Le Courrier de la Transplantation - Vol. XVII - n° 3-4 - juillet-décembre 2017 106
C o n g r e` s - R é u n i o n
1 Unité d’hépatologie pédiatrique, AP-HP − Hôpital Necker, Paris.
2 Service de pédiatrie, CHU de Nantes.
3 Service de néphrologie pédiatrique, AP-HP, hôpital Necker-Enfants malades, Paris.
4 Service de néphrologie et transplantations pédiatriques, AP-HM, hôpital de la Timone enfants, Marseille.
transplantation hépatique, 21 % après greffe intestinale, 23 % après greffe pulmonaire et 29 % après greffe car
diaque. Le registre américain estime que la prévalence de l’insuffisance rénale terminale est de l’ordre de 3 % après transplantation d’organes en pédiatrie (1).
Les causes de MRC sont multiples, incluant une insuf
fisance rénale préexistante à la greffe liée à la maladie primitive ou secondaire à une anomalie constitution
nelle, des complications hémodynamiques peropéra
toires, et une insuffisance rénale périopératoire quelle qu’en soit l’origine, etc. Il peut s’y associer après la greffe d’autres facteurs aggravants, en premier lieu les médi
caments néphrotoxiques, notamment les anticalcineu
rines. Une hypertension artérielle (HTA), une protéinurie, un diabète, une dyslipidémie, des infections, dont les infections à virus BK (BKV), représentent des causes de MRC. L’insuffisance rénale en soi est un facteur de risque majeur de morbidité cardiovasculaire, d’où l’importance de la dépister le plus tôt possible afin de prendre les mesures nécessaires pour ralentir sa progression.
La maladie rénale est classée en 5 stades selon le débit de filtration glomérulaire (DFG) [tableau I]. L’insuffisance rénale évolue ensuite pour son propre compte du fait de la réduction néphronique. En effet, les néphrons rési
duels vont hyperfiltrer, avec comme conséquence une protéinurie qui va contribuer à la fibrose et donc majorer la réduction néphronique, entraînant une aggravation inexorable, plus ou moins lente, de l’insuffisance rénale.
Les signes cliniques qui doivent amener à explorer la fonction rénale sont une HTA, un syndrome poly
uropolydipsique (témoin d’une insensibilité tubulaire à l’hormone antidiurétique [ADH]), des œdèmes, des épisodes d’hématurie macroscopique.
Comment évaluer la fonction rénale ?
Les examens évaluant la fonction rénale sont indiqués dans le tableau II.
Les dosages plasmatiques de l’urée et de la créatinine sont des examens simples et peu coûteux mais peu spécifiques chez l’enfant. En effet, ces dosages plasma
Congrès de la Société francophone de transplantation
Insuffisance rénale chronique post-greffe pédiatrique Symposium du Groupe de transplantation pédiatrique, Liège, le 6 décembre 2016
Dominique Debray1, Gwenaelle Roussey2, Marina Charbit3, Florentine Garaix4
L’insuffisance rénale chronique est une complication particulièrement redoutée après greffe d’organes (autres que le rein), qui peut être en partie prévenue par la correction d’un certain nombre de facteurs aggravants, et une épargne des médicaments néphro
toxiques. La prise en charge postgreffe nécessite une surveillance régulière de la fonction rénale et doit veiller à corriger les facteurs de risque d’insuffisance rénale.
Le 7e congrès du Groupe de transplantation pédiatrique qui s’est tenu lors du congrès annuel de la Société fran
cophone de transplantation à Liège, le 6 décembre 2016, avait pour objectifs de préciser :
✓
comment évaluer et surveiller la fonction rénale postgreffe (Dr Gwenaelle Roussey, Nantes) ;✓
comment prévenir l’atteinte rénale postgreffe d’organes (Dr Marina Charbit, Paris).Ces exposés furent suivis d’une table ronde avec les participants ayant pour but de parvenir à un consensus concernant la prévention et la prise en charge de l’insuf
fisance rénale après la greffe.
Évaluation de la fonction rénale et mesures de néphroprotection après transplantation d’organes en pédiatrie
(M. Charbitet G. Roussey)
L’incidence de la maladie rénale chronique (MRC) est variable selon les définitions et l’organe transplanté, mais elle représente une comorbidité importante. On estime ainsi chez l’enfant la prévalence à 5 ans à 17,5 % après Tableau I. Insuffisance rénale chronique (IRC).
