16 | La Lettre du Rhumatologue • N° 421 - avril 2016
DOSSIER
Hémochromatoses
Physiopathologie générale et ostéoarticulaire
des surcharges martiales
General and musculoskeletal pathophysiology in iron overload
S. Dos Santos*, P. Richette*
* Service de rhumatologie, hôpital Lariboisière, AP-HP, Paris.
Le terme “hémochromatose” définit l’expres- sion phénotypique, qu’elle soit biologique ou clinique, de diverses conditions pathologiques caractérisées par une surcharge progressive en fer.
Ce terme se doit d’être réservé aux surcharges en fer génétiques. Dans ce cadre, l’hémochromatose héréditaire (HH) de type 1, liée à une homozygotie C282Y du gène HFE, est la plus fréquente. De rares mutations dans le gène HFE, mais aussi dans d’autres gènes impliqués dans le métabolisme du fer, peuvent être responsables d’une surcharge et impliquent des notions d’hétérogénéité allélique et génétique et un possible mode de transmission digénique de certaines d’entre elles. Cela a conduit à refondre la classification des hémochromatoses (1) :
➤ le type 1 dû à des mutations du gène codant pour HFE ;
➤ le type 2a dû à des mutations du gène codant pour l’hémojuvéline (HJV) ;
➤ le type 2b dû à des mutations du gène HAMP codant pour l’hepcidine ;
➤ le type 3 dû à des mutations du gène codant pour le récepteur de la transferrine de type 2 (TFR2) ;
➤ le type 4 dû à des mutations du gène codant pour la ferroportine.
L’accumulation de fer dans les tissus peut se traduire par des altérations structurales et fonctionnelles du foie, des articulations, du tissu osseux et, plus rare- ment, du pancréas, du cœur, des glandes endocrines et de la peau. Les manifestations cliniques de l’hé- mochromatose sont tardives et non spécifiques, le début de la maladie étant classiquement marqué par une asthénie et des arthralgies. Au stade des compli- cations, on peut noter l’existence d’une cirrhose, voire d’un carcinome hépatocellulaire, qui font la gravité de cette pathologie, mais aussi d’un diabète, d’une cardiomyopathie, d’un hypogonadisme ou d’une hyperpigmentation cutanée.
Les autres causes de surcharge en fer innée ou acquise sont : la dysérythropoïèse, l’acérulo plasmi- némie, les transfusions itératives au cours de patho- logies comme la thalassémie, l’atrans ferrinémie, l’anémie hémolytique ou sidéroblastique, ou une maladie hépatique chronique sévère d’origine alcoolique ou virale (1).
Le métabolisme du fer
Le fer est un élément fondamental du méta bolisme cellulaire. Il intervient dans la fonction des molécules de transport et de stockage de l’oxygène (hémo- globine et myoglobine) et dans les réactions enzy- matiques d’oxydoréduction comme catalyseur de certaines réactions chimiques intervenant dans le stress oxydatif. Le contenu normal en fer de l’orga- nisme est de 3 à 4 g. Les macrophages sont la princi- pale source de fer (20 mg/jour), grâce à un recyclage du fer au cours de l’érythrophagocytose, alors que la part alimentaire est faible : 1 à 2 mg/ jour sont absorbés au niveau du duodénum et du jéjunum proximal sur les 15 à 20 mg contenus dans l’alimen- tation normale. L’absorption fait intervenir plusieurs protéines, dont la ferroportine, qui exporte le fer hors de l’entérocyte. Ce dernier est ensuite capté par la transferrine pour être transporté jusqu’aux organes cibles : moelle osseuse avant tout, mais aussi foie, muscles, etc. (2).
L’HH de type 1 est liée à une libération excessive de fer à partir des macrophages et des entérocytes.
