HAL Id: inserm-02913623
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Submitted on 10 Aug 2020
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Techniques de médecine nucléaire pour l’imagerie et le
traitement des tumeurs neuroendocrines
gastro-entéro-pancréatiques
C. Ansquer, F. Kraeber-Bodere
To cite this version:
C. Ansquer, F. Kraeber-Bodere.
Techniques de médecine nucléaire pour l’imagerie et le
traite-ment des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques. Emc- Radiologie, Elsevier, 2016,
�10.1016/S1879-8527(16)67020-X�. �inserm-02913623�
Techniques
de
médecine
nucléaire
pour
l’imagerie
et
le
traitement
des
tumeurs
neuroendocrines
gastro-entéro-pancréatiques
C.
Ansquer, F.
Kraeber-Bodéré
Ce
travail
a
bénéficié
d’une
aide
de
l’État
gérée
par
l’Agence
nationale
de
la
recherche
au
titre
du
programme
«
Investissements
d’Avenir
»
portant
la
référence
ANR-LABX-0018-01.
La
médecine
nucléaire
apporte
des
outils
performants
pour
l’imagerie
et
la
thérapie
des
tumeurs
neu-roendocrines
gastro-entéro-pancréatiques,
caractérisées
par
l’expression
de
biomarqueurs
spécifiques.
La
scintigraphie
des
récepteurs
de
la
somatostatine
(OctreoScan
®)
a
été
considérée
comme
l’examen
d’imagerie
fonctionnelle
de
référence
jusqu’à
récemment,
complémentaire
de
la
tomodensitométrie
et
de
l’imagerie
par
résonance
magnétique
(IRM)
et
permettant
de
sélectionner
les
patients
pour
des
thérapies
ciblées
par
analogues
de
la
somatostatine
froids
ou
radiomarqués
dans
une
approche
théranostique.
Aujourd’hui
la
tomographie
par
émission
de
positons
avec
des
analogues
de
la
somatostatine
marqués
au
gallium
68
est
développée
dans
des
études
cliniques,
avec
d’excellentes
performances
diagnostiques
par
rapport
à
l’OctreoScan
®et
aux
examens
d’imagerie
morphologique.
Disponible
en
routine,
la
tomo-graphie
par
émission
de
positons
à
la
6-fluoro-(18F)-L-3,4-dihydroxyphénylalanine
présente
une
très
bonne
sensibilité
pour
la
détection
des
tumeurs
sérotoninergiques
et
la
tomographie
par
émission
de
positons
au
fluorodésoxyglucose
pour
les
formes
peu
différenciées.
La
captation
du
fluorodésoxyglucose
est
considérée
comme
un
marqueur
de
mauvais
pronostic
dans
les
tumeurs
neuroendocrines
digestives.
Les
analogues
de
la
somatostatine
marqués
au
lutétium
177
et
à
l’yttrium
90,
radionucléides
émetteurs
de
particule
bêta-,
sont
également
développés
pour
la
radiothérapie
interne
vectorisée
de
ces
tumeurs,
avec
une
efficacité
démontrée,
dépendant
de
l’intensité
de
la
captation
tumorale
évaluée
par
une
ima-gerie
préthérapeutique
des
récepteurs
de
la
somatostatine,
de
l’envahissement
hépatique
qui
doit
être
limité
et
de
l’état
général
du
patient
qui
doit
être
conservé.
La
toxicité,
essentiellement
hématologique
et
rénale,
peut
être
en
partie
réduite
par
une
bonne
sélection
des
patients.
©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
Mots-clés :Tumeurneuroendocrinegastro-entéro-pancréatique;Scintigraphie; Analoguedelasomatostatine;18FDG;18FDOPA;PRRT
Plan
■Problématiquedestumeursneuroendocrines
gastro-entéro-pancréatiques(TNE-GEP) 2
■Outilsdemédecinenucléairepourlapriseencharge
destumeursneuroendocrines 2
■Imageriefonctionnelledestumeursneuroendocrines
gastro-entéro-pancréatiques 2
Tomographieparémissiondepositonau18-fluorodésoxyglucose,
imageriepronostique 2
Tomographieparémissiondepositon
àla18F-L-3,4-dihydroxyphénylalanine 4 Imageriedesrécepteursdelasomatostatine 5
■Radiothérapieinternevectorisée(RIV)destumeurs
neuroendocrines 7
Généralités 7
Analoguesdelasomatostatineutiliséspourlaradiothérapie
internevectorisée 8
Résultatsetperspectivesdelaradiothérapieinternevectorisée parlesanaloguesdelasomatostatine 8
Effetssecondaires 8
Indications 8
■Apportdelamédecinenucléairepourl’évaluation
thérapeutique 9
■Conclusion 9
EMC-Radiologieetimageriemédicale-abdominale-digestive
1
Problématique
des
tumeurs
neuroendocrines
gastro-entéro-pancréatiques
(TNE-GEP)
Les TNE-GEP constituent un groupe hétérogène de tumeurs présentant néanmoins des caractéristiques fonctionnelles communes,tellesquelasynthèsedenombreuxpeptideset neu-rotransmetteurs et l’expression membranaire de biomarqueurs spécifiques, récepteurs ou transporteurs. Ce sont des tumeurs rares(1%del’ensembledestumeurs),dontl’incidenceaugmente, notammentdufaitdesprogrèsdiagnostiques[1].Lestumeurs
pri-mitivespeuventsiégerauniveaudedifférentsorganes,maissont plusfréquentesauniveaudel’intestingrêle,auniveaucolorectal, del’appendice,del’estomacetdupancréas.OndistinguelesTNE fonctionnelles, souvent détectéesà un stade précoce, des TNE non fonctionnelles, diagnostiquées fortuitement à l’imagerie ouàunstadelocalementévoluéoumétastatique.LesTNE-GEP fonctionnelleslesplusfréquentessécrètentlasérotonine(primitif engénéralauniveaudel’intestingrêle),l’insulineoulagastrine (primitifduodénopancréatique).Lesautressécrétions(glucagon,
vasointestinal peptide [VIP], somatostatine, etc.) sont beaucoup
plusrares.
LesTNE-GEPsontle plussouventsporadiques maispeuvent aussis’inscrire dansuncontexte familialde néoplasie endocri-niennemultipledetype1,demaladiedevonHippel-Lindauou deneurofibromatosedetype1.Ladétectiondestumeurs primi-tivesestsouventunchallengeenraisondeleurpetitetaille(même austademétastatique)etdelafréquencedesatteintesmultiples pourleslocalisationsintestinales.
Le pronostic très variable des TNE dépend notamment du typede sécrétion,dela localisationde la tumeurprimitive, de l’extension tumorale, de la différenciation et du grade tumo-ral.Comparativementauxautrescancers digestifs,les TNE-GEP restent engénéral d’évolutionindolente,mêmeau stade méta-statique. Il existe néanmoins des formes agressives et une hétérogénéité lésionnelle peut être constatée, accentuée par l’évolution tumoralemétastatique et probablement la pression des traitements.Lesyndromefonctionnelpeut être très invali-dant,dominerletableauclinique etmettreenjeu lepronostic vital,mêmedansdesformeslocalisées.