Stade de la maladie rénale chronique Débit de filtration glomérulaire Stade 1 : maladie rénale chronique et marqueurs
d’atteinte rénale DFG > 90 ml/mn/1,73 m2
Stade 2 : IRC minime DFG entre 60 et 89 ml/mn/1,73 m2
Stade 3 : IRC modérée DFG entre 30 et 59 ml/mn/1,73 m2
Stade 4 : IRC sévère DFG entre 15 et 29 ml/mn/1,73 m2
Stade 5 : IRC terminale DFG < 15 ml/mn/1,73 m2
IRC : Insuffisance rénale chronique.
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Congrès de la Société francophone de transplantation
tiques varient indépendamment de la fonction rénale en relation avec l’âge, le sexe, la masse musculaire et l’état nutritionnel pour la créatininémie ; avec les apports protidiques, l’hydratation et certains médi- caments, comme les corticoïdes, pour l’urée. Il faut également noter qu’une hyperbilirubinémie interfère avec le dosage colorimétrique de la créatininémie (méthode Jaffé).
La cystatine C est un marqueur de la fonction rénale indépendant de l’état nutritionnel, mais peut varier avec le degré d’inflammation et la prise de certains médicaments tels que les corticoïdes.
La protéinurie et la microalbuminurie sont des mar- queurs de réduction néphronique et doivent être mesurés sur une miction (avec la créatinine urinaire).
Le ionogramme sanguin, la calcémie, la phosphatémie, la magnésémie, l’uricémie doivent être contrôlés, ainsi que le taux sanguin de bicarbonates à la recherche d’une acidose métabolique.
Une échographie rénale est utile pour évaluer la taille et l’aspect des reins, et rechercher une dilatation éven- tuelle des voies urinaires.
Afin de préciser l’existence d’une insuffisance rénale, il est recommandé de déterminer le DFG, qui peut être mesuré par une étude de la clairance plasmatique du iohexol ou d’autres marqueurs isotopiques comme le chrome51-EDTA, selon les habitudes de chaque centre.
Ces techniques nécessitent un ou plusieurs prélève- ments sanguins. La clairance peut être estimée selon plusieurs formules (tableau III) prenant en compte le sexe, la taille ainsi que le dosage de la créatinine, et asso- ciée éventuellement au dosage de l’urée plasmatique et de la cystatine C. Chez les enfants transplantés, la formule la plus précise est celle du Schwartz combiné prenant en compte les taux de créatinine et de cysta- tine C (2-4). Plus simple et moins onéreuse, la formule de Schwartz modifiée offre une bonne alternative.
Une biopsie rénale à l’aiguille peut être indiquée en cas d’altération significative et rapide de la fonction rénale, de protéinurie importante ou de suspicion de néphropathie à BKV.
Quand évaluer la fonction rénale ?
L’évaluation de la fonction rénale est indispensable avant la greffe, avec au minimum la réalisation d’un ionogramme sanguin, urée, créatinine, bicarbonates, protidémie, ± cystatine C, une bandelette urinaire, pro- téinurie, microalbuminurie, créatininurie, estimation calculée de la clairance, et une échographie rénale.
Cette évaluation doit être répétée tous les ans (à l’ex- clusion de l’échographie rénale). Une clairance mesurée peut s’envisager avant la greffe, et après la greffe soit en
cas de suspicion d’altération de la fonction rénale ou à des temps systématiques (par exemple 3, 5 et 10 ans). Il est important d’adresser le patient en consultation de néphrologie pédiatrique en cas d’anomalie.
Comment prévenir une altération de la fonction rénale post-greffe ?
Il est capital de veiller à préserver la fonction rénale tout au long de la prise en charge de ces patients. Il faut s’assurer de maintenir une volémie efficace, éviter toute déshydratation en cas d’injection de produits de contraste (arrêt préalable des diurétiques et per- fusion de solutés salés hypotoniques). La prescription des aminosides doit être adaptée à la fonction rénale (contrôle des taux résiduels dès l’instauration du trai- tement). Les anticalcineurines ont une néphrotoxicité réversible liée à une vasoconstriction rénale dose- dépendante ou à une nécrose tubulaire aiguë, et une néphrotoxicité irréversible due au développement d’une fibrose interstitielle, artériolopathie entraînant une oblitération de la lumière des artérioles, ou liée à une microangiopathie thrombotique. Il existe des facteurs de susceptibilité individuelle (polymorphisme génétique des enzymes impliquées dans le méta- bolisme des anticalcineurines : MDR1, MRP2 et CYP3A).
