UNIVERSITE MOHAMMED V- RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT
ANNEE: 2019 THESE N°: 413 /2019
Mucoviscidose néonatal
THÈSE
Présentée et soutenue publiquement le
...
...
PAR
Mr BLAL Anass
Né le 21/10/1991 à KHEMISSET
Pour l'Obtention du Doctorat en Médecine
MOTS CLES : Fibrose kystique, Mutation CFTR, Test de la sueur, Biologie
Moléculaire
ٍءْيَشَّلُكَتْعِسَواَنَّبَر
اًمْلِعَوًةَمْحَّر
رفاغةروس
.
UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr.
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique 0.
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie
Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
MARS 2014
ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique
BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie
BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique
EL KABBAJ DRISS Néphrologie
EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie
HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique
HASSANI AMALE Pédiatrie
HERRAK LAILA Pneumologie
JANANE ABDELLA TIF Urologie
JEAIDI ANASS Hématologie Biologique
KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique
LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie
MAKRAM SANAA Pharmacologie
OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique
RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV
SABRY MOHAMED Cardiologie
SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne
TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique
*
Enseignants MilitairesDECEMBRE 2014
ABILKACEM RACHID' Pédiatrie
AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale
BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation
BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale
AOUT 2015
Meziane meryem Dermatologie
Tahri latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale
EL ASRI FOUAD Ophtalmologie
ERRAMI NOUREDDINE O.R.L
NITASSI SOPHIA O.R.L
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines
A LA MEMOIRE DE
MON grand père paternel ;
Mon grand père maternel ;
Ma chère grand-mère paternelle ;
J’aurais souhaité votre présence en ce moment pour partager
ma joie.
Vous m’avez toujours fait preuve d’amour et d’affection, vous
êtes toujours présents dans mon esprit et dans mon cœur.
Aussi dans ce moment de joie, vous avez toutes mes pensées.
Que vos âmes reposent en paix.
A ma grande mère
L'amour que je porte est sans égal, ton soutien, tes prières et ta
générosité resteront toujours en mémoire.
tu m'as apporté toute la tendresse et l'affection dont j'ai eu
besoin..
A MES TRES CHERS PARENTS Mr BLAL MOHAMMED ET
Mme RABIA KHAI AHMED
Tous les mots du monde ne sauraient exprimer l’immense
amour que je vous porte, ni la profonde gratitude que je vous
témoigne pour tous les efforts et les sacrifices que vous n ’ avez
jamais cessé de consentir pour mon instruction et mon
bien-être.
C’ est à travers vos encouragements que j’ ai opté pour cette
noble profession, et c ’est à travers vos critiques que je me suis
réalisée.
J’ espère avoir répondu aux espoirs que vous avez fondés en
moi et réalisé aujourd’hui l’ un de vos rêves.
Je vous rends hommage par ce modeste travail en guise de ma
reconnaissance éternelle et de mon infini amour.
A MA TRÈS CHÈRE TANTE : MAMA HAJJA
Autant de phrases aussi expressives soient-elles ne sauraient
montrer le degré d’amour et d’affection que j’éprouve pour toi.
Tu m’as comblé avec ta tendresse et affection tout au long de
mon parcours.
Tu n’as cessé de me soutenir et de m’encourager durant toutes
les années de mes études, tu as toujours été présente à mes
cotés pour me consoler quand il fallait.
En ce jour mémorable, pour moi ainsi que pour toi, reçoit ce
travail en signe de ma vive reconnaissance et mon profond
estime. Puisse le tout puissant te donner santé, bonheur et
longue vie afin que je puisse te combler à mon tour.
A mon cher frère BLAL AMINE
A tous les moments d’enfance passés avec toi mon frère, en
gage de ma profonde estime pour l’aide que tu m’as apporté.
À mes tantes : Aicha et Latifa
Aucune phrase ne saurait exprimer à sa juste valeur le respect
et l'amour que je vous apporte.
Vous m'avez entouré d'une grande affection, et vous avez été
toujours pour moi un grand support dans mes moments les
plus difficiles, vous avez veillé sur mon éducation avec le plus
grand soin
Que Dieu votre protege et vous procurez bonheur, santé et
prospérité...
À mes cousins et mes cousines
Radia, Houda , Omar , Zakariya , Hamza , Mehdi ,Ziko .
Pour votre soutien et vos encouragements.
À toute ma famille: BLAL, KHAI AHMED
Merci à vos tantes, oncles, cousins, cousines
.Votre générosité, vos conseils m'ont tellement aidé à parcourir
tout ce chemin .
En témoignage de l'attachement qui nous unit, je vous dedie ce
travail, et je prie Dieu de vous accorder longue vie, santé et
REMERCIEMENTS
A NOTRE MAITRE ET PRÉSIDENT DE THÈSE
MONSIEUR LE PROFESSEUR A . ZRARA
Professeur de l’Enseignement Supérieur en Biologie
Nous vous sommes particulièrement reconnaissants pour
l’honneur que vous nous faites en acceptant la présidence de
REMERCIEMENTS
A notre maître et rapporteur de thèse
Madame S . EL HAMZAOUI
Professeur de l’Enseignement Supérieur en Microbiologie
Vous me faites l'immense honneur d'avoir accepté le suivi et la
direction de cette thèse. Je vous suis très reconnaissant pour
votre disponibilité, le temps que vous m’avez accordé, votre
gentillesse, votre complicité et votre bonne humeur.
