douze mois dans les groupe MMF et MPS.

L’inefficacité a été équivalente dans les deux groupes tant à six mois (26,2% pour le groupe MMF et 25,8% dans le groupe MPS) qu’à douze mois (28,1% dans le groupe MMF et 28,6% dans le groupe MPS). De manière intéressante, tant l’incidence que le type d’effets secondaires rapportés, en particulier gastro-intestinaux, étaient tout à fait compa- rables dans les deux groupes.

Une autre étude s’est quant à elle penchée sur le rem- placement du MMF par du MPS dans le traitement de maintien de 322 patients transplantés rénaux.¹³Les patients qui étaient sous un traitement associant ciclosporine, MMF et stéroïdes ont été randomisés pour soit recevoir du MPS (2 x 720 mg/j) à la place du MMF, soit poursuivre le MMF (2 x 1000 mg/j). L’incidence rapportée d’effets secondaires gastro-intestinaux dans les deux groupes était tout à fait comparable tant à six mois (28,9% pour le groupe MPS contre 27,6% pour le groupe MMF) qu’à douze mois (29,6%

pour le groupe MPS contre 24,5% pour le groupe MMF).

Les paramètres d’efficacité (ou plutôt d’inefficacité) du traitement étaient les mêmes que dans l’étude précé- demment citée et là encore on ne note pas de différence significative dans les deux groupes. Les auteurs concluent donc que le MPS présente une efficacité et un profil de tolérance similaires au MMF et peut constituer une alter- native pour le praticien.¹⁴

DIALYSE PÉRITONÉALE

Utilité du dosage de marqueurs biologiques dans le dialysat

Un traitement de dialyse péritonéale (DP) peut s’ac- compagner à long terme d’importantes altérations morpho- logiques (diminution du nombre des cellules mésothé- liales, fibrose interstitielle, atteinte vasculaire avec néoan- giogenèse, hyalinose sous-endothéliale des artérioles et veinules).¹⁵Ces lésions peuvent progresser vers une sclé- rose péritonéale et leur détection précoce permet une mo- dification du traitement (mise au repos du péritoine, utili- sation de solutions biocompatibles ou transfert en hémo- dialyse). Des biopsies itératives n’étant pas envisageables, il faut trouver d’autres moyens de suivi de l’état de la membrane péritonéale. Le dosage de certains marqueurs biologiques dans le dialysat est un moyen simple pour déterminer la masse des cellules mésothéliales et son évolution au cours du temps.

De nombreux facteurs peuvent être mis en évidence dans le dialysat des patients en DP, provenant de la circu- lation (protéines plasmatiques), de la matrice extracellu- laire (hyaluronan, métalloprotéinases) ou produits locale- ment (cytokines, facteurs de croissance, antigène du can- cer 125 ou Ca 125).

Le Ca 125 représente le marqueur le plus utile pour le

suivi des patients en DP. Il s’agit d’une glycoprotéine dont le dosage sérique est utilisé en pratique courante comme marqueur tumoral des néoplasies ovariennes. On retrouve également du Ca 125 au niveau des cellules mésothéliales du péritoine où son rôle exact est encore méconnu. Les cel- lules mésothéliales représentent la seule source de Ca 125 au niveau du péritoine et le dosage du Ca 125 dans le dia- lysat reflète la masse mésothéliale chez un patientsans pé- ritonite.¹⁶En effet, le Ca 125 s’élève au cours des périto- nites en raison de la lyse des cellules mésothéliales. Un pic du Ca 125 est observé à J2, suivi par une diminution des valeurs puis une réaugmentation entre J4 et J6. La pre- mière élévation est secondaire au relâchement du Ca 125 par les cellules mésothéliales nécrosées et la deuxième reflète le plus probablement une remésothélialisation. Ce dernier point reste toutefois à prouver.

Lors d’un traitement de DP, le Ca 125 diminue au cours du temps¹⁷et sa concentration est basse en cas de sclérose pé- ritonéale ce qui traduit une diminution de la masse des cel- lules mésothéliales. C’est également un excellent marqueur de la biocompatibilité in vivo des nouvelles (voir plus bas) solutions de dialyse.^18-20Le Ca 125 augmente de façon li- néaire dans le dialysat au cours d’un échange de quatre heures. Une teneur élevée de glucose dans le dialysat peut provoquer une plus grande ultrafiltration et diminuer la concentration du Ca 125 par dilution. Il est donc important de suivre un protocole pour son dosage. L’échantillon doit être prélevé après un échange de quatre heures. Un pre- mier dosage peut être fait un mois après le début de la DP puis deux fois par année, par exemple en même temps que le PET test. Les valeurs de Ca 125 sont très variables d’un patient à l’autre, probablement parce que le nombre de cel- lules exprimant le Ca 125 et la quantité de Ca 125 par cel- lule sont différents. On ne peut donc pas comparer les va- leurs entre les patients ni se baser sur une seule valeur pour un patient donné, surtout si elle est basse. C’est l’évo- lution des valeurs de Ca 125 d’un patient au cours du temps qui apporte une information sur la masse de ses cellules mésothéliales. En conclusion, le Ca 125 doit être envisagé comme examen de routine dans le suivi des patients en DP.

