20 | La Lettre du Rhumatologue • N° 421 - avril 2016
DOSSIER
Hémochromatoses
Retentissement osseux des surcharges en fer
Bone impact of iron overload
P. Guggenbuhl1,2,3, L. Peltier1,2, G. Chalès1,3, P. Brissot1,2, O. Loréal1,2
1 Université de Rennes-I.
2 I n s e r m U M R 9 9 1 , h ô p i t a l Pontchaillou, CHU de Rennes.
3 Pôle locomoteur, service de rhumatologie, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes.
L’état des lieux
L’effet délétère des surcharges en fer sur le tissu osseux est connu de longue date. F. Delbarre a été parmi les premiers à rapporter des cas d’ostéo porose au cours de l’hémochromatose “idiopathique” dans les années 1960 (1). L’ostéoporose est aussi un pro- blème dans les surcharges en fer survenant au cours des thalassémies (2, 3).
Au cours de l’hémochromatose, avant, mais aussi après que sa nature génétique a été établie, l’idée générale était que la perte osseuse n’était pas liée directement à la surcharge en fer, mais à un hypo- gonadisme ou à un éthylisme associés (1, 4). Cette hypothèse a depuis été battue en brèche par les études les plus récentes sur le sujet, non seule- ment parce que ces facteurs de risque classiques d’ostéoporose n’ont pas été mis en évidence chez les sujets hémochromatosiques par mutation du gène HFE (p.Cys282Tyr, C282Y), mais aussi parce que les techniques modernes d’évaluation de la masse osseuse comme l’ostéodensitométrie n’étaient pas disponibles pour les études initiales. De même, avant l’ère du diagnostic génétique, la nature exacte de la surcharge en fer pouvait être sujette à caution. Avec le diagnostic de plus en plus précoce de l’hémo- chromatose, de découverte souvent fortuite lors d’examens biologiques de routine, et la mise en place rapide du traitement déplétif, l’hypogonadisme est devenu très rare (environ 6 % des hommes et 5 % des femmes) [5]. Malgré cela, la prévalence de l’ostéo porose ne semble pas diminuer dans les études les plus récentes utilisant la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) chez des patients typés, sur le plan génétique, homozygotes pour la mutation C282Y du gène HFE. La fréquence de l’ostéoporose (T score < −2,5) oscille entre 25,3 et 34,2 % (6-8). La fréquence des fractures compliquant l’ostéoporose chez l’hémochromatosique est très mal connue. Elle serait de l’ordre de 20 % dans une étude ancienne, antérieure à la découverte du gène
HFE et au diagnostic génétique (9). C’est néanmoins le mode révélateur de la maladie dans quelques cas (10, 11). Dans les hémochromatoses juvéniles, qui entraînent des surcharges majeures non liées à une mutation du gène HFE, mais à des mutations des gènes codant pour l’hémojuvéline ou l’hepcidine, il a été décrit une ostéoporose majeure (12).
Physiopathologie de l’atteinte osseuse
Même si elles s’ajoutent évidemment au risque d’ostéo porose liée à la maladie, les causes classiques de perte osseuse ne peuvent expliquer l’ostéo porose de l’hémo chromatose génétique. Les publications récentes ont permis d’éliminer le rôle potentiel d’une hyperparathyroïdie, d’une carence en vitamine D, d’un hypogonadisme ou d’une insuffisance hépato- cellulaire associés (6-8, 13).
Quel est l’effet d’une surcharge en fer sur le métabolisme osseux ? Plus généralement, quel est l’impact du fer sur l’os ?
Il a été montré que, parmi des femmes ménopausées et des hommes d’âge moyen sans surcharge en fer, les sujets ayant une ferritine – marqueur du stock en fer hors de l’inflammation de la consommation excessive d’alcool, du diabète et de la cytolyse – dans les 2 quartiles les plus élevés (mais dans la normale) avaient une perte osseuse accélérée à la hanche et un risque fracturaire plus élevé, et, uniquement pour les femmes dans le quartile le plus élevé, une augmentation du risque fracturaire vertébral (14). Dans l’hémochromatose génétique HFE, il a été trouvé une corrélation négative entre la concentration hépatique en fer et la densité minérale osseuse (DMO) du col fémoral chez l’homme (7), et
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La Lettre du Rhumatologue • N° 421 - avril 2016 | 21
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Hémochromatoses
Points forts
» L’ostéoporose est fréquente dans l’hémochromatose génétique.
» Elle n’est pas due aux facteurs de risque classiques d’ostéoporose.
» Elle implique à la fois une diminution de la formation osseuse et une augmentation de la résorption osseuse.
» Les taux de ferritine normaux les plus élevés constituent un facteur de risque d’ostéoporose chez les femmes ménopausées en dehors des surcharges en fer.
Mots-clés
Fer
Hémochromatose Ostéoporose Os
Highlights
»Osteoporosis is common in hereditary hemochromatosis.
»It is not due to traditional risk factors for osteoporosis.
»It involves both a reduction in bone formation and an increase in bone resorption.
»The highest normal ferritin levels constitute a risk factor for osteoporosis in postmeno- pausal women without iron overload.
Keywords
Iron
Hemochromatosis Osteoporosis Bone entre la ferritinémie ou la quantité de fer soustraite
et la DMO lombaire (8). L’étude des marqueurs du remodelage osseux est peu informative. Très peu de travaux ayant pour objectif de caractériser des biopsies osseuses humaines de sujets hémo- chromatosiques ont été menés. Ces études sont anciennes et leur interprétation est difficile, car il n’y avait pas de typage génotypique et les patients avaient d’autres facteurs de risque osseux surajoutés (hypogonadisme, cirrhose, alcool). Ces études mon- traient une augmentation des surfaces de résorption ostéoclastiques plaidant pour une augmentation de la résorption, et une diminution de l’épaisseur ostéoïde en faveur d’une diminution de la formation osseuse (15, 16). La question est posée de savoir s’il existe, chez l’homme, un seuil différentiel entre le taux de ferritine et le taux d’hormones sexuelles au-delà duquel il y aurait une augmentation du stress oxydant et une perte osseuse (diminution des estrogènes ou de la testostérone et augmentation concomitante, même modérée, de la ferritine) [17].