Tous les mots ne seront suffisants pour exprimer mon profond
respect et mes chaleureux remerciements
REMERCIEMENTS
A notre maître et juge de thèse
Monsieur Y . SEKHSOKH
Professeur de l’Enseignement Supérieur en Microbiologie
En acceptant de prendre part au jury de cette thèse, vous nous
avez fait un grand honneur et plaisir.
REMERCIEMENTS
A notre maître et juge de thèse
Monsieur A. GAOUZI
Professeur de l’Enseignement Supérieur en Pediatrie
Vous nous avez fait l’honneur d’accepter de faire partie de
notre jury de thèse, et de diriger nos travaux.
Nous vous remercions pour l'intérêt que vous avez porté à
notre travail, pour le temps que vous nous avez offert pour en
discuter ensemble, Nous avons toujours apprécié votre
modestie, votre gentillesse.
Nous vous prions de croire tant en notre admiration qu’en
notre respect pour la grandeur de vos connaissances et la
REMERCIEMENTS
A notre maître et juge de thèse
Notre Maitre S.TELLAL
TABLE DES MATIERES
TABLE DES TABLEAUX ... 32 TABLE DES FIGURES ... 34 INTRODUCTION ... 36 HISTORIQUE ... 39 1. EPIDEMIOLOGIE ... 41 2. GENETIQUE ... 43
2.1. Le gène de la mucoviscidose ... 44 2.2. La protéine CFTR et ses fonctions ... 44 2.2.1. Une fonction de canal chlorure ... 45 2.2.2. Une fonction de régulation de l’activité d’autres canaux ioniques ... 45 2.2.3. Autres fonctions ... 46 2.3. Les mutations du gène CFTR ... 46 2.3.1. La mutation F508del... 47 2.3.2. La classification des mutations ... 47 2.3.3. Les mutations les plus fréquentes ... 49
TABLE DES MATIERES
30
3.1.3. Principaux microorganismes impliqués dans les atteintes respiratoires ... 59 3.1.4. Complications respiratoires ... 61 3.2. Atteinte digestive ... 61 3.2.1. L’insuffisance pancréatique ... 61 3.2.2. L’atteinte intestinale ... 62 3.2.3. Le reflux gastro-oesophagien ... 63 3.2.4. L’atteinte hépatobiliaire... 63 3.3. Autres atteintes ... 64 3.3.1. Le diabète ... 64 3.3.2. Les atteintes de la sphère ORL ... 64 3 .3.3. L’atteinte rhumatologique ... 64 3.3.4. Les manifestations génitales ... 64
4. DIAGNOSTIC ET DEPISTAGE ... 66
4.1. Dépistage prénatal ... 67 4.2. Dépistage néonatal ... 67 4.2.1. Trypsine immuno-réactive : TIR ... 68 4.2.2. Recherche de mutations ... 68 4.2.3. Test de la sueur ... 69 4.2.4. Algorithme du dépistage en 2008 ... 70 5. DIAGNOSTIC DE LA MUCOVISCIDOSE ... 72 5.1. Diagnostic positif ... 73 6. PRISE EN CHARGE ... 89
TABLE DES MATIERES
6.1. L’organisation de laprise en charge ... 90 6.2. La prise en charge therapeutique ... 92 6.2.1. Traitement de la pathologie respiratoire ... 93 6.2.2. Traitement de l'atteinte digestive ... 101 6.2.3. La thérapie génique ... 105 6.2.4. La thérapie protéique ... 106 7. PRONOSTIC ... 107 8. CONCLUSION ... 112 RESUMES ... 115 BIBLIOGRAPHIE ... 119
TABLE DES TABLEAUX
Tableau 1 : Incidence et fréquence des hétérozygotes pour la mucoviscidose dans le monde 42 Tableau 2 : Fréquence des principales mutations responsables de la mucoviscidose en France. ... 48 Tableau 3 : Résume les principales mutations responsables de la mucoviscidose, avec leur fréquence en France (10). ... 49 Tableau 4 : Fréquence des principales manifestations cliniques de la mucoviscidose (7) ... 55 Tableau 5 : symptômes cliniques évocateurs de la mucoviscidose: (30 ... 73 Tableau 6: valeur de référence de la concentration en chlorures dans la sueur obtenu par titrimétrie, coulométrie, électrode sélective (33)... 78 Tableau 7 : valeur de référence de la concentration en chlorures dans la sueur obtenu par mesure conductimétrique(34) ... 79 Tableau 8: pathologie pouvant induire une augmentation du chlore sudoral en dehors de la mucoviscidose(alphabétique) (35) ... 80 Tableau 9: physiopathologie de la mucoviscidose et différents stratégies thérapeutique (43) 93 Tableau 10 : Degré de sévérité et pronostic en fonction du score ... 109
TABLE DES FIGURES
Figure 1 : Pourcentage des bactéries cliniquement importantes en fonction de l’âge, en 2006 (18). ... 61 Figure 2 : Algorithme décisionnel du dépistage néonatal de la mucoviscidose en 2008. (2) .. 71 Figure 3 : Srimulation de la sudation par iontophorése à la pilocarpine ... 75 Figure 4 : Recueilde la sueur par collecteur Macroduct ... 77 Figure 5 :Collecteur type Macroduct ... 77 Figure 5: Recueil du sang de la face interne du talon sur un papier buvard ... 82 Figure 6: Le cercle vicieux responsable de l’évolution de la maladie mucoviscidosique (45) 96
INTRODUCTION
La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques potentiellement graves dès l’enfance, dans les populations d’origine caucasienne. Cette maladie est évoquée pour la première fois au Moyen-âge, par le biais de médecins qui remarquèrent que les enfants dont la peau possédait un goût salé, ne vivaient pas longtemps. Mais il faut attendre les années 1930 pour que soit caractérisées les lésions des tissus respiratoires et pancréatiques, et qu’apparaisse la notion de « fibrose kystique du pancréas », et l’année 1946 pour que soit déterminée son origine génétique. Puis, furent réalisés d’énormes progrès dans la compréhension de la mucoviscidose et de sa prise en charge, avec notamment la découverte du gène responsable en 1989.
