4 | La Lettre du Cardiologue • N° 492 - février 2016
ÉDITORIAL
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Un nouvel antidiabétique oral réduit les événements cardiovasculaires : les leçons de l’étude EMPA-REG OUTCOME
A novel antidiabetic agent improves cardio-vascular outcomes: lessons from EMPAREG OUTCOME
Pr Michel Komajda
Département de cardiologie, hôpital de La Pitié-Salpêtrière, AP-HP ; IHU ICAN ; université Pierre-et-Marie-Curie, Paris.
La présentation de l’étude EMPA-REG OUTCOME au congrès annuel de l’EASD (European Association for the Study of Diabetes), combinée à une publication simultanée dans le New England Journal of Medicine, a attiré l’attention de la communauté cardiométabolique (1).
En effet, s’il est bien connu que le diabète de type 2 est un facteur de risque cardiovasculaire majeur, les arguments en faveur du rôle
bénéfique d’une réduction glycémique sur la mortalité et sur les événements cardiovasculaires restent débattus après la publication de grandes études de morbimortalité telles qu’ACCORD, ADVANCE et VADT, et ce sont plutôt des arguments indirects résultant de l’observation prolongée
des patients inclus dans l’étude UKPDS qui ont suggéré l’existence d’un effet cardiovasculaire bénéfique modeste à long terme (2-5).
De plus, une controverse sur l’innocuité de la rosiglitazone sur les événements coronaires a conduit les agences d’enregistrement à revoir leurs recommandations pour la mise sur le marché de nouveaux médicaments antidiabétiques, et à se concentrer, en particulier, sur la sécurité d’emploi cardiovasculaire. Plus récemment, une augmentation inattendue des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été observée dans l’étude SAVOR-TIMI 53 avec l’inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4), la saxagliptine, conduisant à s’interroger sur le rôle potentiel de cette classe dans le développement de l’insuffisance cardiaque (6).
Une publication récente de l’étude TECOS avec la sitagliptine a été, à cet égard, rassurante, puisque l’emploi de cet autre inhibiteur de la DPP-4 n’entraîne pas de surrisque d’insuffisance cardiaque, ni d’ailleurs d’aucun autre événement cardiovasculaire (7).
C’est dans ce contexte qu’il faut interpréter les résultats de l’étude EMPA-REG OUTCOME, qui visait à analyser la sécurité d’emploi cardiovasculaire de l’empagliflozine, un antidiabétique actif par voie orale appartenant à la classe des inhibiteurs du cotransporteur 2, sodium- glucose. Le mécanisme d’action présumé de cette classe est de réduire l’hyperglycémie par une diminution de la réabsorption rénale du glucose, dont l’excrétion urinaire est augmentée.
0004_LAR 4 10/02/2016 12:15:40
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La Lettre du Cardiologue • N° 492 - février 2016 | 5 L’empagliflozine est un inhibiteur sélectif du SGLT-2 qui a été
approuvé dans le traitement du diabète de type 2 et a démontré, en monothérapie et en combinaison, la réduction de l’hémoglobine glyquée.
L’essai EMPA-REG OUTCOME a testé 2 doses, 10 et 25 mg/j, contre placebo sur une population totale de 7 028 patients, porteurs d’un diabète de type 2, ayant une hémoglobine glyquée comprise entre 7 et 10 %, en l’absence d’insuffisance rénale sévère, et qui avaient une maladie cardiovasculaire documentée (infarctus du myocarde, maladie coronarienne avérée, accident vasculaire cérébral, angor instable ou artériopathie périphérique). Le critère principal de jugement était composite, constitué des décès cardiovasculaires, des infarctus du myocarde ou des accidents vasculaires cérébraux non fatals. Les résultats sont impressionnants, car le critère de jugement principal était significativement réduit dans le groupe des patients traités par empagliflozine, quelle que soit la dose utilisée, par rapport au placebo, avec une réduction de risque de 16 %. La différence était significative, non seulement pour la non-infériorité, mais également pour la supériorité. Il n’y a pas eu de différence entre les patients traités par le nouvel antidiabétique et ceux traités par placebo pour la survenue d’un infarctus du myocarde non fatal ou d’un accident vasculaire cérébral non fatal, mais l’on retient une réduction significative des décès toutes causes de 32 % et des décès cardiovasculaires de 38 %.