Lachirurgieestlaseuleprocédurepotentiellementcurableet l’exérèse des lésions plus évoluées doit toujours être discutée en cas de sécrétion tumorale et pour éviter des complications locales ultérieures, en particulier pour les localisations intesti-nales.Àl’exceptiondeslésionsdepetitetaillebiendifférenciées de l’appendice ou du rectum, les TNE-GEP sont à risque de métastaseouderechuteetnécessitentunesurveillance.Devant l’hétérogénéité lésionnelleetla diversitédesmoyens thérapeu-tiquesdisponibles, la prise encharge optimalede cestumeurs se conc¸oit actuellement de manière pluridisciplinaire dans le butd’offrirune approchepersonnalisée etstratifiée.L’étudedu phénotype tumoral permetde prédirele comportement tumo-ral et d’adapter les traitements en fonction de l’expression de biomarqueurspronostiquesetprédictifsdel’efficacitéde théra-piesciblées.Ledéveloppementetlavalidationde«compagnons diagnostiques»oud’agentsthéranostiquesreprésententunaxe prioritaireencancérologiepourproposerdestraitementscibléset éviterlesthérapiesinefficacesetcoûteuses.Lamédecinenucléaire apportedesoutilsperformants,diagnostiquesetthérapeutiques pourune priseenchargepersonnalisée despatientsatteints de TNE.
Outils
de
médecine
nucléaire
pour
la
prise
en
charge
des
tumeurs
neuroendocrines
L’analyseduphénotypeneuroendocrineetleconceptd’agents théranostiques ne sontpas récents enmédecine nucléaire.Les
biomarqueurs exprimés par les cellules tumorales représentent des cibles potentiellespour des médicaments radiopharmaceu-tiques(MRP)utiliséspourl’imageriemoléculaire,scintigraphies ettomographies parémissionde positons(TEP)ou les applica-tionsthérapeutiquesappeléesradiothérapiesinternesvectorisées (RIV) ou plus récemment radiothérapies moléculaires. Ainsi la méta-iodo-benzylguanidine(mIBG)etdesanaloguesdela soma-tostatine(SMSa)radiomarquéssontutilisésdepuisplusde20ans pourl’imagerieetletraitementdesTNE.L’utilisationdesSMSa marqués à l’indium 111 (OctreoScan®) pour l’imagerie, suivie
de celle des SMSa marqués à l’yttrium90 ou au lutétium 177 pourle traitement,illustrentparfaitementune approche théra-nostique,avecunepremièreétaped’imagerieprédictiveétudiant defac¸onnoninvasivelacartographiecorpsentierdel’expression etl’accessibilitéinvivodubiomarqueuretunedeuxièmeétapede thérapieciblée,dontl’efficacitédépenddel’intensitédefixation observéeenimagerie[2].
Surladernièredécennie, l’imageriehybrides’estimposéeen médecinenucléairepermettantlafusionenunmêmeexamende l’imageriefonctionnelleetdel’imageriemorphologiquedu scan-neràrayonsX.Cettefusiond’imagespermetdemieuxlocaliser l’atteintelésionnelleetd’améliorerlaspécificitéetlasensibilitéde l’imageriefonctionnelle. Deux MRPspécifiques desTNE, émet-teurs de photons gamma, sont utilisés en médecine nucléaire conventionnelle,lamIBGetl’OctreoScan®,permettantla
réalisa-tiond’imagesplanairesouencoupepartomographieparémission monophotoniquecoupléesàlatomodensitométrie(TEMP/TDM). LaTEPestuneimageriefonctionnelledehauterésolutionbasée surladétectiondedeuxémissionsgammaémisesencoïncidence parunisotopeémetteurdepositons.CetteimagerieTEPcoupléeà laTDMs’estlargementdéveloppéeavecactuellementplusd’une centained’équipementssurleterritoirefranc¸aisetplusieursMRP disponibles.Lefluorodésoxyglucosemarquéaufluor18(18FDG)et
le6-fluoro-(18F)-L-3,4-dihydroxyphénylalanine(18F-DOPA)sont
desMRPcommercialisésdisponiblesenroutine;d’autres nele sont actuellement que dansle cadre d’essais cliniques comme lesanaloguesdelasomatostatinemarquésaugallium68(68
Ga-SMSa),maisdevraientêtreplusaccessiblesdansunprocheavenir. Pourlathérapie,différentsSMSaontétédéveloppés,marquésavec desradionucléidesthérapeutiquesémetteursdeparticulesbêta-, commel’yttrium90ouaulutétium177,avecuneefficacitédans différentssous-typesdeTNE.CesapprochesdeRIVutiliséesdepuis plusde15ansenEuropedanslecadred’essais cliniquesoude préparationmagistralesontencoursd’évaluationenFrance.
Imagerie
fonctionnelle
des
tumeurs
neuroendocrines
gastro-entéro-pancréatiques
Le choix du traceur tient compte de facteurs liés à la tumeur comme la localisation de la tumeur primitive, le type de sécrétion, le degré de différenciation, l’index de proliféra-tionoulegradehistopronostique(classificationdel’Organisation mondialedelasanté[OMS] 2010)[3]quandilssontconnus.La
question clinique etl’impact attendudes examenssur la prise enchargedu patientsontégalementdesélémentsprimordiaux pourdéterminerl’exhaustivité dubilan.LaFigure 1résumeles indicationsdesexamensd’imageriefonctionnellepouruneprise enchargepersonnaliséedesTNE-GEP.Lesmécanismesde capta-tionetderétentioncellulairesdesprincipauxMRPutiliséspour l’explorationdesTNE-GEPsontillustréssurlaFigure2.
Tomographie
par
émission
de
positon
au
18-fluorodésoxyglucose,
imagerie
pronostique
Le18FDG,analogueradiomarquéduglucose,estletraceurTEPle
plusutiliséencancérologieenraisondumétabolismeglucidique accrudescellulestumorales.Cetraceurs’estavérépeuadaptépour lebiland’extensiondespathologiestumoralesd’évolution
indo-Décision thérapeutique selon avis multidisciplinaire
Imagerie morphologique
TDM multiphase, IRM, etc.
Anatomopathologie
Différenciation, prolifération, etc.
Syndrome fonctionnel
Clinicobiologique
Terrain
Âge, comorbidités, état général, etc.
Analogues SMS
TEP de préférence, si disponible • confirmer la nature endocrine différenciée
• bilan d’extension lésionnel • pronostic (expression des sst) • théranostique avant traitement par SMSa froids ou PRRT
TEP-DOPA
Si TNE du grêle ou sécrétion sérotoninergique • confirmer la nature endocrine différenciée
• bilan d’extension lésionnel exhaustif en particulier si TEP-SMSa non disponible ou négative ou impact attendu sur la prise en charge
thérapeutique
123I-mIBG
Si TNE du grêle avec sécrétion sérotoninergique non contrôlée
(option) • intérêt théranostique, avant traitement par 131I-mIBG
thérapeutique • évaluation de l’agressivité tumorale
• pronostic
• recherche d’une hétérogénéité lésionnelle/compléter le bilan d’extension lésionnel
TEP-FDG
TNE de grade 3 ou peu différenciées
TNE bien différenciées • en première intention
Figure 1. Indications des examens d’imagerie fonctionnelle pour une prise en charge personnalisée des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP). SMS : somatostatine ; SMSa : analogues de la somatostatine ; TEP-FDG : tomographie par émission de positon au fluorodésoxyglucose;sst:sous-typesdesrécepteursdelasomatostatine;PRRT:radiopeptidothérapie;DOPA:L-3,4-dihydroxy-phénylalanine;mIBG: méta-iodo-benzylguanidine;TDM:tomodensitométrie;IRM:imagerieparrésonancemagnétique.