Ainsi grâce à ces progrès spectaculaires dans la connaissance de la mucoviscidose, l’espérance de vie à la naissance qui n’était que de 5 ans dans les années 1970 (1), atteint les 39 ans en 2001 (2). En 2002 est mis en place en France, le dépistage néonatal de la mucoviscidose. Bien que n’existant toujours pas de traitement curatif de la maladie, ce dépistage devrait permettre l’augmentation de l’espérance de vie à la naissance des enfants atteints de mucoviscidose à 47 ans en 2005 (2). Cette augmentation de l’espérance de vie, n’est possible que grâce à une prise en charge précoce des enfants dépistés à la naissance. Le nom de mucoviscidose fut donné à la maladie pour souligner les sécrétions épaisses et visqueuses obstruant l’appareil digestif et l’arbre trachéo-bronchique des enfants malades. Les défaillances sont multi organique, mais c’est la fonction respiratoire qui conditionne majoritairement le pronostique.
INTRODUCTION
38
La mucoviscidose peut être diagnostiquée à des âges très différents (de la période néonatale, voire anténatale, à l’âge adulte) et se révéler selon plusieurs modes (iléus méconial, infection broncho-pulmonaire à répétition, atteinte pancréatique et stérilité)
HISTORIQUE
40
Une étude récente situe l’origine de la mucoviscidose aux confins de la Turquie et de l’Irak et en estime son apparition voici 5.000 ans environ. La maladie se serait répandue au cours des siècles vers l’Ouest et aurait, ainsi, atteint toute l’Europe, l’Amérique latine, l’Amérique du Nord et l’Australie.
Plus près de nous, sa présence est repérée dans la littérature et l’on retrouve au XVIIème siècle des récits relatant l’histoire des enfants " au baiser salé ".
La description de la mucoviscidose en tant qu’affection autonome date de la fin des années 30.
En 1936, Fanconi la caractérise et lui donne le nom de mucoviscidose, et en 1938, Andersen donne la description anatomo-pathologique complète de cette pathologie.
En 1953, Di Sant’Agnese met en en évidence un excès de chlorure de sodium dans la sueur des enfants atteints de mucoviscidose. Cette découverte conduira, peu après, à la mise au point du test de la sueur, seul test de diagnostic positif de la maladie actuellement disponible et fiable.
Dans les années 80, l’anomalie du transport de sels fut précisée par Quinton (Quinton, 1983) qui décrivit le défaut de perméabilité aux ions chlorures (Cl-) affectant les cellules épithéliales des glandes sudoripares, et par Knowles (Knowles, 1983) qui observa le même phénomène au niveau de l’épithélium respiratoire.
En 1985, le locus CF fut localisé sur le bras long du chromosome 7 grâce à la découverte d’une liaison avec un site polymorphe. L’année 1989 est une étape décisive et représente une grande victoire à l’actif du professeur Lap Chee TSUI au Canada car il vient de mettre en évidence l’anomalie génétique à l’origine de la maladie : une mutation d’un gène situé sur le bras long du chromosome 7. Ce gène nommé Cystic Fibrosis (CF), code pour la synthèse d’une protéine appelée Cystic Fibrosis Transmenbrane Conductance et qui a été isolé et séquençé par une équipe américano-canadienne dans la même année (Rommens et al, 1989 ; Riordan et al, 1989 ; Kerem et al, 1989).
1. EPIDEMIOLOGIE
42
La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques potentiellement graves dès l’âge pédiatrique, dans les populations européennes et nord-américaines. Il est admis généralement une incidence d’environ 1/2500 nouveau-nés, correspondant à une fréquence de porteurs hétérozygotes de 1/25 dans les populations d’origine européenne(3).
Elle est présente partout dans le monde, mais à des prévalences variables(4). Il n’y a pas de sexe ratio, ainsi elle touche autant les hommes que les femmes.
Tableau 1 : Incidence et fréquence des hétérozygotes pour la mucoviscidose dans le monde
Cas de la France
En 2006, nous estimons qu’un enfant sur 4500 naissances est atteint par la mucoviscidose, c’est à dire environ 200 naissances par an, et qu’environ 2 millions de personnes sont hétérozygotes porteurs sains, soit une fréquence de 1/25 (5). Seuls 10% des malades ont des antécédents familiaux (6).
Avant l’instauration en 2002 du dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose, la prévalence était estimée à un nouveau-né sur 2500 (7). Depuis, grâce à ce dépistage l’incidence a été réévaluée à la baisse (8).
Actuellement en France, environ 6000 patients, dont 40% sont des adultes, sont atteints de mucoviscidose (6).