On observe alors une augmentation du fer sérique (> 25 mmol/ l) et de la saturation de la trans ferrine (> 45 %), ce qui favorise l’apparition de formes anormales de fer dans le plasma : fer non lié à la transferrine et fer plasmatique réactif. Le premier est avidement capté par le foie, mais aussi par le
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La Lettre du Rhumatologue • N° 421 - avril 2016 | 17
DOSSIER
Hémochromatoses
Points forts
Hémochromatose héréditaire Régulation du fer par l’hepcidine
Foie
HFE HJV TFR2
Hepcidine ++
Ferroportine
Entérocyte Macrophage
Absorption du fer alimentaire Recyclage du fer de l’érythrocyte
Foie
HFE HJV TFR2 Mutés
Hepcidine ––
Ferroportine
Entérocyte Macrophage
Absorption du fer alimentaire Recyclage du fer de l’érythrocyte
A B
Figure. Modèle de régulation du fer. A. HFE, TFR2 (récepteur à la transferrine 2) et HJV (hémojuvéline) commandent la synthèse hépatique de l’hepcidine. Cette dernière agit sur l’entérocyte et le macrophage en inhibant la ferro- portine pour diminuer la libération du fer, provoquant un rétrocontrôle négatif de l’hepcidine qui permet un retour à l’homéostasie. B. Au cours de l’HH, les protéines mutées n’assurent plus leur rôle, le taux d’hepcidine est diminué, la ferroportine n’est plus inhibée, et le fer est relargué sans contrôle, entraînant une surcharge.
» L’hémochromatose est une surcharge en fer qui peut léser le cartilage, la membrane synoviale et le tissu osseux.
» Dans l’hémochromatose héréditaire, les protéines HFE, HJV et TFR2 sont mutées, la production d’hepcidine est diminuée, la ferroportine n’est plus inhibée et le fer entérocytaire et macrophagique est relargué en excès.
» La toxicité du fer non lié à la transferrine a très probablement un rôle in situ dans le remodelage cartila- gineux et osseux, favorisant la destruction articulaire, la diminution de la densité osseuse et l’apparition d’une chondrocalcinose articulaire.
Mots-clés
Hémochromatose HFE
Hepcidine Ferroportine Physiopathologie articulaire et osseuse
Highlights
» Hemochromatosis is an iron overload that can damage cartilage, synovial membrane and bone tissue.
»In hereditary hemochroma- tosis, HFE, HJV and TFR2 pro- teins are mutated, hepcidin production is reduced, ferro- portin is not inhibited and iron from enterocyte and macro- phage is released in excess.
» The toxicity of non-trans- ferrin-bound iron has probably a role in situ in cartilage and bone remodeling, promoting joint destruction, decreased bone density and chondro- calcinosis constitution.
Keywords
Hemochromatosis HFE
Hepcidin Ferroportin Joint and bone pathophysiology pancréas et le cœur. Le second génère des espèces
réactives de l’oxygène potentiellement toxiques pour les cellules (3) .
Un déficit en hepcidine
L’hepcidine, hormone peptidique identifiée en 2001 (4, 5) , produite par le foie, est le maître régulateur du métabolisme du fer via un méca- nisme de rétrocontrôle négatif (6). L’hepcidine est en quelque sorte au fer ce que l’insuline est au glucose : le garant du maintien de son taux à un niveau physiologique. Plus le taux d’hepcidine est bas, plus la sidérémie est importante, et vice versa. Les régulateurs positifs de l’hepcidine sont la réserve de fer et l’infl ammation, alors que ses régulateurs négatifs sont l’érythropoïèse, l’hypoxie,
la cirrhose et certains facteurs génétiques. En effet, les mutations des gènes HFE, HJV et TFR2 entraînent une baisse importante des niveaux d’hepcidine, et donc une surcharge martiale d’origine génétique.
Si ces mutations sont associées, le phénotype peut être aggravé. Expérimentalement, les souris trans- géniques n’exprimant pas l’hepcidine ont une sur- charge martiale, et, à l’inverse, celles la surexprimant meurent d’une anémie par carence martiale (7, 8) . Le mode d’action de l’hepcidine est l’inhibition de la ferroportine, molécule exprimée par les entérocytes et les macrophages. Des mutations du gène codant pour la ferroportine entraînent l’hémo chromatose dite de type 4. Dans les hémochromatoses 1, 2 et 3, les protéines mutées n’assurent plus leur rôle, la production d’hepcidine est anormalement basse, la ferroportine n’est plus inhibée, et le fer est libéré de façon excessive (6) [fi gure] .