Enfin, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont également été réduites significativement de 35 %. Cet effet bénéfique sur les critères de jugement cardiovasculaires a été observé au prix d’une augmentation du nombre des infections génitales, effet indésirable connu pour cette classe thérapeutique. Dans l’analyse en sous-groupes portant sur les décès cardiovasculaires, on retrouvait des résultats homogènes et une interaction significative pour l’âge, l’effet de l’empagliflozine semblant être plus important chez les patients plus âgés.
En ce qui concerne la sécurité d’emploi, il n’y a pas eu de
différence en termes de risque d’hypoglycémie, d’insuffisance rénale aiguë, d’acidocétose, d’accident thromboembolique, de fractures ou d’événements liés à une dépression volumique.
La comparaison des 2 doses testées montre que l’effet sur les événements cardiovasculaires était identique quelle que soit la dose utilisée.
Les résultats d’EMPA-REG OUTCOME diffèrent de ceux des 2 grandes études de mortalité conduites avec les inhibiteurs de la DPP-4, SAVOR-TIMI 53 et TECOS, qui ont simplement retrouvé une non-infériorité pour les événements cardiovasculaires par rapport aux groupes contrôles.
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Cela est observé alors que les populations testées sont assez voisines, puisque, comme dans TECOS, tous les patients inclus dans EMPA-REG OUTCOME devaient avoir une maladie cardiovasculaire avérée et que la majorité des patients inclus dans SAVOR-TIMI 53 étaient également dans ce cas. La sévérité du diabète, évaluée par la valeur de l’hémoglobine glyquée, est voisine dans la population incluse dans EMPA-REG OUTCOME (8 %) de celle de la population des études TECOS (7,2 %) et SAVOR-TIMI 53 (8 %). En outre, la différence d’hémoglobine glyquée à la fin de l’étude (3 ans) est modeste, comme dans les 2 études conduites avec les inhibiteurs de la DPP-4, du fait d’une intensification du traitement chez les patients ayant d’abord reçu le placebo. De même, la prescription de médicaments cardiovasculaires préventifs tels que statines, inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou aspirine est voisine dans les 3 essais.
Il paraît donc difficile d’expliquer l’effet bénéfique observé sur les événements cardiovasculaires par un contrôle glycémique meilleur sous l’action de l’inhibiteur de la SGLT-2 ou par des caractéristiques différentes des populations incluses.
Il est possible que les autres effets cardiovasculaires des inhibiteurs du SGLT-2 aient joué un rôle dans les résultats positifs de l’étude EMPA-REG OUTCOME : réduction du poids, de la pression artérielle sans augmentation du tonus sympathique, réduction de la rigidité artérielle et du double produit fréquence-pression suggérant une réduction de la postcharge, effet positif de la diurèse osmotique induite par l’augmentation de l’excrétion urinaire du glucose, avec réduction du volume plasmatique qui explique probablement en partie l’effet sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (8). Quoi qu’il en soit, ces résultats sont tout à fait remarquables et devront être confrontés à ceux des autres essais en cours portant sur cette classe de médicaments antidiabétiques.
Après la publication d’EMPA-REG OUTCOME, il sera intéressant de voir comment les agences d’enregistrement et les sociétés savantes internationales intègrent ces résultats positifs dans la stratégie de prise en charge du diabète de type 2.
En particulier, et compte tenu du fait qu’il s’agit de la première grande étude clinique démontrant la supériorité d’une classe d’antidiabétiques sur des critères de jugement cardiovasculaires, la question est de savoir si la priorité lui sera ou non donnée sur les autres classes, et notamment sur la metformine.
1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373(22):2117-28.
2. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. ; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358(24):2545-59.
3. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. ; the ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358(24):2560-72.
4. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360(2):129-39.
5. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359(15):1577-89.
6. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-26.
7. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. Effect of sitabliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes.
N Engl J Med 2015;373(3):
232-42.
8. Chilton RG, Tikkanen I, Cannon CP et al. Effects of empagliflozin on blood pressure and markers of arterial stiffness and vascular resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2015;17(12):1180-93.
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, BMS, Novartis, Servier (consul- tant) ; avec AstraZeneca, BMS, Menarini, MSD, Novartis, Sanofi, Servier (orateur).
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