Solutions de dialyse : progrès actuels et à venir

La membrane péritonéale d’un patient adulte est expo- sée à environ 3000 litres de dialysat par année en dialyse péritonéale continue ambulatoire et jusqu’à 7000 litres en dialyse péritonéale automatisée. La composition du dialy- sat joue un rôle important pour la préservation des diffé- rentes fonctions du péritoine. Cependant, jusqu’à récem- ment, le dialysat utilisé en routine était non physiologique (pH acide : 5,2-5,5, concentration élevée en glucose : 13,6- 42,6 g/l, hyperosmolarité, concentration élevée en lactate : 35-40 mmol/l, quantité importante de produits de dégra- dation du glucose ou GDP).²¹Ces solutions sont toxiques pour les cellules mésothéliales en diminuant leur viabili- té, en induisant une apoptose et en inhibant la synthèse de l’IL-6 et des prostaglandines.

La recherche s’est portée ces dernières années sur l’amélioration de la biocompatibilité des solutions de dia- lyse. Actuellement, l’utilisation de sacs de dialyse à 2 ou 3

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compartiments permet l’obtention d’un dialysat avec un tampon bicarbonate/lactate ou bicarbonate, un pH plus élevé ou physiologique et une diminution marquée de la teneur des produits de dégradation du glucose (GDP). Les principales solutions à disposition sont les suivantes : Physioneal (Baxter, pH 7,4, tampon de lactate et bicarbo- nate), Gambro trio (Gambro, pH 6,3, tampon de lactate) et Balance (Fresenius, pH 7,4, tampon de lactate). Leur utili- sation diminue les douleurs lors de l’introduction du dia- lysat,²² diminue le hyaluronan (marqueur de l’inflamma- tion) et augmente le Ca 125 dans le dialysat.¹⁹L’effet à long terme de ces solutions reste à démontrer chez les patients en DP mais les premiers résultats (augmentation du Ca 125, diminution du hyluronan, diminution des douleurs lors de l’introduction du dialysat, effets bénéfiques sur l’ultrafil- tration et l’incidence des péritonites) sont favorables.²⁰

Les solutions avec une meilleure biocompatibilité per- mettent de contrer certains effets secondaires du glucose, en particulier la formation locale des GDP. Toutefois, le glucose, utilisé comme agent osmotique pour obtenir une ultrafiltration, a de nombreux effets secondaires systémi- ques (hyperinsulinisme, perturbation du métabolisme lipi- dique). De plus, la charge calorique apportée par le glucose peut aggraver une malnutrition, fréquente chez les patients en DP en raison de la perte d’acides aminés (2 g/j) et de protéines (5-15 g/j) dans le dialysat.

Le développement de solutions contenant d’autres agents osmotiques est donc logique. L’icodextrine (Extraneal^®), un polymère du glucose permettant une ultrafiltration pro- longée et une solution à base d’acides aminés (Nutrineal^®, 1,1% a.a, pouvoir osmotique identique à celui d’une solu- tion de glucose à 1,36%) sont utilisables en pratique cou-

rante. Une concentration élevée d’acides aminés est né- cessaire pour obtenir une ultrafiltration suffisante. Par con- séquent, les solutions d’acides aminés peuvent s’accom- pagner d’effets secondaires indésirables (aggravation de l’acidose, augmentation de l’urée).²³

Pour éviter l’utilisation de glucose et ajouter une sup- plémentation en acides aminés sans effets secondaires, une nouvelle solution a été développée. Il s’agit d’un mélange de 0,6% d’acides aminés et de 1,4% de glycérol (stérilisation à pH normal sans formation de GDP). Une étude randomi- sée a montré que cette solution est bien tolérée, permet une diminution importante de l’utilisation de glucose, aug- mente les valeurs de Ca 125 dans le dialysat et permet une ultrafiltration identique à celle d’une solution de glucose à 2,27%.²⁴

En raison des concentrations peu élevées de chaque agent osmotique, il est possible de pratiquer deux échanges par jour, ce qui réduit considérablement l’exposition au glucose. Ces premiers résultats sont très intéressants mais des études à plus long terme sont nécessaires pour éva- luer les effets de cette nouvelle solution et son bénéfice potentiel sur le plan nutritionnel.

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Bibliographie

Adresses

Pr Pierre-Yves Martin, Drs Nicola Marangon, Catherine Stoermann-Chopard et Pierre-Alain Triverio

Service de néphrologie

Département de médecine générale Dr Zina Fumeaux

Service de médecine 2 Dr Léo Bühler

Service de transplantation, Département de chirurgie HUG, 1211 Genève 14

pierre-yvesmartin@hcuge.ch