6 Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 1-2 - janvier-février 2016
R e v u e d e p r e s s e
Coordination : Estelle Louiset (Rouen)
La leptine, la coupable idéale
L’obésité est connue pour induire un hyperaldostéro- nisme qui contribuerait au développement des troubles métaboliques et cardiovasculaires. La rénine, le potas- sium et l’ACTH plasmatiques ne sont pas complices de l’hypersécrétion d’aldostérone associée à l’obésité. En revanche, la corrélation entre le tour de taille et le taux d’aldostérone plasmatique avait conduit à mettre en cause les adipokines. Différents suspects, dont la leptine, ont été écartés par diverses études. A.C. Huby et al. ont repris cette quête. Leurs investigations montrent que, dans la surrénale humaine, le récepteur de la leptine est exprimé par les cellules productrices d’aldostérone.
In vitro, la leptine stimule l’expression de l’aldostérone synthase et la sécrétion d’aldostérone par les cellules d’une lignée corticosurrénalienne humaine. Contre toute attente, l’effet stimulateur de la leptine sur la pro- duction d’aldostérone a également été constaté in vivo chez la souris. Cet effet est associé à une dysfonction endothéliale et à une fibrose cardiaque qui peuvent être prévenues par un traitement par la spirono- lactone, un antagoniste du récepteur des minéralo- corticoïdes. Contrairement aux animaux sauvages, les souris génétiquement déficientes en leptine (ob/ob) ou en récepteur de la leptine (db/db) ne développent pas d’hyper aldostéronisme lorsqu’on les soumet à un régime hyper calorique. La leptine est donc l’adipokine responsable de l’hyper aldostéronisme associé à l’obésité chez la souris. Est-elle aussi coupable chez l’homme ?
Estelle Louiset, Inserm U982, université de Rouen
• Huby AC, Antonova G, Groenendyk J et al. Adipocyte-derived hormone leptin is a direct regulator of aldosterone secretion, which promotes endo- thelial dysfunction and cardiac fibrosis. Circulation 2015;132(22):2134-45.
Le glucagon est-il un déclencheur majeur de l’hyperglycémie au cours du diabète ?
De façon générale, il est admis que le métabolisme du glucose dépend de la sécrétion d’insuline et de glucagon par le pancréas. Selon ce contrôle bihormonal, le diabète serait dû à la fois à un manque d’insuline, entraînant une sous-utilisation du glucose, et à un excès de glucagon, provoquant une surproduction de glucose. Néanmoins, une étude récente a montré que l’ablation des cellules β par la streptozotocine chez des souris ayant une mutation du récepteur du glucagon n’altère pas leur tolérance au glucose.
Ces souris seraient donc “protégées” par l’inactivation du récepteur au glucagon, ce qui placerait le glucagon au premier plan. V.R. Steenberg et al. ont réexaminé ce concept en utilisant 3 méthodes :
✓ la délétion des cellules α ;
✓ la neutralisation du glucagon par des anticorps ;
✓ l’utilisation d’antagonistes du récepteur du glucagon.
Dans chaque cas, la tolérance au glucose a été évaluée chez des animaux rendus diabétiques par une injection de streptozotocine. La destruction des cellules α a été réalisée par injection de la toxine diphtérique à des souris transgéniques exprimant le récepteur à la toxine dans les cellules α. L’efficacité de la méthode a d’abord été validée en montrant l’absence quasi complète de cellules α. De façon surprenante, les résultats de cette étude contredisent ceux de la précédente : la tolérance
La serpine B1 favorise la prolifération des cellules β pancréatiques
Il est connu qu’au cours du diabète, la résistance à l’insuline engendre une hyperplasie des îlots de Langerhans. Ce phénotype est associé à une augmentation de la prolifération des cellules β. Les facteurs responsables de cette élévation restent mal connus. En utilisant des souris portant une mutation du récepteur de l’insuline dans le foie (LIR-KO), A. El Ouaamari et al. suggéraient que la source des signaux était le foie. Les auteurs ont réalisé une analyse protéomique qui révèle l’importance de la serpine B1.
Cette molécule est un inhibiteur de protéases très abondant dans le sécrétome des hépatocytes et
dans le sérum de souris LIRKO. De façon intéressante, la serpine B1 régule la prolifération des cellules β chez le poisson zèbre, la souris et l’homme. Son action semble donc extrêmement conservée entre les espèces.
Par ailleurs, des petites molécules, qui miment les effets inhibiteurs de la serpine B1 sur l’activité de l’élastase, augmentent la prolifération des cellules β. De plus, les souris mutantes pour la serpine B1 ont une prolifération des cellules β en réponse à une insulinorésistance qui est atténuée. Enfin, le traitement des îlots de Langerhans par la serpine B1 permet d’activer des voies de signalisation impliquées à la fois dans la croissance et la survie des cellules β.
En conclusion, il semblerait que la serpine B1 puisse être à la base de nouveaux traitements pharmacologiques servant à rétablir la masse de cellules β fonctionnelles chez les patients diabétiques.
Bertrand Duvillié, Inserm U1016, institut Cochin, Paris
• El Ouaamari A, Dirice E, Gedeon N et al. Serpin B1 promotes pancreatic β cell proliferation. Cell Metab 2016;23(1):194-205.
La leptine, la coupable idéale La serpine B1 favorise
la prolifération des cellules β pancréatiques
Le glucagon est-il un déclencheur majeur de l’hyperglycémie au cours du diabète ? Thyrotoxicose gestationnelle : enfin un second cas de mutation du récepteur de la TSH
Utilisation du pegvisomant dans la “vraie vie” : que nous apprend l’étude française ACROSTUDY ?