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DOSSIER
Hémochromatoses
Physiopathologie générale et ostéoarticulaire des surcharges martiales
Rôle de la protéine HFE
Le rôle d’HFE dans l’HH est incomplètement élucidé.
Le “modèle de la crypte”, premier modèle d’absorp- tion intestinale du fer, considérait la protéine HFE, synthétisée par les cellules de la crypte au niveau des villosités intestinales, comme le régulateur de l’absorp tion. L’hypothèse était que la muta- tion de son gène entraînait une hyperactivation des protéines membranaires, à l’origine d’une entrée accrue du fer dans la cellule villositaire (9).
Nicolas et al. ont montré une moindre production d’hepcidine chez des souris transgéniques inactivées pour le gène HFE. Ces souris ont été croisées avec des souris surexprimant HAMP : il n’y avait alors plus l’accumulation de fer normalement observée chez les souris inactivées pour HFE (10). Cela plaide contre le modèle de la crypte et suggère que le modèle de régulation par l’hepcidine et la ferroportine contribue à la pathogenèse de l’hémochromatose.
HH de type 1
L’HH de type 1 est une maladie génétiquement déterminée, de transmission autosomique récessive, de pénétrance incomplète et d’expressivité variable.
Elle est liée dans plus de 90 % des cas à l’homo- zygotie C282Y du gène codant la protéine HFE. Sa prévalence dans la population caucasienne est de 0,25 à 0,50 %. Une classification en 5 grades, allant de l’absence de toute symptomatologie clinique ou biologique aux surcharges en fer s’exprimant clini- quement avec apparition de complications, a été proposée par Brissot et al. (11). La grande variabilité phénotypique implique différents facteurs géné- tiques (gènes cités précédemment) et environne- mentaux, comme le régime alimentaire, les pertes sanguines, la prise d’estroprogestatifs, qui peuvent moduler la surcharge en fer ou encore l’intoxication éthylique, qui peut aggraver les complications.
Manifestations
ostéoarticulaires de l’HH HFE1
Les arthropathies et l’ostéoporose sont aujourd’hui considérées comme des complications classiques de l’HH, et comme celles altérant le plus la qualité de vie des patients affectés par cette maladie. Les arthralgies et/ou arthrites sont le plus souvent bilatérales et symétriques, mono-, oligo- ou poly- articulaires, mimant souvent l’arthrose, mais avec
une distribution articulaire et un aspect radiologique différents. La présentation clinique est très diverse et peut s’apparenter à des tableaux de polyarthrite rhumatoïde ou de pseudo-goutte.
Mécanismes physiopathologiques de l’atteinte articulaire
La corrélation entre l’intensité de la surcharge en fer et la présence ou non d’une arthropathie n’a pas été clairement démontrée. Pawlotsky et al. retrouvent un lien entre une ferritinémie élevée au diagnostic et des arthropathies plus nombreuses, plus sévères et plus souvent associées à une chondrocalcinose (12), alors qu’Adams et al. ne retrouvent pas d’association significative (13).
◆La toxicité du fer intra-articulaire
Les hémochromatoses innées non liées au gène HFE et les hémochromatoses acquises s’accompagnent d’arthropathies, ce qui corrobore l’idée d’une toxi- cité intra-articulaire du fer, qui est le dénominateur commun. Des dépôts ferriques ont été mis en évi- dence dans les chondrocytes et les synoviocytes des articulations lésées de patients non déplétés (14) :
➤ au niveau chondrocytaire, in vitro, le fer inhibe la prolifération cellulaire et la synthèse de protéo- glycanes, protéines de la matrice cartilagineuse, ce qui altère ses propriétés élastiques. Il favorise la production de radicaux libres et contribue ainsi au catabolisme du cartilage, et donc à la destruction articulaire ;
➤ au niveau synovial, on retrouve des concentra- tions élevées de ferritine chez les patients hétéro- zygotes pour une mutation du gène HFE (15), et la ferritine a une action pro-inflammatoire en induisant l’expression d’IL-1.