Internalisation Vésicule neurosécrétoire Endosome Exocytose Non métabolisé, accumulation Recyclage SST GLUT HK VMAT VMAT AADC NET LAT1 SST
C
el
l
ul
e
tu
mo
rale end
o
c
ri
ne
18F-FDG 68Ga-SMSa 123I-mIBG 18F-DOPA 18F-FDG-6P 18 F-FDG 18 F-FD A 18 F-DOP AFigure2. Mécanismesdecaptationetderétentioncellulairesdesprincipauxmédicamentsradiopharmaceutiquesutiliséspourl’explorationdestumeurs neuroendocrinesgastro-entéro-pancréatiques.mIBG:méta-iodo-benzylguanidine;SMSa:analoguesdelasomatostatine;18F-DOPA:
6-fluoro-(18F)-L-3,4-dihydroxyphénylalanine;FDG:fluorodésoxyglucose;FDA:fluorodopamine;AADC:aromaticl-aminoaciddecarboxylase;VMAT:vesicularmonoamine transporter;NET:norepinephrinetransporter;LAT1:L-typeaminoacidtransporter1;GLUT:glucosetransporter;sst :sous-typesdesrécepteursdela somatostatine.
Figure3. Volumineusetumeurneuroendocrine peu différenciée de grade 3 de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) de la tête du pancréas, non fixante à l’OctreoScan®
(série du dessus) et intensément avide de 18-fluorodésoxyglucose(sériedudessous).
lente.Enrevanche,sonintérêtcommemarqueurd’agressivitéet de pronostic péjoratif a été démontré dansde nombreux can-cers classiquement avides de 18FDG et plus récemment dans
les tumeursthyroïdienneshabituellement peuavidesde18FDG
(cancerdifférenciéetcarcinomemédullaire),témoignantd’une dédifférenciation tumorale[4,5].Pour les TNE-GEP, la captation
du 18FDGsembleégalementassociéeà ladédifférenciationetà
l’agressivitétumorale. Ainsi,la TEPau 18FDGestprobablement
l’imagerielaplussensiblepourlebiland’extensiondesTNEpeu différenciéesetprésenteégalementunintérêtpronostiquepour lesTNEdifférenciées.
LesTNE peu différenciées sont des tumeursproliférantes de mauvaispronostic,correspondantàlamajoritédesTNEdegrade3 dela classificationOMS2010baséesurla valeurdu Ki67etde l’indexmitotique[3].Dufaitdelapertedescaractéristiques
neu-roendocrines,cestumeursnesurexpriment pas ou trèspeules récepteursdelaSMSetlascintigraphieàl’OctreoScan®n’estpas
indiquée.Cestumeurssontenrevanchetrèsavidesdeglucoseet laTEPau18FDGestl’examenfonctionneldepremièreintention,
mêmesisonimpactsurlapriseenchargedespatientsn’estpas documentédanslalittérature.LaFigure3montreunexemplede TNEpancréatiquepeudifférenciéedegrade3delaclassification OMS,nonfixanteàl’OctreoScan®etintensémentavidede18FDG.
Lestumeursdegrade2delaclassificationOMS2010mais égale-mentcertainestumeursdegrade3présententunehétérogénéité évolutive[6].Dansunesériede18patientsprésentantune TNE
biendifférenciéedeKi67supérieurà 10%qualifiéedegrade 2 « élevé », la TEP au 18FDG s’est révélée plusperformante que
l’OctreoScan® avecdessensibilités de77%et43%
respective-ment, la TEP détectant plusdelésions que l’OctreoScan® chez
15patientsetl’OctreoScan®plusquelaTEPcheztroispatients[7].
Ainsi,l’extensiontumoralemétastatiquepeut êtresous-estimée parl’OctreoScan®danslecasdetumeursdifférenciéesetlesdeux
approchesd’imageriesemblentcomplémentaires.La complémen-taritéentreletraceurdemétabolismeetceluiciblantlesrécepteurs à la SMS a été confirmée avec la TEP aux SMSa : la fixation du 18FDGest prédominante dansles TNEde grade 2« élevé»
et grade 3 et la fixation du 68Ga-SMSa dans les TNE de grade
inférieur[8].Demanièreétonnante,unefixationdu18FDGa
éga-lement été rapportée dans certaines TNE de grade 1 [8,9]. Ces
constatationssoulèventlaquestiondelareprésentativitéduKi67 maisreflètentprobablementsurtoutl’hétérogénéitédesTNEtant au niveaulésionnel qu’auniveau del’individu. La localisation tumoralesembleégalementintervenirdanslafixationtumorale du 18FDGavecune fréquenceélevéede lésionspositivesparmi
les TNE pancréatiques,notamment nonfonctionnelles, formes
tumoralessouventassociéesà unemoinsbonnedifférenciation etàunplusmauvaispronostic[10,11].Ainsi,laTEPau18FDGne
sembleplusréservéeàl’évaluationdesTNEdehautgradeetpeut êtrediscutéedanstouteTNEencomplémentdelascintigraphie oudelaTEPauxSMSapourcompléterlebilanlésionneloulors delamodificationdelapenteévolutivedelamaladie.L’intérêt delaTEPau18FDGpourorienterlesbiopsiesmériteraitégalement
d’êtreétudié.
Dansles TNE métastatiques,il a étémontré une valeur pro-nostiquepéjorativedu 18FDG,avecunesurviesans progression
d’autant plus courte que le grade métabolique tumoral est élevé [12–14]. L’évaluation tardive des 37patients de la série de
Garinetal.confirmel’intérêtpronostiquemajeur delaTEP au
18FDGavecunesurvienulleà4ansdanslegroupedepatients 18FDG-positifs,etunesurviede87%danslegroupedepatients 18FDG-négatifs[15].Leniveaudefixationdu18FDGapparaîtplus
performantpourl’évaluationpronostiquequelesautresfacteurs pronostiquesreconnus,notammentleKi67.LaTEPau18FDGales
avantagesd’êtreuneprocédurenoninvasive,explorantlecorps entieretpouvantêtrerépétéefacilementaucoursdel’évolution delamaladiecontrairementauKi67quinécessiteunprélèvement invasifetnedonnequ’uneindicationlocaleetàuntempsdonné delaproliférationtumorale.Ilestprobablequedanslesannées àvenir,lesrésultatsdelaTEPau18FDGserontintégrésdansles
algorithmesdécisionnelsdepriseenchargedesTNE-GEP.