2. GENETIQUE
44
2.1. Le gène de la mucoviscidose
La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive, due à une anomalie du gène Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Ceci signifie, que seuls les sujets ayant hérité de deux mutations sont atteints de la maladie. Le risque statistique pour chaque grossesse d’un couple de sujets sains hétérozygotes est le suivant(9) :
1 risque sur 4 d’avoir un enfant atteint de mucoviscidose
1 risque sur 4 d’avoir un enfant indemne de la pathologie et non porteur
1 risque sur 2 d’avoir un enfant non atteint de mucoviscidose mais hétérozygote pour une des mutations.
La première mutation du gène CFTR a été caractérisée en 1989, c’est la mutation F508del. C’est un grand gène de taille importante situé sur le bras long du chromosome 7, dans la région 7q31. Il s’étend sur près de 250 kilo bases (kb) d’ADN et comprend 27 exons. Il est transcrit en ARN messager de 6,5 kb et code pour une protéine transmembranaire de 1480 acides aminés, la protéine CFTR(8)
2.2. La protéine CFTR et ses fonctions
La protéine CFTR est une protéine transmembranaire, synthétisée au sommet des cellules épithéliales des canaux du pancréas et de la vésicule biliaire, des cryptes de l’intestin, des bronches, de l’appareil génital et des glandes sudoripares.
Elle appartient à la famille des protéines ABC, pour ATP-Binding Cassette, qui sont des canaux permettant le transport d’éléments d’un côté à l’autre de la membrane cellulaire, grâce à une source d’énergie, l’ATP.
La protéine CFTR permet le transport des ions chlorure vers l’extérieur de la cellule et intervient dans la régulation d’autres canaux cellulaires tels que les canaux de transport des ions sodium.
Chez les patients atteints de mucoviscidose, cette protéine est absente ou altérée, ainsi les transports des ions chlorure et sodium sont altérés, ce qui entraîne la formation d’un mucus
2. GENETIQUE
particulièrement visqueux dans les cellules respiratoires qui va obstruer les bronches et devenir la cause de graves troubles respiratoires.
2.2.1. Une fonction de canal chlorure
La protéine CFTR est un canal chlorure qui transfère hors de la cellule épithéliale les ions chlorure.
La fixation d’une molécule d’ATP, sur l’un des domaines de la protéine change sa conformation, ainsi le canal s’ouvre et les ions chlorure, accompagnés d’eau, sortent de la cellule. Le prolongement de cette ouverture est possible grâce à la fixation d’une seconde molécule d’ATP sur un autre domaine de la protéine CFTR, et c’est l’hydrolyse de cette molécule qui entraîne la fermeture du canal.
Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, ce canal chlorure est défectueux ou absent, ainsi les ions chlorure sont retenus dans la cellule, ce qui empêche la sortie passive d’eau. Cette rétention d’eau entraîne une déshydratation des sécrétions et du mucus, qui est responsable en grande partie des phénomènes d’obstruction observés dans les organes cibles. Cependant au niveau des glandes sudoripares, l’orientation des flux d’ions est inversée. Chez un individu sain, les ions chlorure entrent dans la cellule, mais chez le patient atteint de mucoviscidose, le canal chlorure est défectueux et les ions chlorure restent à l’extérieur de la cellule. C’est pourquoi la concentration en chlore est élevée dans la sueur, et cette caractéristique est utilisée lors du dépistage, lors du test de la sueur qui consiste en la détermination de la concentration en ions chlorure dans la sueur.
2. GENETIQUE
46
atteints de mucoviscidose, ce canal n’est plus inhibé et le sodium entre dans la cellule, ce qui participe à la déshydratation du mucus.
2.2.3. Autres fonctions
La protéine CFTR régule le pH intracellulaire en acidifiant les compartiments intracellulaires et son dysfonctionnement modifie les sécrétions cellulaires et augmente la viscosité du mucus. Elle intervient aussi dans le recyclage des membranes de la cellule, en favorisant les phénomènes d’exocytose et en inhibant ceux d’endocytose.
2.3. Les mutations du gène CFTR
A ce jour, plus de 1800 mutations et polymorphismes, répartis tout au long du gène CFTR ont été recensés par un consortium international . Seuls quelques-uns d’entre eux ont une fréquence supérieure à 1%(8)
La France possède le plus large spectre mutationnel rapporté pour la population d’un pays, avec plus de 300 mutations différentes(10).
L’identification et l’analyse de ces mutations est importante pour comprendre l’expression normale et anormale de la protéine CFTR et donc la physiopathologie de la maladie.
2. GENETIQUE
2.3.1. La mutation F508del
La mutation F508del, anciennement DF508, est la mutation responsable de la mucoviscidose la plus fréquente, ainsi elle est retrouvée dans environ 70% des cas de mucoviscidose. Elle est présente à l’état homozygote chez 45% des patients (8).
Elle correspond à la perte (Δ) d’un acide aminé, la phénylalanine (F), en position 508 dans la protéine CFTR de 1480 acides aminés, ce qui entraîne son dérèglement.
Des variations géographiques de sa fréquence sont observées, ainsi elle est plus retrouvée au nord (90%) qu’au sud (50%) de l’Europe (11).
2.3.2. La classification des mutations
Les mutations du gène CFTR sont réparties en cinq classes selon le niveau d’altération de la protéine.
Classe 1
Elle regroupe les mutations qui altèrent la production de la protéine. Il s’agit de mutations non-sens (G542X), de mutations d’épissage (621 + 1G→T) et de micro-insertions ou microdélétions qui entraînent un décalage du cadre de lecture. Ces mutations ne produisent pas de protéine CFTR en principe, et ont donc un effet délétère « sévère » qui provoque une forte expression de la maladie dans l’organisme.