Des stratégies d’épargne des anticalcineurines peuvent être utiles pour préserver la fonction rénale, quand cela est possible et selon l’organe transplanté (traitement d’induction pour retarder le début des anticalcineurines, Tableau II. Examens évaluant la fonction rénale.
Urée, créatinine plasmatique Cystatine C
Microalbuminurie/créatininurie Bicarbonates sanguins
Calcémie, phosphorémie, magnésémie Uricémie
Échographie rénale
Clairance mesurée (iohexol, CrEDTA)
CrEDTA : acide éthylène diamine tétra-acétique chrome.
Tableau III. Estimation de la clairance de la créatinine.
Références Formules d’estimation de la clairance
de la créatinine Estimation avec la créatinine plasmatique
Schwartz 2009 K × taille (cm)/creatininémie
K = 36,5 si créatininémie en mmol/l K = 0,413 si mg/l Estimation avec la cystatine C
Schwartz 2009 39,1 × (taille/créatininémie)0,516 × (1,8/dosage cystatine)0,294 × (30/urée plasmatique)0,169
× (1,099) si sexe masculin × (taille/1,4)0,188
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inhibiteurs de mTOR, bélatacept, etc.). Il faut utiliser avec prudence et de façon adaptée les médicaments néphrotoxiques, tels que les aminosides, la vancomy- cine, l’amphotéricine B, les antiviraux (aciclovir, gan- ciclovir, foscarnet, cidofovir), les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les produits de contraste, etc.
L’HTA est fréquente après transplantation d’organes (15 à 30 % après greffe hépatique [5], 46,7 % à 1 an après greffe cardiaque, 60-70 % à 5 ans après greffe pulmonaire). Elle peut contribuer à l’altération de la fonction rénale. Elle est notamment favorisée par les anticalcineurines et les corticoïdes. Il est essentiel de mesurer la pression artérielle à chaque consultation en utilisant un brassard adapté à la circonférence du bras (6, 7). Les mesures ambulatoires et automesures sont recommandées. Les objectifs tensionnels sont :
✓
TA inférieure au 90e percentile si la fonction rénale est normale ;✓
TA inférieure au 75e percentile si insuffisance rénale sans protéinurie ;✓
TA inférieure au 50e percentile si insuffisance rénale et protéinurie.Si elle est confirmée, l’HTA doit être traitée, en première intention et en l’absence de contre-indication, par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou les anta- gonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) en raison de leur rôle rénoprotecteur. Il faut être vigilant s’il y a déshydratation et ils sont contre-indiqués en cas de grossesse. Les inhibiteurs calciques sont prescrits également (en évitant la nicardipine, qui interfère avec le métabolisme des anticalcineurines).
Un diabète doit être également dépisté par le dosage de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) [tous les 3 à 6 mois], la glycémie à jeun, la recherche de glycosurie tous les 3 mois, voire la réalisation d’une épreuve d’hyper- glycémie provoquée par voie orale (HGPO) si nécessaire.
En cas d’intolérance glucidique ou de diabète vrai, il est recommandé si possible de réduire les corticoïdes, d’en- visager de remplacer le tacrolimus par la ciclo sporine, de
prescrire un régime contrôlé en sucres, et de favoriser l’exercice physique. L’incidence du diabète est évaluée à 3,5 % à 1 an et à 4,5 % à 10 ans après greffe cardiaque, et à 30 % à 5 ans après greffe pulmonaire.
Afin de réduire les autres facteurs de risque cardio- vasculaire, un bilan lipidique, un dosage d’uricémie, d’homocystéine sont à réaliser 1 fois par an au minimum.
En cas de dyslipidémie, des mesures diététiques sont indiquées et un traitement par statines peut être envisagé si nécessaire. Dans tous les cas, il est important de limiter les apports en sel et en protéines. Une hyperuricémie fait envisager l’arrêt de l’azathioprine, qui peut être remplacé par le mycophénolate mofétil (MMF), et un traitement par allopurinol est à envisager en cas d’hyperuricémie (> 480-500 µmol/l). Une hyperhomocystéinémie peut être traitée par folates et vitamine B12.
Une biopsie rénale doit être envisagée en cas de pro- téinurie au-dessus des normes à plusieurs contrôles successifs, de protéinurie associée à une HTA, une insuffisance rénale ou une hématurie, ainsi qu’en cas de protéinurie d’ordre néphrotique (> 200 mg/mmol) ou de suspicion de néphropathie à BKV (seuil d’alerte PCR BKV sang > 104 copies/ml).