Tomographie
par
émission
de
positon
à
la
18F-L-3,4-dihydroxyphénylalanine
LamIBG,analoguedelanoradrénaline, étaitutiliséejusqu’à une dizaine d’années pour l’exploration et le traitement des TNE digestives à sécrétion sérotoninergique et son utilisation se limite aujourd’hui aux neuroblastomes et aux paragan-gliomes/phéochromocytomes.Depuis2006,la DOPA,analogue d’acideaminéradiomarquéaufluor18,peutêtreutiliséeen rou-tineclinique.Sonintérêtdansl’explorationdesTNEreposesur lescapacitésdecestumeursàstocker,accumuleretdécarboxyler les précurseurs des amines biogènes. La DOPA est un précur-seurde lasynthèse dela dopamine,lui-même précurseurdela noradrénaline.Ceradiopharmaceutiqueprésentedessimilitudes danssesindicationsparrapportàlamIBGmaisaussiuncertain nombrededifférencesportantsurlemoded’entréedansla cel-lule(viauntransporteurdesacidesaminésLAT1/CD98 pourla DOPAetnonplusletransporteurdelanoradrénaline)etle deve-nir intracellulaire (laDOPA est décarboxylée endopamine par
A
B
Figure4. Suspicioncliniqueetbiologiquede récidive d’une tumeur neuroendocrine iléale bien différenciée (grade non connu) opé-rée septansauparavantdevant desdouleurs abdominales et une sérotonine élevée et en progression.Scintigraphieàl’OctreoScan®(A)
peu contributive. Aspect de carcinose abdo-minopelviennediffusesurlatomographiepar émission de positons à la L-3,4-dihydroxy-phénylalanine(B)confirmantl’évolution méta-statiquemajeuredelamaladie.
la décarboxylasecytosoliquearomaticl-aminoaciddecarboxylase
[AADC] avant d’être stockée au niveau des vésicules neurosé-crétoires) [16].La captation accrue de la 18F-DOPA par les TNE
est attribuée à la surexpression du LAT1/CD98 et la rétention prolongée de certainesTNE (comme les TNEdu grêle)est pro-bablement enlienà l’hyperexpression/hyperactivitédel’AADC cytosolique et/ou du transporteur vésiculaire des monoamines detype1(VAMT1). Lesinteractions médicamenteusessont dif-férentesetmoinsnombreusesquepourlamIBG[17].
Lesdonnéespubliées,peunombreuses,portentsurdepetites séries de patients et montrent clairement que la 18F-DOPA
constitueun traceurparticulièrement performantpourle bilan d’extension etlalocalisationdu primitifdesTNE à différencia-tionsérotoninergique,enparticulierdel’intestingrêle,avecune sensibilité supérieureà l’OctreoScan® et à la TDM [18,19].Dans
une méta-analyse récente regroupant 76 patients avec TNE de l’intestinmoyenexplorésparTEP-DOPA,unesensibilitéparlésion de 97%est rapportée pourlaTEP-DOPA, contre49%pourla scintigraphieàl’OctreoScan®et65%pourl’imagerie
morpholo-gique[20].LaFigure4illustrecerésultat.L’impactdel’examensur
lapriseenchargethérapeutiqueestévaluéà25–30%descas[21].
Parailleurs,l’intérêtdelaTEP-DOPAaétéétudiédansla détec-tiondesTNEmétastasiquesdeprimitifocculteaprèsscintigraphie àl’OctreoScan® etscannerinjectétriplephasechez27patients.
Douze lésions primitives étaient détectées correspondantdans neuf cas à des TNE iléales de grade 1–2 avec de meilleures performances dans le groupesécrétant la chromogranine A, la sérotonine et les acides 5-hydroxyindolacétiques (5HIAA) uri-naires[22],confirmantlarelationentrelacaptation/rétentiondela
18F-DOPAetl’activitémétaboliquedelamaladietumorale[22,23].
Danslecadredela TNEpancréatique, laTEP-DOPAaprouvé son intérêt dans le bilan des insulinomes néonatals, permet-tant dedifférencierles formesdiffusesdes formesfocalesde la maladie et d’orienter la prise en charge chirurgicale [24]. Chez
l’adulte,enrevanche,sonintérêtestlimitéenraisond’une fixa-tion physiologique diffuse du pancréas exocrine qui n’est pas observéechezl’enfantprobablementenraisond’uneimmaturité dutissupancréatiqueetdelafaibleexpressiondela décarboxy-laseAADC.Laprémédicationparcarbidopa,enréduisantl’activité AADC,permettraitd’augmenterlerapporttumeur/bruitdefond et de détecter des insulinomes chez desadultes présentant un hyperinsulinismebiologique[25].Cesrésultatsrestentàconfirmer,
d’autantquedesétudesprécédentesrapportaientlapossibilitéde
faux négatifsaprèsprémédicationparcarbidopa [26].Comparée
à laTEP-SMSa,laTEP-DOPAsembleglobalementmoins perfor-mantepourlebilandesTNEnonsérotoninergiques[27,28].
Enraisond’unfaiblerendementdemarquage,cetraceurreste actuellement dedisponibilitélimitéeetd’un coûtrelativement élevé.L’indicationd’uneTEP-DOPAméritedoncd’êtrediscutée entreexpertsetd’êtreretenueprincipalementquandunimpact important del’examen estattendupour laprise enchargedes patients porteurs d’une TNE sérotoninergique. Dans les autres indications,ilresteuntraceurde2eou3eintentionaprèsla
scin-tigraphieouTEPauxSMSaetlaTEP-FDG.
Imagerie
des
récepteurs
de
la
somatostatine
LamajoritédesTNEdifférenciéessurexprimelesrécepteursde la SMS,demanièreprépondérantelessous-types(sst)2etàun moindredegré3et5.LaSMSnativeestunneuropeptidecyclique depetitetailleetdedemi-viebiologiquecourte.DesSMSastables invivoetàdemi-viepluslongueontétédéveloppésenvued’une utilisationpourlediagnosticetlathérapiedesTNE.