Classe 2
Elle comprend des mutations qui perturbent le processus de maturation cellulaire et/ou de trafic intracellulaire de la protéine, et qui provoquent ainsi un effet délétère « sévère » et une
2. GENETIQUE
48 Classe 3
Elle contient des mutations qui affectent les sites de fixation de l’ATP de la protéine CFTR. Le canal chlorure ne peut alors plus s’ouvrir. Ces mutations ont un effet délétère « sévère ». Dans cette classe sont présentes les mutations G551D et G1349D.
Classe 4
Elle regroupe les mutations qui diminuent le temps d’ouverture du canal ou qui modifient sa sélectivité aux ions, ainsi la conduction aux ions chlorure est altérée. Ces mutations ont un effet délétère « modéré ». R334W et R347H, par exemple, conservent environ 10% de conductance au chlore, R347P transforme le canal multi-ionique en canal pauci-ionique, R117H réduit de 70% le temps d’ouverture du canal CFTR et altère aussi la vitesse de passage des ions à travers le port.
Classe 5
Elle comprend les mutations qui sont associées à une importante diminution de l’expression de la protéine CFTR normale à la surface de la membrane des cellules. Ces mutations ont un effet délétère « modéré ». Cette classe contient entre autres, la mutation Q1411X.
2. GENETIQUE
2.3.3. Les mutations les plus fréquentes
Tableau 3 : Résume les principales mutations responsables de la mucoviscidose, avec leur fréquence en France (10).
Dans les familles où un diagnostic a été posé chez un premier enfant, un diagnostic anténatal est possible dès environ 12 semaines (biopsie villositaire ou ponction amniotique) d'une éventuelle grossesse ultérieure. Si les mutations dont est porteur le premier enfant ont pu être identifiées, ce diagnostic est aisé. Si interrompre une grossesse n’est pas acceptable pour les parents, un diagnostic préimplantatoire doit avoir été proposé.
2. GENETIQUE
50
La combinaison d’une mutation « sévère » et d’une mutation « modérée » est plutôt associée à une forme modérée de mucoviscidose de révélation plus tardive, avec conservation de la fonction pancréatique . Ces formes modérées de mucoviscidose concernent 15 à 20% des patients.
La combinaison de deux mutations « modérées » peut être observée chez des patients adultes présentant une infertilité isolée par absence de canaux déférents, ou une atteinte à prédominance respiratoire ou pancréatique(8). Il arrive cependant que deux mutations à effet « modéré » entraînent une expression relativement sévère de la maladie au sein de l’organisme, ce phénomène serait dû à l’influence d’autres facteurs tels que les polymorphismes, changements sans conséquence apparente de la séquence génétique qui se retrouvent chez 1% de la population bien portante.
De plus, il arrive que chez deux sujets malades possédant le même génotype, la maladie évolue différemment. Ce phénomène serait dû à l’influence d’autres gènes, des gènes modificateurs, qui peuvent atténuer ou aggraver la maladie, mais aussi à l’environnement et au traitement(14). Les recherches s’orientent aussi actuellement dans cette voie, étudier, analyser et comprendre le rôle de ces gènes modificateurs afin de pouvoir éventuellement agir sur ces facteurs dans un but thérapeutique.
D’autres facteurs peuvent influencer la sévérité de la maladie, tels que l’environnement respiratoire ou l’observance thérapeutique.
Ainsi, il n’y pas de corrélation exacte entre génotype et phénotype, donc il est difficile d’émettre un pronostic sur la gravité de la maladie à partir de la mutation identifiée.
2.5. Manifestations cliniques
La mucoviscidose peut se manifester dès la naissance ou au contraire, n’apparaître que plus tard dans la vie. Ses manifestations sont donc variables. Très rarement l’échographie prénatale peut montrer, à partir de la 20ème semaine de gestation, une dilatation de l’intestin due à son obstruction par les matières fécales du fœtus (méconium). Dans ces rares cas,
Une amniocentèse ou une biopsie du trophoblaste (composante du placenta provenant du fœtus) sera réalisée devant la suspicion de mucoviscidose.
2. GENETIQUE
Chez le nouveau-né :
Il peut y avoir un retard dans l’expulsion des premières selles (méconium) ou un arrêt du transit intestinal dû à l’obstruction par un méconium plus épais que la normale (iléus méconial).
La reprise de poids après la naissance se fait plus lentement que la normale : en deux voire trois semaines au lieu de 8 à 10 jours.
Chez le jeune enfant :
Une toux sous forme de quintes, persistante, répétitive et qui épuise l’enfant est caractéristique.
Parfois les accès de toux provoquent des vomissements. La respiration peut être sifflante du fait de l’obstruction des petites bronches. Des infections pulmonaires à répétition peuvent survenir (bronchites). Les germes les plus fréquemment retrouvés chez l’enfant sont Haemophilus influenzae (jusqu’à 5 ans) , Staphylocoque doré (de 6 à 17 ans), puis Pseudomonas aeruginosa (ou pyocyanique). Les infections pulmonaires les plus redoutables sont celles à Pseudomonas aeruginosa car elles ne répondent pas bien aux traitements antibiotiques disponibles.