En cas de PCR BKV plasmatique positive, la seule mesure thérapeutique qui ait réellement fait ses preuves consiste à minimiser l’immunosuppression dans la
mesure du possible. ■
D. Debray déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
1. Nguyen C, Shapiro R. Renal failure and transplantation following nonrenal solid-organ transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2012;17(5):525-30.
2. Tsampalieros A, Lepage N, Feber J. Intraindividual varia- bility of the modified Schwartz and novel CKiD GFR equations in pediatric renal transplant patients. Pediatr Transplant 2011;15(7):760-5.
3. Siddique K, Leonard D, Borders L, Seikaly MG. Validation of the CKiD formulae to estimate GFR in children post renal transplant. Pediatr Nephrol 2014;29(3):445-51.
4. Gowrishankar M, Vander- Pluym C, Robert C, Bamforth F, Gilmour S, Senthilselvan A.
Value of serum cystatin C in estimating renal function in children with non-renal solid organ transplantation. Pediatr Transplant 2015;19(1):27-34.
5. Bayrakci US, Baskin E, Ozcay F et al. Abnormal circadian blood pressure regulation in liver transplanted children. Pediatr Transplant 2012;16(2):160-4.
6. Lurbe E, Cifkova R, Cruick- shank JK et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommenda- tions of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2009;27(9):1719-42.
7. Lurbe E, Agabiti-Rosei E, C r u i c k sh a n k J K e t a l . 2016 European Society of Hypertension guidelines for the management of high blood pressure in children and adolescents. J Hypertens 2016;34(10):1887-920.
R é f é r e n c e s
✓
Atteinte rénale fréquente après transplantation d’organe✓
Évaluation fréquente par des moyens simples✓
Consultation de néphrologie pédiatrique si maladie rénale chronique dépistée✓
Prévention ++++✓
Néphroprotection, correction des facteurs de risquePoints forts
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Conclusion du workshop
Conclusion du workshop
sur la prévention secondaire
de l’insuffisance rénale post-greffe
avec les orateurs et tous les participants
(Florentine Garaix, Dominique Debray)
Une consultation annuelle de néphrologie pédiatrique est recommandée en cas de signes d’anomalie de la
fonction rénale ou d’HTA. ■
La prévention de l’insuffisance rénale post-greffe doit se concentrer sur 3 objectifs simples :
1. Surveiller la pression artérielle (PA) et traiter une hypertension artérielle a) Surveillance de la PA à chaque consultation
b) Se référer aux normes de la pression artérielle, qui varient en fonction de l’âge et de la taille c) Mesure automatique de la pression artérielle
(MAPA) à réaliser si PA systolique et/ou diasto- lique élevée
Objectifs de la PA systolique et diastolique : 1. 90e percentile
2. 75e percentile si DFG < 90 ml/mn/1,73 m2 3. 50e percentile si protéinurie 0,05 g/mmol
ou 0,5 g/g de créatinine
d) Échographie cardiaque si MAPA anormale e) Traitement de l’hypertension artérielle
1. Inhibiteur de l’enzyme de conversion en première intention
2. Régime normosodé : 4-5 g/j ; avis diététique
2. Minimiser les doses d’anticalcineurines a) Pharmacocinétique à réaliser selon les habitudes
du centre
b) Génotypage CYP3A selon les habitudes du centre c) Adjonction d’azathioprine ou de MMF
3. Surveiller et corriger les anomalies métaboliques a) Taux de bicarbonates à maintenir à un taux
> 20 mmol/l environ
Boissons riches en bicarbonates ou supplémen- tation orale
b) Correction d’une hypomagnésémie profonde
< 0,6 mmol/l
c) Correction de l’hyperuricémie
1. Allopurinol si hyperuricémie > 1,5 fois la normale
2. Attention à l’interaction médicamenteuse avec l’azathioprine (à arrêter et à remplacer par le MMF)
d) Taux d’hémoglobine à maintenir au-dessus de 10 g/dl 1. Adapter les doses d’antimétabolites (dosages) 2. Correction d’une carence martiale ou en folates 3. Érythropoïétine (EPO) si insuffisance rénale e) Si dyslipidémie
1. Conseils diététiques
2. Diminuer ou arrêter si possible la cortico- thérapie
3. Traitement éventuel à envisager : statines f) Dépister un diabète : HbA1c 1 fois par an ; HGPO
si besoin
Diminuer ou arrêter si possible la corticothérapie
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