La chondrocalcinose articulaire, présente dans 30 % des rhumatismes, pourrait être un cofacteur de la pathogenèse. Mais, là encore, le fer a sûrement un rôle dans l’augmentation de la concentration intra-articulaire de cristaux de pyrophosphate de calcium. Celui-ci inhibe l’action des pyrophospha- tases, ce qui favorise la nucléation des cristaux et diminue leur clairance (12). Par contre, il n’y a histo- logiquement pas de corrélation spatiale entre les dépôts de fer et les cristaux (14).
◆Autres facteurs impliqués
Les saignées soulagent rarement les douleurs articulaires. Le fait que l’arthropathie puisse pro- gresser malgré l’élimination du fer a suscité d’autres
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DOSSIER
Hémochromatoses
Références bibliographiques
hypothèses que celle de la toxicité du fer. L’arthro- pathie hémochromatosique ressemble à d’autres arthropathies métaboliques (hyperparathyroïdie, maladie de Wilson, hypophosphatasie). Axford a discuté l’existence d’une anomalie métabolique, indépendante du fer, qui représenterait un trait héréditaire distinct de la surcharge en fer (16).
Pawlotsky s’est, lui, intéressé à la parathormone (PTH) : son fragment 44-68, élevé dans la chondro- calcinose et l’arthropathie de l’hyperparathyroïdie, était augmenté et corrélé à la ferriti némie, au nombre d’articulations touchées et à la présence de chondrocalcinose chez 1/3 des patients homo- zygotes non traités (12). Le rôle du gène HFE a éga- lement été suggéré : l’hétérozygotie C282Y/ H63D est associée à plus d’arthropathies des deuxième et troisième métacarpophalangiennes et de la cheville, localisations classiques dans l’hémo- chromatose (17). P. Richette et al. expliquent l’aggravation, voire l’apparition, d’arthralgies après les saignées par une augmentation du remodelage du cartilage avec synthèse de protéines matri- cielles comme le collagène de type II, et donc une sensibi lité de la matrice chondrale à la mobilisation du stock ferrique (18).
Mécanismes physiopathologiques de l’atteinte osseuse
La faible densité minérale osseuse et la fragilité osseuse peuvent être causées par d’autres manifes- tations d’organes de l’HH, comme l’hypogonadisme ou une maladie hépatique avancée, qui sont des
causes bien connues de l’ostéoporose secondaire, plutôt que directement liées à la toxicité du fer. Mais certaines données cliniques suggèrent que l’ostéo- porose peut se produire en l’absence de ces mani- festations (19). Une étude expérimentale conduite chez des cochons suggère que la surcharge en fer diminue la formation osseuse via l’inhibition des ostéoblastes (20) alors qu’une autre, menée chez des souris, montre une résorption osseuse et un stress oxydatif accrus entraînant des changements microarchitecturaux et une perte osseuse (21).
Conclusion
L’hémochromatose est une surcharge en fer qui peut causer des lésions articulaires et osseuses.
La pénétrance de la maladie est variable du fait de facteurs environnementaux et génétiques, comme les protéines HFE, HJV et TFR2, impliquées dans le métabolisme du fer. Les mutations de ces der- nières entraînent une libération excessive de fer via le modèle hepcidine-ferroportine. L’identification de ces facteurs génétiques engendre un nouveau défi : la mise au point de marqueurs prédictifs de développement ou non de la maladie à un stade cliniquement, voire biologiquement, asymptoma- tique. Sur le plan thérapeutique, la stimulation de la production d’hepcidine pourrait être d’un grand intérêt. Les mécanismes physiopathologiques de l’arthropathie, de la chondrocalcinose articulaire et de l’ostéoporose dans l’hémochromatose, même s’ils restent incertains, sont en partie associés à la toxicité du fer non lié à la transferrine. ■
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S. Dos Santos déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
P. Richette n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.
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