La courbe de poids est inférieure à la normale mais l’appétit peut être important. Les selles sont pâteuses, fétides et abondantes, parfois franchement grasses voire huileuses (stéatorrhée ou diarrhée graisseuse) et s’accompagnent de douleurs abdominales. Les troubles digestifs peuvent aboutir à une malnutrition avec déficits multiples, notamment des vitamines qui ont besoin des graisses pour pouvoir être absorbées (A, D, E et K). Cette malnutrition peut
2. GENETIQUE
52
L’atteinte pulmonaire, avec des infections bronchiques à répétition qui entraînent une maladie pulmonaire chronique. Celle-ci se manifeste par une gêne pour respirer (dyspnée) présente au début durant les efforts, puis provoquée même par les activités quotidiennes.
La toux et les crachats (expectorations) épais et opaques sont constants. Les infections peuvent être provoquées par des bactéries comme Haemophilus influenzae, le staphylocoque doré, Pseudomonas aeruginosa ou par des champignons comme Aspergillus fumigatus.
L’atteinte des voies aériennes supérieures : des sinusites à répétition (inflammation des cavités qui se trouvent autour des fosses nasales, appelées les sinus) peuvent ne pas entraîner de symptôme ou, au contraire, se traduire par des maux de tête persistants. Des polypes nasaux peuvent survenir. Un polype est une formation charnue de la muqueuse du nez ou des sinus qui peut donner une sensation de nez bouché, des saignements du nez et des symptômes de sinusite (maux de tête essentiellement).
L’atteinte du pancréas : le pancréas est atteint dans plus de 85% des cas, surtout lorsque la maladie débute tôt dans la vie. L’épaississement des sécrétions et l’obstruction des petits canaux où s’écoulent les enzymes pancréatiques mènent à une détérioration progressive de la fonction pancréatique (nécessaire à l’absorption notamment des graisses) conduisant à l’insuffisance pancréatique. Elle se manifeste par une diarrhée chronique accompagnée de douleurs abdominales.
Les altérations du pancréas (fibrose kystique) peuvent aboutir aussi à une insuffisance de la sécrétion d’insuline (hormone fabriquée par le pancréas et qui maintient l’équilibre du sucre dans le sang) avec l’apparition d’un diabète qui nécessite l’administration d’insuline. Le diabète peut rester silencieux, sans symptôme pendant sa phase initiale, ou se manifester par une soif intense, une perte de poids et une fatigue, ou encore par une augmentation des épisodes infectieux. Rare dans l’enfance, la fréquence du diabète augmente avec l’âge.
Le diabète aggrave la mucoviscidose, et peut avoir des complications qui lui sont propres.C’est pourquoi il est important de le dépister précocement.
Atteinte intestinale : elle est responsable d’une constipation pouvant aller jusqu’à l’arrêt complet des selles accompagné d’une douleur abdominale.
2. GENETIQUE
Une atteinte du foie survient dans 15 à 20% des cas. Il existe une variété de lésions hépatiques et des voies biliaires. L’évolution se fait fréquemment vers la cirrhose biliaire primitive, car la bile épaissie bouche les canaux par lesquelles elle circule. La cirrhose est une altération de la structure du foie faite de cicatrices et de nodules, qui compromet son fonctionnement (fonction hépatique). Ces modifications de la structure du foie altèrent la circulation du vaisseau principal du foie, la veine porte, causant une augmentation de la pression dans cette veine (hypertension portale), responsable de varices dans l’œsophage et d’un épanchement dans la cavité abdominale (ascite).
Des douleurs articulaires peuvent aussi apparaître, par inflammation des articulations (arthrites).
Une stérilité masculine est présente dans 98% des cas et est de type obstructif. La fonction sexuelle (désir sexuel, érection) est normale. Les testicules produisent des spermatozoïdes normaux, mais les canaux par lesquels ils cheminent (canaux déférents) n’existent pas ou sont interrompus (absence des canaux déférents ou agénésie, ou bien anomalies de ces canaux ou dysgénésie). Le diagnostic est fait par un examen clinique et l’analyse du spermogramme. La stérilité est rare chez la femme, mais une infertilité peut survenir. Elle est due à l’épaississement de la glaire cervicale qui rend difficile la montée des spermatozoïdes vers l’utérus.
La mucoviscidose ne pose pas de problème particulier à la grossesse, et la grossesse n’aggrave pas la mucoviscidose si l’état respiratoire et nutritionnel de la femme sont bons avant la grossesse. En revanche, s’ils sont mauvais, la grossesse peut représenter un risque
3. MANIFESTATIONS
CLINIQUES
3. MANIFISTATIONS CLINIQUES
La mucoviscidose peut toucher pratiquement tous les viscères, mais ses principales manifestations pathologiques concernent l’appareil respiratoire, l’intestin, le pancréas et le foie.
3. MANIFISTATIONS CLINIQUES
56
3.1. Atteinte respiratoire
L’atteinte de l’appareil respiratoire constitue la cause majeure de morbi-mortalité dans la mucoviscidose.
3.1.1. Physiopathologie de l’atteinte respiratoire
Physiologie d’un poumon sain :
Les muqueuses des bronches sont recouvertes d’un mucus formé d’une couche sol et d’un liquide de surface, composé d’eau. Les protéines CFTR sécrètent activement du chlore vers ce liquide, et interagissent avec les canaux d’absorption du sodium. Ceci provoque un mouvement d’ions chlorure vers le film liquidien, qui entraîne avec lui un mouvement de sodium et d’eau. Cette sécrétion d’eau permet d’hydrater le liquide de surface bronchique et de maintenir les propriétés rhéologiques adéquates pour une clairance muco-ciliaire efficace. L’évacuation de ce liquide permet l’élimination des poussières et des agents infectieux vers le système digestif.