L’OctreoScan® estdepuisledébutdesannées1980leMRPde
référencepourl’explorationdesTNE.Ilseliespécifiquement,et avec une forteaffinité au sst2 etune affinité moindreau sst5. Lespremièresétudesontdémontréseshautesperformances diag-nostiques comparées à celles de l’imagerie morphologique de l’époque (scanner notamment) avec un impact surla priseen chargedespatients,faisantdelascintigraphieàl’OctreoScan®le
goldstandardpourlebilanlésionnelcorpsentieretlesuivi thé-rapeutiquedespatientsavecTNE[29,30].Cet examend’imagerie
fonctionnellepermetd’obtenirunecartographielésionnellecorps entier et du faitde sa haute spécificité, d’établir dans la plu-part des cas, orienté par la présentation clinicobiologique, le diagnostic in vivo et non invasif de TNE. C’est un outil thé-ranostique, permettantenfonctiondu niveaud’expressiondes sst,deproposeruntraitementparSMSafroidsouradiomarqués. Depuisl’améliorationdestechniquesd’imageriemorphologique (IRMetTDMencoupesfinesmultiphase),deslimitesdela scin-tigraphie à l’OctreoScan® dans la détectiondes petites lésions
sont régulièrement constatées, en particulier dans les sites de fixationphysiologiquedesSMSa,commelefoieetletube diges-tif.Ceslimitess’expliquentparlescaractéristiquesphysiquesde l’indium111etparlafaiblerésolutiondesgammacaméraspour
Figure 5. Scintigraphie corps entier à l’OctreoScan® montrant un
envahissement osseux multifocal et ganglionnaire mésentérique chez unpatientsuivipourunetumeurneuroendocrinebiendifférenciéede l’intestingrêle.Atteinteshépatiquesdepetitetaillenondétectéesparcet examen.
la détection des photons de moyenne énergie. L’utilisation de technologiehybridetridimensionnelleTEMP/TDMnesembleque partiellementcomblerl’écartnotéàl’heureactuelleparrapport au scanner haute résolution et à l’IRM. Cet examen conserve néanmoinsl’avantaged’êtredisponibledanstouslesservicesde médecinenucléaire.LaFigure5illustrel’intérêtd’uneexploration corps entier àl’OctreoScan® pour ladétectiondes localisations
métastatiquesosseuses,malvisualiséessurlescanner.
ParallèlementaudéveloppementdeséquipementsTEP,de nou-veaux SMSa radiomarqués au gallium 68ont été évalués pour l’imagerie,principalementà l’étranger, les plusutilisés étantle
68Ga-DOTATOC, 68Ga-DOTATATE ou 68Ga-DOTANOC.
Cepen-dant,àl’heureactuelle,aucunSMSan’estdisponibleenroutine enFrance,maisdesessaiscliniquessontencours. Comparative-mentàlascintigraphieàl’OctreoScan®,laTEP-SMSaprésentede
nombreuxavantages,enparticulierungainnotableentermesde performancesdiagnostiquesqui s’expliqueparuneaffinitéplus élevéepourlesst2,parunspectred’affinitépluslargepourlessst (affinitéélevéepourlesst2,3et5pourle68Ga-DOTANOC),mais
égalementparlatechnologieTEPquiconfèreunemeilleure
réso-lutionspatiale(5mmenviron),permettantd’obteniruntrèsbon rapportsignal/bruitetd’améliorersignificativementladétection deslésionsdepetitetaille.Deplus,laTEP-SMSaestunexamen de réalisation plusrapide que la scintigraphie à l’OctreoScan®
(compter3henvironcontre24à48hpourl’OctreoScan®),ne
nécessitantpas depréparationdigestive.Leradiomarquage des SMSa parle gallium 68al’avantage d’être réalisésur sitemais nécessiteuninvestissement enmatériel(automatedesynthèse, générateurde68Ga)relativementonéreuxetunpersonnel
quali-fié.L’irradiationdupatientinduiteparlaTEP-SMSaestinférieureà celledel’OctreoScan®.Lesdonnéesdelalittératuresurl’intérêtde
laTEP-SMSasontimportantesmaislessériespubliéessontsouvent hétérogènesouconcernentdeseffectifslimités.Aucunedifférence significativen’aétédémontréeentermesdeperformances diag-nostiquesentrelesdifférents68Ga-DOTA-SMSa.
L’étudedeGabrieletal.menéechez84patientsrapporteune sensibilitéparpatientdelaTEP-DOTATOCde97%contre52% pourla scintigraphieconventionnelleet61%pourlescanner. Chez25%despatients,laTEP révélaitdeslésions supplémen-taires [31]. Dufait de sonexcellente résolution spatiale, la TEP
permet la détectionde petiteslésions, avecun apport particu-lierdansdesterritoiresinhabituels oudifficiles àanalyserpour l’imagerieconventionnellecommelesorganescreux.Elleestplus performante quel’OctreoScan® pour la détection des primitifs
occultes. LaTEP a l’avantage d’uneexplorationcorps entier et esttrèsperformantepourdétecterdeslocalisationsmétastatiques osseusessouventméconnuesparlescannermaisfréquentesdans lesTNEévoluées,avecunesensibilitéparpatientde100%pour la TEP-DOTANOC (246 lésions) contre 80 % pour le scanner (194lésions)dansunesérierétrospectivede223patients[32].Une
méta-analyserécenteregroupant22étudeset2015patients rap-porteunesensibilitéglobalede93%etune spécificitéde96% pourlaTEP-SMSadanslesTNE[33].
Lesperformancesdoiventêtreétudiéesenfonctiondes localisa-tionsprimitives.LaTEP-DOTATATEaétéévaluéechez26patients porteursd’uneTNEdel’intestinmoyenadresséspourreprise chi-rurgicaleaprèsrésectiontumoraleincomplète.Lalésionprimitive étaitdétectée avecunesensibilitéde68%etune spécificitéde 100%, cinqdes septlésions nondétectéesétant infracentimé-triques.Lasensibilitédedétectiondel’atteinteganglionnaireétait de88%.Chezcinqpatients,laTEPdétectaitdesmétastases hépa-tiques, pulmonaireset/ouosseuses[34].Malgrécesrésultats très
enfaveur dela TEP, l’imagerie conventionnellereste indispen-sablepouruneévaluationlésionnellecomplèteavantchirurgie.La comparaisondelaTEP-SMSaetdelaTEP-DOPAestactuellement peudocumentéedanslalittérature.
Parailleurs,laTEP-DOTATOCaétécomparéeauscanneravec injectiondeproduitdecontrasteiodéchez20patientsporteurs deTNEpancréatiques.Elles’estavéréesupérieurepourla détec-tiondelatumeurprimitiveetdesmétastasesavecdessensibilités de100%versus75%,et100%versus54%,respectivement[35].
Dansuneautrepetitesériede18patients(23tumeurs),la TEP-DOTATATEaété comparéeàl’IRM avecséquences dediffusion avecdesrésultatsenfaveurdelaTEPquidétectaittoutesleslésions contre65%pourl’IRM[36].LaTEP-DOTANOCaaussiétéévaluée
rétrospectivementdansuneplusgrandesériede141patients por-teursdeTNEpancréatiques.Lespatientsétaientexplorésàvisée diagnostiqueetpourcompléterlebiland’extensioninitial(n=88, incluant30insulinomes)oupourlerestaging(n=90).Danslebilan initial,lasensibilitédelaTEPétaitinférieurepourlesinsulinomes (22%)quepourlesautrestypeslésionnels(100%).Pourle
resta-ging,uneexcellentesensibilitéde99%étaitrapportéedansune
sériecomportantpeud’insulinomes[37].Cesdonnéesconfirment
les faibles performances diagnostiques de la scintigraphie aux SMSa déjà constatées avecl’OctreoScan® pourla détection des
insulinomes, qui s’expliqueparla faible expressiondes sst par lesformesbénignes[38].Àl’inverse,lesinsulinomesmalins
surex-primentplusfréquemmentlessst2.LaTEP-SMSaseraitainsiutile pourlebiland’extensiondecesformesmalignesetpour sélec-tionnerlespatientspourlaradiopeptidothérapie(peptidereceptor radionuclidetherapy[PRRT])[39].