0006_MET 6 09/02/2016 15:10:20
Revue de presse
Thyrotoxicose gestationnelle : enfin un second cas de mutation du récepteur de la TSH
P. Rodien et al. ont décrit pour la première fois en 1998, au sein d’une même famille, l’existence d’une hyperthyroïdie gestation- nelle récidivante en lien avec une mutation du récepteur de la TSH (Thyroid Stimulating Hormone) [R-TSH], le rendant anormale- ment sensible à l’action de l’hCG (Human Chorionic Gonadotropin). Mais, depuis, aucune mutation n’a pu être détectée malgré des recherches itératives. La même équipe vient de rapporter un second cas de mutation du R-TSH, qui porte sur le même codon (183) mais avec un génotype différent. Ce cas ouvre de nouvelles pistes de réflexion quant à la traduction clinique, et donc aux patientes à dépister. L’hyperémèse gravidique a débuté à 9 semaines d’aménorrhée (SA), en regard de taux d’hCG peu élevés (60 000 UI/l). Les vomissements inco ercibles étaient asso- ciés à une perte de poids majeure (20 kg), à une tachycardie, à un tremblement des extrémités et à un goitre diffus homogène.
Utilisation du pegvisomant dans la “vraie vie” : que nous apprend l’étude française ACROSTUDY ?
Bien que le traitement de première inten- tion de l’acromégalie consiste en une exé- rèse chirurgicale de l’adénome hypophysaire somatotrope, les traitements médicaux trouvent leur place en cas de contre-indica- tion ou d’échec de la chirurgie. Le pegviso- mant, antagoniste du récepteur de l’hormone de croissance (GH), est utilisé le plus souvent en combinaison avec les analogues de la somatostatine, lorsque ceux-ci aboutissent à un contrôle insuffisant de la maladie (1).
au glucose des souris diabétiques n’était pas améliorée par l’inhibition de la signalisation du glucagon. Ces travaux redonnent donc à l’insuline un rôle majeur dans le contrôle glycémique.
Bertrand Duvillié, Inserm U1016, institut Cochin, Paris
• Steenberg VR, Jensen SM, Pedersen J et al. Acute disruption of glucagon secretion or action does not improve glucose tolerance in an insulin-deficient mouse model of diabetes.
Diabetologia 2016;59(2):363-70.
La sécrétion de TSH était freinée, en regard de taux très élevés de T4 (100 pmol/l) et de T3 (> 40 pmol/l) et en l’absence d’anticorps antithyroïdiens. La patiente a nécessité un traitement par propylthiouracile (PTU) tout au long de la grossesse (doses allant de 100 à 300 mg/j) et a donné naissance, au décours d’une prééclampsie, à un garçon à 36 SA pré- sentant un goitre avec une TSH au 95
epercen- tile (25 mUI/l) en rapport probable avec le traitement par PTU. Les patientes à dépister seraient donc celles présentant une hyper- émèse gravidique précoce, sévère et durable, associée à une sécrétion de TSH freinée en l’absence d’anticorps antithyroïdiens et pour des concentrations normales d’hCG.
Nicolas Chevalier, CHU de Nice
• Coulon AL, Savagner F, Briet C et al. Prolonged and severe gestational thyrotoxicosis due to enhanced hCG sensitivity of a mutant thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(1):10-1.
Les essais cliniques ont montré une norma- lisation de l’IGF1 (Insulin-like Growth Factor 1) dans la grande majorité des cas (97 %) sous pegvisomant, sans effet indésirable majeur.
L’étude française ACROSTUDY est une étude observationnelle évaluant l’efficacité et la tolé- rance du pegvisomant dans le traitement de l’acromégalie en pratique réelle (2). La durée moyenne de traitement a été de 4,9 ± 2,7 ans.
Sur les 292 patients inclus, 75,7 % avaient été opérés, 28,8 % avaient reçu une radiothérapie et 93,2 % des analogues de la somatostatine avant de commencer le pegvisomant. En termes d’efficacité, le taux de normalisation de l’IGF1 est passé de 11 % avant l’instauration du pegvisomant à 43 % à 6 mois et à 63 % à 5 ans de traitement. En moyenne, la diminu- tion de l’IGF1 était de 62 % à 5 ans. Une étude espagnole récente montrait une normalisa- tion de l’IGF1 dans 89,5 % des cas avec une durée moyenne de traitement de 9 ans (3).
Dans ces 2 études, le profil de tolérance était bon, avec comme principal effet indésirable une élévation modérée des transaminases.
Ces études confirment donc l’efficacité, mais surtout la bonne tolérance du pegvisomant dans le traitement de l’acromégalie.
Anne-Gaëlle Decoux-Poullot, CHU de Nice
1. Franck SE, Muhammad A, van der Lely AJ, Neggers SJ.
Combined treatment of somatostatin analogues with pegvisomant in acromegaly. Endocrine 2016 (sous presse).
2. Chanson P, Brue T, Delemer B et al. Pegvisomant treatment in patients with acromegaly in clinical practice: the French ACROSTUDY. Ann Endocrinol 2015;76(6):664-70.
3. Ramos-Levi AM, Bernabeu I, Álvarez-Escolá C et al. Long- term treatment with pegvisomant for acromegaly: a 10-year experience. Clin Endocrinol 2016 (sous presse).
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
Grandir ensemble,
c’est magique…
Continuons en 2016 !
Bonne et heureuse année à tous
Claudie Damour-Terrasson et toute l’équipe Edimark
0007_MET 7 09/02/2016 15:10:20