Physiopathologie de la mucoviscidose :
La mucoviscidose est le résultat de mutations du gène CFTR, qui entraînent l’absence de protéine CFTR fonctionnelle.
Cette protéine CFTR est un canal chlore ayant de nombreuses fonctions dans l’organisme, dont celle de sécréter des ions chlorure depuis le milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire, après activation par la voie de l’AMPc. Elle est localisée dans les cellules épithéliales des voies aériennes et dans les cellules séreuses des glandes sous muqueuses.
Un mucus abondant avec des anomalies rhéologiques
Dans la mucoviscidose, la protéine CFTR est absente ou déficiente, ce qui se traduit par un défaut de transport des ions chlorure dans le milieu extracellulaire, sous l’effet de l’activation de la voie de l’AMPc. Ce défaut de sécrétion d’ions chlorure, s’accompagne d’une réabsorption excessive de sodium à travers la membrane apicale liée à une suractivation des canaux sodiques apicaux sensibles à l’amiloride.
La non sécrétion d’ions chlorure empêche la libération passive d’eau dans le film liquidien et provoque sa déshydratation, ce qui modifie sa rhéologie. Les sécrétions muqueuses
3. MANIFISTATIONS CLINIQUES
deviennent trop visqueuses et s’accumulent dans les voies aériennes. Leur stase favorise les infections dues aux bactéries et une sensibilité aux champignons.
Un état inflammatoire local
Grâce à l’étude de prélèvements de lavage broncho-alvéolaire et d’expectoration, il a été mis en évidence l’importance de la réaction inflammatoire locale dans la mucoviscidose.
L’inflammation est strictement localisée au poumon et n’entraîne pas de perturbations des défenses systémiques(15)..
Chez un sujet sain, l’inflammation est déclenchée en réponse à une agression, comme une infection. Or dans la mucoviscidose, cet état inflammatoire est retrouvé très précocement dans les voies respiratoires des patients, alors même que les résultats des prélèvements microbiologiques sont négatifs. Ainsi la réponse inflammatoire pourrait se mettre en place en l’absence d’agent pathogène, ou pourrait être déclenchée par des quantités très faibles de micro-organismes.
L’inflammation des voies aériennes est aussi excessive. En effet des quantités de cytokines pro-inflammatoires très élevées sont retrouvées dans les lavages broncho-alvéolaires. Par ailleurs les taux des molécules anti-inflammatoires, comme l’interleukine 10, sont très bas. Ainsi il y a un déséquilibre de la balance pro-inflammatoires/anti-inflammatoire, avec une accumulation de molécules pro inflammatoires dans le poumon.
Par ailleurs, la réaction inflammatoire aboutit à la destruction progressive du tractus respiratoire, par le biais des polynucléaires neutrophiles qui libèrent, entre autres, des
3. MANIFISTATIONS CLINIQUES
58
C’est pour cela que les atteintes pulmonaires constituent la principale cause de mortalité dans la mucoviscidose.
3.1.2. Manifestations respiratoires
Chez l’enfant
Une toux sous forme de quintes, persistante, répétitive et qui épuise l’enfant est caractéristique. Parfois, les accès de toux peuvent provoquer des vomissements. La respiration peut être sifflante du fait de l’obstruction des petites bronches.
Des infections pulmonaires à répétition peuvent survenir, comme des bronchites. Les bactéries les plus fréquemment rencontrées chez l’enfant sont Haemophilus influenzae et Staphylococcus aureus, puis Pseudomonas aeruginosa. Les infections pulmonaires les plus redoutables sont celles à Pseudomonas aeruginosa, car elles répondent moins bien aux traitements antibiotiques disponibles(5).
L’évolution est insidieuse, lentement progressive et ponctuée de poussées dues à des infections. Lors de ces exacerbations, il est constaté une aggravation de la toux et de l’encombrement bronchique, une purulence de l’expectoration, une asthénie, un amaigrissement et parfois une hyperthermie mais rarement élevée(16).
Chez l’adulte
L’atteinte respiratoire est quasi-constante à l’âge adulte et conditionne le pronostic. La fonction respiratoire s’altère avec l’âge, l’évolution vers l’insuffisance respiratoire sévère et le décès ont lieu principalement à l’âge adulte.
Comme chez l’enfant, chez l’adulte une toux avec des expectorations mucopurulentes est présente. Les poussées de surinfection bronchique sont caractérisées par une aggravation de la symptomatologie respiratoire et par une altération de l’état général avec une asthénie, un amaigrissement mais rarement de la fièvre. Ces poussées deviennent plus fréquentes et plus sévères, et entraînent une maladie pulmonaire chronique.
Il y a une plus grande fréquence de colonisation par Pseudomonas aeruginosa, 70% chez l’adulte contre 35% chez l’enfant. Il y a apparition de bacilles gram négatif multirésistants comme Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia et Achromobacter xylosoxidans.
3. MANIFISTATIONS CLINIQUES
Ces bactéries s’ajoutent ou remplacent au fil des années la colonisation par Staphylococcus aureus et par Haemophilus influenzae. Il y a également une plus forte colonisation par les champignons, comme Aspergillus(17).
La fréquence des complications, comme le pneumothorax ou les hémoptysies, pouvant engager le pronostic vital, augmente avec l’âge.
3.1.3. Principaux microorganismes impliqués dans les atteintes respiratoires
Les infections broncho-pulmonaires représentent un problème majeur pour le patient atteint de mucoviscidose. En effet, elles sont caractérisées par des exacerbations aigües intercurrentes ayant pour conséquence une détérioration progressive des fonctions respiratoires.