Lesgastrinomessontdestumeurssécrétantesquipeuvent occa-sionnerde sévères complications (hémorragies ou perforations digestives)mêmedanslesformeslocalisées.Latumeurprimitive
A
B
Figure6. Tumeurneuroendocrinedelaqueue du pancréas de 3 mm détectée par la TEP-DOTANOC(A)etconfirméeparéchoendoscopie. Lascintigraphieàl’OctreoScan®(B)etlesautres
explorations morphologiques (scanner et IRM) étaientnoncontributives.
est habituellement de petite taille, difficile à localiser et l’envahissement métastatique ganglionnaireou à distance sou-vent présent au moment du diagnostic. Un bilan d’extension lésionneloptimalestindispensablepourunepriseencharge cura-trice.Naswaetal.ontévaluéprospectivementlaTEP-DOTANOC chez25patientsprésentantuntableauclinicobiologique évoca-teurdegastrinomesansanomalieouavecanomalienonformelle auscanneravecinjectiondeproduitdecontrasteiodé[40].Vingt
patientsétaientexplorésdanslecadredubiland’extensionetdix autrespourconfirmerlediagnostic.LaTEPretrouvaitdes anoma-lies chezundesseptpatientsqui avaientunscannernégatifet chez12des13patientsquiavaientunscanner«douteux».Chez lescinqautrespatientsexploréspourrestaging,laTEPretrouvait desmétastasesganglionnairesnondétectéesauscannercheztrois quartsdespatientsetconfirmaitlaprésencedemétastases hépa-tiqueschezunpatient.LaFigure6montreunexempledepetite TNE dela queuedu pancréasdétectéeparla TEP-DOTANOCet confirmée paréchoendoscopie,lesautresexplorations morpho-logiques(scanneretIRM)étantnégatives.
La détection de la tumeur primitive est importante pour la prise en charge thérapeutique car elle peut amener à discu-ter lachirurgiede latumeur primitive,maispermetégalement d’orienterlechoixdesthérapiessystémiques,thérapiessouvent coûteuses et non dénuées d’effets secondaires,dont l’efficacité et les indications varientselon l’atteinteprimitive. En particu-lier,ilestclassiquedereconnaîtrelecaractèrechimiosensibledes TNE pancréatiqueset la chimiorésistance desTNE del’intestin grêle. Dans l’étudede Prasad etal., la TEP-DOTANOC permet-taitladétectionde35lésionsprimitiveschez59patients(dont 14localisationsduodénalesougréliques,16pancréatiques,deux colorectales,deuxpulmonairesetunparagangliome)contre seule-ment23pourl’OctreoScan®[41].Cesrésultatsprometteursdela
TEP-SMSapourladétectiondesTNEprimitivesoccultesaprès ima-gerie morphologique sontconfirmés par plusieursautres séries d’effectifpluslimitéavecdétectiondelatumeurprimitivechez plusde50%despatientsexplorés,avectoujoursune prédomi-nancedeslocalisationsiléalesetpancréatiques,maiségalement deslocalisationscoliques,duodénales,gastriquesetpulmonaires, témoignantd’uneplusgrandevariétédansladétectiondes pri-mitifs que la TEP-DOPA [42–44] et probablement de meilleures
performancesglobales.
L’impactdela TEP-SMSasurlapriseenchargethérapeutique concerne 25 à 50 % des patients, avec une variabilité dans la littératurequis’expliqueparlerecrutementdespatients,les diffé-rencesdanslebilanlésionnelréalisé,lesstratégiesthérapeutiques etladisponibilitédestraitements[45].DanslebilandesTNEiléales,
la TEP-SMSa s’avèreutilepourguider la chirurgieet peutdans certains casmodifier l’étenduedu gesteopératoire [34],ou faire
récuserunechirurgieenfaveurd’untraitementantitumoral sys-témiquesuiteàladécouvertedelésionsmétastatiquesméconnues
(carcinoseocculteouatteinteosseuse)(donnéespersonnelles,non publiées).L’intérêtdelaTEP-SMSaestencoreplusévidentdansles TNEsécrétantescommelesinsulinomesougastrinomespouvant conduireàlaguérisonencasd’atteintelocaliséeou paucimétas-tatiqueetdanslesformesnonaccessiblesàungestechirurgical curateuràréduirelesyndromefonctionnelparlebiaisde traite-mentlocaletciblédesmétastases.
LaTEP-SMSapeutégalementprésenterunintérêtpronostique. Leniveaudesurexpresssiontumoraledessstrévéléparla scintigra-phieàl’OctreoScan® estunindicateurdebonnedifférenciation
endocrineassociéeàunpronosticfavorable[12,14].L’index
semi-quantitatifmaximalstandardizeduptakevalue(SUVmax)mesurésur
lesTEP-SMSaestunfacteurpronostiqueindépendantdanslesTNE différenciées.DanslasériedeSharmaetal.,laTEP-DOTANOCest rapportée supérieureàla TEP-FDGetauxfacteurspronostiques habituels(siteduprimitif,gradetumoral,stadeTNMnotamment) pourprédirelasurviesansprogressiondespatientsavecTNE méta-statiques[46].Cesrésultatsdevrontêtreconfirmésdansdesséries
plushomogènesetlesTNEnonmétastatiques.
Radiothérapie
interne
vectorisée
(RIV)
des
tumeurs
neuroendocrines
Généralités
LesobjectifsthérapeutiquesdanslesTNEmétastatiques, sou-vent d’évolutionlentemaisparfoistrèsinvalidantessurleplan symptomatique, sont de contrôler la maladie, d’améliorer les symptômes, d’améliorer oudemaintenirla qualitédevie, ceci au prixd’unetoxicitéminimale. LaRIVconsiste à irradierdes ciblestumoralesdepetitetailledisséminéesdansl’organisme,au moyen deMRP,leplussouventinjectésparvoieintraveineuse, ciblant spécifiquement et sélectivement les cellules tumorales, MRPmarquéspardesradionucléidesémetteursderayonnement particulaires.LaRIVsesingulariseparlefaitqu’elleassocieune approche systémique (comme la chimiothérapie) et un mode d’actionradiobiologique(commelaradiothérapie)maisselondes modalitéstrès particulières:l’administrationd’unbas débitde dosecontinueetprolongée,etdeplusconditionnéeparla bio-distributionetledevenirbiologiquedelamolécule,n’aquetrès peuàvoiraveclaradiothérapieexterne.Descellulesnefixantpas leMRPpeuventêtredétruitesparlephénomènedufeucroisélié auparcoursdequelquesdiamètrescellulairesdesparticules bêta-oud’uneffetdevoisinage(effetbystander)[47–50].Desmécanismes
decytotoxicitéimmunologiquesinduitsparl’irradiationappelés «effetabscopal»sontégalementimpliqués[47–50].LaPRRTavecles
quipeutêtreexceptionnellementproposéedanscertainesTNEde l’intestingrêle,malcontrôléessurleplansécrétoire,enl’absence d’efficacitédesautrestraitements[51].