Des études chez l’animal confirment l’impact du fer.
L’étude de rattes ovariectomisées a montré un lien entre l’accumulation de fer et l’ostéoporose induite par la castration. L’administration de chélateurs du fer a permis de prévenir cette perte osseuse, et notamment de réduire l’augmentation de l’activité ostéoclastique (18). Chez le poisson-zèbre surchargé en fer ammonium citrate, il a été constaté une diminution de l’expression de certains marqueurs ostéoblastiques et de formation osseuse (Runx2, ostéocalcine, phosphatase alcaline, collagène de type 1), avec une diminution de la minéralisation osseuse. L’effet était réversible après adminis- tration d’un chélateur du fer (déféroxamine). Les auteurs attribuent l’effet du fer sur le métabolisme osseux à la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), ou stress oxydatif, qui est partiel- lement réversible sous chélateurs (19). L’importance du rôle du stress oxydant a été mise en évidence par d’autres auteurs (20, 21). Cette double contribution probable, ostéoblastique et ostéoclastique, est aussi suggérée par d’autres études chez l’animal. Ainsi, chez le mini-porc artificiellement surchargé en fer, il y avait une diminution de l’activité ostéoblastique et de la formation osseuse, mais une activité ostéo- clastique et une résorption normales (22).
Chez le rat surchargé en fer lactate, il y avait une augmentation globale du remodelage osseux, attestée par l’augmentation des marqueurs sériques de remodelage osseux et par l’augmentation des surfaces ostéoblastiques et ostéoclastiques sur les biopsies osseuses (23). Il en est de même dans le modèle murin de bêtathalassémie, qui engen- drait une diminution des surfaces ostéo blastiques et ostéo clastiques aboutissant également à une perte osseuse globale et à une diminution du nombre de travées (24). Dans un modèle de souris invalidées pour le gène HFE (mimant l’hémo- chromatose classique), il a été trouvé un phéno- type de perte osseuse au microscanner, associé à une augmentation significative de l’activité ostéo- clastique (25). Un modèle de souris KO pour le gène HAMP (mimant une hémochromatose juvé- nile par carence en hepcidine) a abouti à une dimi- nution de la résistance osseuse et des propriétés mécaniques osseuses, à une discrète diminution de l’ostéo calcine, et surtout à une augmentation significative des crosslaps sériques, témoin d’une augmentation de l’activité ostéo clastique et de la résorption osseuse (26).
Les résultats obtenus in vitro confortent aussi cette hypothèse d’une dualité des effets du fer et mettent en évidence des pistes d’intérêt. Une stimulation ostéoclastique par le fer a été retrouvée dans une lignée cellulaire (Raw 264.7) de façon concomitante à une élévation des ROS et du stress oxydant (27).
D’autres modèles cellulaires montrent une diminu- tion de l’activité ostéoblastique après exposition au fer (28, 29). Le fer pourrait inhiber l’action pro- ostéoblastique de BMP2 (30). Une étude trans- criptomique a mis en évidence une modulation par le fer de gènes exprimés sur une lignée ostéo- blastique (MG-63), notamment HHIPL-2, suggérant l’implication d’autres gènes que ceux classique- ment impliqués dans le métabolisme osseux dans la genèse de l’ostéoporose liée aux surcharges en fer (31). À ces 2 actions possibles du fer s’ajoute un impact sur le processus de calcification : expéri- mentalement, in vitro, dans un modèle acellulaire, la croissance de cristaux d’hydroxyapatite est dimi- nuée en présence de fer, et leurs propriétés sont altérées (32). De plus, dans une culture cellulaire ostéoblastique humaine et d’ostéosarcome,
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Hémochromatoses
Retentissement osseux des surcharges en fer
des auteurs ont pu montrer que l’action ferroxi- dase de la ferritine (mais aussi de la cérulo plasmine) était capable d’inhiber la calcification ainsi que l’activité ostéoblastique, et de diminuer l’activité de gènes ostéoblastiques comme la phosphatase alcaline, l’ostéocalcine et CBFα1 de manière dose- dépendante (33).
L’ensemble de ces travaux montrent que la perte osseuse due aux surcharges en fer est liée à des mécanismes complexes et intriqués. Elle fait inter- venir non seulement une diminution de la forma- tion osseuse, mais également une augmentation de la résorption. Les espèces réactives de l’oxygène semblent jouer un rôle important, mais la recherche de gènes non classiques régulant le métabolisme osseux et modulés par le fer devrait apporter de nouveaux éléments.
Perspectives
Le fer est un élément essentiel à la vie cellulaire. Les états de carence et de surcharge sont des situations pathologiques “expérimentales” qui permettent de mieux comprendre l’action physiologique du fer.
Cela est particulièrement vrai pour le métabolisme osseux. Si les situations de surcharge sont relati- vement rares, de plus en plus de travaux font réfé- rence à l’association d’une élévation de la ferritine dans les valeurs normales et d’une perte osseuse postménopausique. Même s’il ne s’agit que d’un cofacteur de l’ostéoporose postménopausique, sa compréhension et les perspectives d’une correc- tion du métabolisme du fer et des taux de ferritine ouvrent des voies thérapeutiques potentielles dans
l’ostéoporose (34). ■
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Références bibliographiques
P. Guggenbuhl déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
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