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus sensible à la méticilline est l’une des premières bactéries retrouvée chez les jeunes enfants, ainsi en 2006, elle était présente chez 50,1% des patients âgés de 0 à 4 ans (18). Par contre Staphylococcus aureus résistant à la méticilline est plus rare, et est présent chez 4,4% des 0-4 ans, puis atteint 14,6% des 15-19 ans, ensuite il diminue légèrement tout en restant au dessus de 9,8% jusqu’à 34 ans (18).
Sa pathogénicité est due au fait que la bactérie est capable d’adhérer aux mucines bronchiques et/ou aux cellules épithéliales des voies respiratoires via ses acides teichoïques ou un complexe polysaccharidique, le slime (11).
3. MANIFISTATIONS CLINIQUES
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Cette bactérie est retrouvée essentiellement au niveau des voies aériennes supérieures, ainsi la contamination a lieu par voie rhinopharyngée d’un individu à l’autre (6).
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa est une bactérie très virulente, retrouvée plus tardivement chez les enfants. En général, la primo-colonisation a lieu entre 8 et 10 ans, mais elle peut être découverte dès les premiers mois de vie. La colonisation est presque inéluctable, puisque 95% des patients en stade terminal sont colonisés par Pseudomonas aeruginosa (11), et augmente avec l’âge, ainsi en 2006, 23,4% des enfants de 0 à 4 ans étaient colonisés contre 74% des 30-34 ans (18).
Cette bactérie est présente dans la nature, dans les endroits humides et riches en rejets domestiques, dans les plantes, dans les fruits et légumes, dans les lavabos et baignoires (siphon et pommeau de douche), dans les jacuzzi, dans les toilettes, dans le matériel de nettoyage (seau, éponge, serpillière), ainsi que dans les nébuliseurs. Elle se retrouve également chez les autres malades infectés. Ainsi la contamination est interhumaine ou indirecte (6).
Burkholderia cepacia
Burkholderia cepacia est une bactérie n’ayant aucun pouvoir pathogène chez l’individu sain, mais étant à l’origine d’infection nosocomiale. La pathogénie liée à la bactérie est de sévérité variable selon les souches et les individus, mais elle peut entraîner des détériorations de la fonction respiratoire conduisant au décès.
Elle est présente dans le sol, l’eau et les végétaux (6). Aspergillus fumigatus
Aspergillus fumigatus est un champignon, responsable le plus souvent d’aspergillosesbroncho-pulmonaires allergiques, dont la prévalence est estimée entre 0,5 et 11% chez les patients atteints de mucoviscidose (11).
Il est répandu dans la nature. Ainsi la contamination a lieu par inhalation de spores,notamment répandues lors de travaux générant beaucoup de poussières (6).
3. MANIFISTATIONS CLINIQUES
Figure 1 : Pourcentage des bactéries cliniquement importantes en fonction de l’âge, en 2006 (18).
3.1.4. Complications respiratoires
Les complications sont variables d’un patient à l’autre, et apparaissent plus ou moins tardivement. Le décès est généralement la conséquence de l’aggravation de l’atteinte respiratoire jusqu’à l’insuffisance respiratoire terminale.
3. MANIFISTATIONS CLINIQUES
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précipitations forment des obstacles en amont desquels la glande pancréatique s’atrophie et se fibrose (21).
L’insuffisance pancréatique exocrine devient symptomatique lorsque environ 98% de la fonction pancréatique a disparu (21).
Chez un sujet sain, le pancréas sécrète des sucs pancréatiques contenant les enzymes nécessaires à la digestion des aliments. Or chez un sujet atteint de mucoviscidose, il est observé une insuffisance pancréatique, c’est-à-dire que les enzymes ne sont plus acheminées vers l’intestin, ce qui provoque des problèmes d’assimilation des lipides.
Ainsi, la principale conséquence de l’insuffisance pancréatique est la malabsorption des aliments, engendrant des carences alimentaires et un retard de croissance.
En 2006, 81,6% des patients sont insuffisants pancréatiques, ce pourcentage restant assez stable selon l’âge (18). Cette insuffisance se manifeste par une diarrhée chronique accompagnée de douleurs abdominales.
La suffisance pancréatique est observée chez environ 15% de l’ensemble des patients, cependant un patient initialement suffisant pancréatique peut au cours de sa vie devenir insuffisant pancréatique et donc justifier la prise d’extraits pancréatiques. Actuellement, la corrélation génotypes-phénotypes est établie en matière d’atteinte pancréatique. Ainsi le phénotype suffisant pancréatique est le fait de mutations « peu sévères » (14), par contre, le phénotype d’insuffisance pancréatique s’observe lorsque le malade est homozygote pour 2 mutations sévères dont F508del (22). La fonction pancréatique exocrine est évaluée grâce à la mesure de la stéatorrhée par 24h.
3.2.2. L’atteinte intestinale
L’iléus méconial
L’iléus méconial est la manifestation la plus précoce de la mucoviscidose, présent chez 10 à 15% des nouveau-nés (11). Il consiste en une occlusion intestinale néonatale basse, due à l’absence de progression du méconium anormalement visqueux et qui bouche l’iléon distal. Il peut déjà exister in utero mais se manifeste le plus souvent dans les quarante-huit premières heures de vie. Malgré de rares exceptions l’iléus méconial est quasi pathognomique de la mucoviscidose.