Analogues
de
la
somatostatine
utilisés
pour
la
radiothérapie
interne
vectorisée
Différentes molécules sont utilisées sous forme de prépara-tionmagistraleoudanslecadred’essaiscliniquesdansplusieurs pays européens mais il n’existepas à l’heure actuellede MRP approuvé.L’agentthérapeutiqueutiliséestcommepourl’imagerie unemoléculecaractériséepartroiscomposants:lepeptide,l’agent chélatant (DTPAou DOTA)et le radionucléide.PlusieursSMSa d’affinitésdifférentespourlescinqsst:octréotide(Tyr3):-TOC, octréotide(NaI3):-NOC,octréotate(Tyr3,Thr8):-TATE, lanréo-tide:-LANontétéévalués,marquésàl’indium111,l’yttrium90 oulelutétium177.Lechoixduradionucléidedoitenthéorietenir comptedelacibletumorale.L’yttrium90émetdesélectrons bêta-d’énergiemaximalede2,27MeVpermettantunepénétration tis-sulaire jusqu’à 12 mm, le rendant intéressant dans les lésions centimétriques.Lelutétium177avecsonénergiebêta-plusfaible etsamoindrepénétrationtissulaire(1,8mm),estplusadaptéaux lésionsmillimétriques.L’indium111émet,outrelerayonnement gammautilisépourl’imagerie,desélectronsAugerdefaible éner-gie,àfaible parcoursdanslamatière(10m),maisqui dufait del’internalisationducomplexeligand-récepteurlaisseenvisager uneefficacitépotentielleentraitementadjuvantouen consolida-tionpourciblerlamaladierésiduelle.
Résultats
et
perspectives
de
la
radiothérapie
interne
vectorisée
par
les
analogues
de
la
somatostatine
Les premiers traitements des TNE par les SMSa radiomar-qués (PRRT) ont été réalisés au début des années 1990. La PRRT a d’abord utilisél’OctreoScan® à de fortesactivités,
vali-dantleconceptenconduisantàdescontrôlessymptomatiques, mais seulement de rares rémissions partielles [52]. Le faible
taux de réponse objective tient probablement au faible par-coursdanslamatièredesélectronsAugerdefaibleénergieémis par l’indium111,mal adaptéà la taille souvent supracentimé-triquedesciblestumorales.Lespremiersprogrèssontvenusavec l’utilisationdeSMSad’affinitéplusélevéepourlesst2etdu chéla-teurDOTAaulieuduDTPAassurantunmarquageplusstable,et permettantl’utilisationdel’yttrium90oudulutétium177. Dif-férentesétudesdephasesIetIIontétémenéesàl’étrangerdepuis le début des années 2000. Lespremiers résultats obtenus avec l’yttrium90ontétéincontestablementenfaveurdel’efficacité[53].
Lanéphrotoxicitéobservéeetl’arrivéeduDOTATATEmarquéau lutétium177ontrapidementconduitàpréférercedernierbien quel’yttrium90resteunradionucléideintéressant pourtraiter les tumeursdeplusgrande taille.L’équipedeRotterdam,quia une trèslargeexpériencedel’utilisationdu 177Lu-DOTATATE,a
publié en2008 une série de310 patients traités avecdes acti-vités cumulées de177Lu-DOTATATE entre 22,2et 29,6 GBqen
quatrecyclesà6–10semainesd’intervalle.Untauxderéponses complètes et partielles de 30 % était observé, avec un temps médianjusqu’àlaprogressionde40mois,pourdestumeursqui n’étaient pas toutes progressives avant PRRT. Par rapport aux donnéeshistoriques,legaindesurviedepuislediagnosticétait estimé de40à 72mois[2].Uneétudeprospective plusrécente
menéedansdesTNEgastro-intestinalesdegrade1/2rapporteun contrôle tumoralde84%, correspondantprincipalementà des stabilisationstumoralesmaispourdestumeursprogressivesdans les12moisprécédantletraitementavecuneduréemédianede réponsede25moisetunesurviesansprogressionde36mois[54].
L’associationàlachimiothérapieradiosensibilisante(dérivésdu 5-fluorouracile[5-FU])donnedesréponsestumoralesintéressantes dansdesTNEdemauvaispronostic(progressivesaprèsplusieurs lignesdetraitement,gradesupérieurouégalà 2,souvent FDG-positives)avecunesurviemédianesansprogressionde48mois, nettementsupérieureàcelleobtenueavecles autresprocédures
thérapeutiquesactuellementdisponiblesetsansmajorationdela toxicité[55].L’association90Y-DOTATATE/177Lu-DOTATATE,
inté-ressantepourtraiterdesciblestumoralesdetaillesdifférentes,a étéétudiéedansunesérierécentede26patientsporteursdeTNE métastatiquesréfractaires,conduisantàuntauxderéponse objec-tivede42%etunesurviemédianesansprogressionsupérieure à24mois,sansmajorationdelatoxicité.Quatre-vingt-dixpour centdespatientsprésentantunsyndromecarcinoïdeontété amé-lioréssurleplanfonctionneldanscettesérie[56].L’amélioration
des syndromesfonctionnelsetde laqualitéde vieaprèsPRRT, souventcorréléeàlaréponseobjectivetumorale,aétérapportée pard’autreséquipes[57].
LaPRRTest indéniablementun traitement efficace,avec des réponses sur des tumeursrésistant auxautres traitements. Des études prospectivessur des populations tumorales plus homo-gènessontnécessairespourpréciserlaplacedelaPRRTvis-à-vis des autres thérapiesdisponibles. Il estégalement nécessaire de définir des protocoles pluspersonnalisés, les traitementsétant encoreempiriquestantpourlesactivitésparinjection,lenombre d’injectionsetl’activitétotaleinjectée.Desétudesrandomisées étudiant des schémasthérapeutiques et/ou des associations de traitementssontàmenerpourpotentialiserl’efficacitédelaPRRT. UnaccèsplusfacileàlaPRRTestattenducesprochainesannées, notammentaprèsvalidationparlesessaisdephaseII/III compa-rantle177Lu-DOTATATEàl’octréotideLPàhautedose(dansles
TNEdel’intestinmoyen)ouauxnouvellesthérapiesciblées(dans lesTNEpancréatiques)actuellementencours.
Effets
secondaires
LaPRRTestbientoléréequandlespatientssontbien sélection-nés[58](Fig.1).Leseffetssecondairesrapportéssontlessuivants:
desnausées,plusrarementdesvomissements,principalementen lienavec la perfusiond’acides aminésprescrits pourréduirela toxicitérénale,rarementdedouleursabdominales,quelquescas detoxicitéshépatiquesdansdesmaladiesévoluées,unepertede cheveuxmodéréeobservéeuniquementaveclelutétium177.Les toxicitéslimitantessonthématologiquesetrénales,rarementde gradeélevéetsouventtransitoires.Uneleucothrombopénie tran-sitoire estfréquenteà 4–6semainesdu traitement maisatteint rarementungrade3–4(<15%,plusfréquentsiâge>70anset chimiothérapiesantérieures).Lescomplicationshématologiques tardives sontla myélodysplasie (2–3 %) et les leucémies(1 %) etsemblentplusfréquentesencasderadiothérapieou chimio-thérapieantérieure.Latoxicitélimitanteestsurtoutrénaleavec une insuffisance rénale de grade 4 de survenue tardive obser-véeprincipalementavecl’yttrium90(3–9%)etbeaucoupplus rareavecle177Lu-octréotate(0,4%)etaveclacoadministration
d’acidesaminésquiréduisentlaréabsorptiontubulairedupeptide radiomarquéàl’originedelanéphrotoxicité.Destoxicitésrénales persistantesessentiellementdegrade1ou2ontétédécritesdans 13,4%des cas après177Lu-octréotate,les facteurs derisque de
néphrotoxicitéétantl’âgesupérieurà 70ans,undiabètesucré, l’hypertensionartérielleoudestraitementsnéphrotoxiques anté-rieurs[2,59].Unepublicationrécenterapportantplusde800casde
patientstraitésparPRRTconclutquelesfacteursderisque identi-fiésdetoxicitérénaleethématologique(hypertensionartérielle, chimiothérapiesantérieures,activitécumulée administrée, etc.) nepermettentd’expliquerquepartiellementlestoxicités rappor-tées[60].Ilconvientnéanmoinsd’êtreextrêmementvigilantlorsde
lasélectiondespatientsetdetenircomptedesfacteursderisque detoxicitépouradapterl’activitéadministréeetladosedélivrée auxreinschezcespatientspouvantavoirunesurvieprolongée.
Indications
LaPRRTpeutêtreproposéeauxTNEdigestivesbien différen-ciées, progressives,non accessibles à un traitement chirurgical curateurdu faitd’uneévolution localeimportanteou une dis-séminationmétastatique diffuse.Letraitement estconditionné parunecaptationtumoralesuffisante,démontréeparune scinti-graphieàl’OctreoScan®ouuneTEP-SMSa.Demeilleursrésultats
Tableau1.
Facteursàprendreenconsidérationpourdéciderd’une radiopeptidothé-rapie.D’après[58].
Enlienaveclatumeur Enlienaveclepatient Niveaud’expressiondessst
Tailledeslésions
Nombredelésionsetd’organes envahis
Caractèrenonrésécabledela tumeur Présencedenécrose Gradetumoral/indexde prolifération(Ki67/MiB1) Évolutivitétumorale CaractèreFDGpositif Âge Étatgénéral Cœurcarcinoïde
Causesdenéphrosensibilité:HTA, diabètesucré,traitements néphrotoxiquesantérieurs,rein unique,syndromeobstructif Causesd’hématotoxicité:traitements myélosuppresseursantérieurs, radiothérapieexterne,RIV Contre-indicationsauxautres traitements
Balancebénéfice/risquedetoxicité cumulée
sst:sous-typesdesrécepteursdelasomatostatine;HTA:hypertensionartérielle; RIV:radiothérapiesinternesvectorisées;FDG:fluorodésoxyglucose.
avec envahissement hépatique limité et un état général peu altéré (index deKarnofsky>70) [2]. Dufaitdes caractéristiques
del’yttrium90etdulutétium177,laPRRTapparaîtplus adap-tée pour traiterdes tumeursde taille limitée(entre 1 à 4 cm), homogènes,sansnécroseimportante.LesTNEdel’intestingrêle, habituellement moins agressives,répondentd’un point devue morphologiquedemanièremoinsimportanteàlaPRRTqueles TNE pancréatiques, mais progressent moins rapidement après traitement [2].Unefixationtumoraledu18FDGetungrade
his-topronostiquede niveau3semblent êtredesfacteursprédictifs de moins bonneréponse [9,55,61].LaPRRT est donc considérée
comme untraitement de lamaladie métastatiquerelativement indolente et modérément évoluée.Des résultats encourageants ontnéanmoinsétéobtenusentraitementnéoadjuvantdemasse évoluée,permettantdanscertainscasunerésectionchirurgicale secondaire[62].LeTableau1résumelesfacteursàprendreen
consi-dérationpourdéciderd’unePRRT.
Apport
de
la
médecine
nucléaire
pour
l’évaluation
thérapeutique
L’utilisationdesnouvellesthérapiescibléesa misl’accentsur les limites des critères de réponse actuellementvalidés, et qui prennentencomptelesmodificationsvolumétriquesdeslésions enregistrées surles examensmorphologiques(critèresResponse EvaluationCriteriaInSolidTumors[RECIST]1.1)[63].L’imagerie
fonctionnelleestprobablementplusadaptéepourévaluer préco-cementlaréponsethérapeutiquedanslessituationsoùlaréponse morphologique est retardée ou mal corrélée à l’effet thérapeu-tique.C’estlecasdesnouvellesthérapiescibléespluscytostatiques que cytotoxiques ou de l’irradiation à bas débit de dose de la RIV dont les mécanismes d’action radiobiologiques et immu-nitaires induisent des réponses tardives. De nouveaux critères d’interprétationdelaTEPontétéproposés(critèresPETResponse CriteriainSolidTumors[PERCIST])[64]etilestvraisemblablequ’il
s’agitd’undomainededéveloppementpourlesannéesàvenir. La valeur pronostique de la réponse métabolique évaluée par la TEP-FDG a été démontrée pour certaines TNE. Une étuderapportaitrécemment,chezdespatientstraitéspar radio-immunothérapie (anticorps radiomarqués) pour un carcinome médullaire de la thyroïde métastatique, une meilleure survie globale des répondeurs en TEP-FDG par rapport aux non-répondeurs[65].DanslesTNEdigestives,unemeilleuresurviesans
progression aprèsPRRT a été observéechezles patients répon-deurssurlaTEP-DOTATATEparrapportauxnon-répondeurs[66].
Cesdonnées,mêmesiellesdoiventêtreconfirméespardeplus largesétudes,suggèrentl’intérêtd’utiliserlaTEPcommesurrogate
markerdesurviedanslesTNE,notammenttraitéesparthérapies
cibléesouRIV.
Conclusion
Les techniques de médecine nucléaire sont plus que jamais desoutilsindispensablespourlediagnosticetlapriseencharge desTNEdigestives.Lesperformancesdiagnostiquesdestraceurs TEP rivalisentou dépassent actuellementcelles des procédures d’imagerie morphologique, apportant des informations fonc-tionnelles complémentairessurlephénotype etl’hétérogénéité tumorale. Combinées à l’imagerie morphologique (TDM, IRM, échoendoscopie), elles permettent de mieux caractériser les lésions, d’évaluer leur extension à l’échelle du corps entier, d’apporter deséléments surleuragressivitéetle pronostic per-mettantd’optimiserlapriseenchargedespatients.Unmeilleur accès à l’imagerie TEP-SMSa et à la PRRT est attendu dans les annéesàvenir.Laplacedecesnouvellestechniquesseraà préci-serdanslastratégiedesurveillancedespatients,l’évaluationdela réponsethérapeutiqueainsiquedanslesalgorithmesdécisionnels thérapeutiques.
Déclarationd’intérêts:lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêtsen relationaveccetarticle.
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