B. Cortés C. Prins
introduction
Les lymphomes B cutanés primitifs (LBCP) sont par définition limités à la peau au moment du diagnostic. En Europe, ils re- présentent 23 à 28% de tous les lymphomes cutanés primi- tifs.1-3 La plupart restent localisés à la peau au cours de leur évolution et nécessitent des traitements peu agressifs. Il est essentiel de les distinguer des lymphomes B systémiques avec une atteinte cutanée secondaire, puisque le pronostic et la prise en charge diffèrent considérablement.
Selon la classification de l’OMS/EORTC (Organisation européenne pour la re- cher che et le traitement des cancers) de 2005, on distingue les LBCP à évolution indolente et intermédiaire (tableau 1).1 Les formes indolentes comprennent le lymphome B cutané primitif de la zone marginale (LBCPZM) et le lymphome B cutané centrofolliculaire (LBCPCF). Les lymphomes B cutanés de pronostic inter- médiaire sont représentés essentiellement par le lymphome B cutané à grandes cellules, de type membre inférieur (LBCPGCMI). Les rares cas de lymphomes B à grandes cellules, classés sous «autres», incluant les lymphomes B intravasculaires (tableau 1) ne seront pas traités ici.
caractéristiquescliniques
Lymphome B cutané primitif de la zone marginale (LBCPZM)
Il se présente sous la forme de papulo-nodules érythémateux, localisés préfé- rentiellement au tronc (46%) et membres supérieurs (17%). Les lésions sont généra- lement uniques mais peuvent être multiples, groupées ou multifocales (figure 1A).4 L’âge moyen est de 55 ans 4 et les hommes sont deux fois plus atteints que les femmes. Certains cas sont rapportés chez les enfants. Les immunocytomes et les plasmocytomes, anciennement considérés comme des entités à part entière, sont actuellement classés comme des variantes des LBCPZM.
Le diagnostic différentiel comprend les piqûres d’insectes, les pseudo-lympho- mes, d’autres tumeurs cutanées telles que les carcinomes basocellulaires 5 ou un myélome multiple en cas de lésions riches en plasmocytes.
Le taux de survie à cinq ans est de 98 à 100%.4,6 La résolution spontanée des lésions survient occasionnellement, laissant parfois une cicatrice anétodermique.
La dissémination secondaire extracutanée est rare. Les réci dives cutanées après Cutaneous B-cell lymphoma
Primary cutaneous B-cell lymphomas (PCBCL) present as skin lesions without evidence of extracutaneous involvement at diagnosis. This article summarizes clinical and histopathologi- cal features of the three main types of PCBCL : primary cutaneous marginal zone lymphoma, primary cutaneous follicle center lymphoma and primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type. It will discuss initial sta- ging procedures, necessary to differentiate PCBCL from systemic lymphoma with secon- dary skin involvement. Finally, we will review the main treatments, local therapy (radiothe- rapy, surgical excision) for indolent PCBCL and multiagent chemotherapy for primary cuta- neous diffuse large B-cell lymphoma, leg type.
Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 738-43
Les lymphomes B cutanés primitifs (LBCP) se manifestent par des lésions cutanées sans évidence d’atteinte extracutanée au moment du diagnostic. Cet article résume les caractéristiques cliniques et histopathologiques des trois principaux types de LBCP : le lymphome B cutané primitif de la zone marginale, le lymphome B cutané primitif centrofolliculaire et le lymphome B cutané primitif à grandes cellules, type membre inférieur.
Il décrit les éléments du bilan initial, indispensable pour dif- férencier un LBCP d’un lymphome B systémique avec atteinte cutanée secondaire et se termine avec le traitement, local, peu agressif, des formes indolentes, et la polychimiothérapie des formes intermédiaires.
Lymphomes B cutanés : diagnostic et prise en charge
mise au point
Drs Begonia Cortés et Christa Prins Service de dermatologie
et vénéréologie
Département des spécialités de médecine
HUG, 1211 Genève 14
traitement sont fréquentes, surtout dans les formes multi- focales, mais n’altèrent pas le pronostic. L’association à une infection borrélienne a été observée dans certaines zones endémiques d’Europe.
Lymphome B cutané primitif centrofolliculaire
Il se manifeste par des papules uniques ou groupées, des plaques ou des nodules érythémato-violacés. On re- trouve des lésions multifocales chez une minorité de pa- tients. Les lésions se localisent essentiellement sur la tête et le cou ainsi que le tronc (figure 1B). Sur le tronc, nous attirons l’attention sur la variante à extension centrifuge, an- ciennement appelée reticulohistiocytoma of the dorsum ou lym- phome de Crosti. L’âge moyen au moment du diagnostic est de 60 ans. Le diagnostic différentiel comprend les piqûres d’insectes, les pseudo-lymphomes ou d’autres tumeurs cu- tanées (carcinome basocellulaire, tumeur de Merkel). Dans certains cas, les LBCPCF localisés au visage peuvent mimer une acné ou une rosacée sous la forme de papules ou pa- pulo-pustules du visage.7
Le taux de survie à cinq ans est L 95%.6 En l’absence de traitement, les lésions croissent progressivement, mais elles peuvent rester stables, voire même régresser spontanément dans de rares cas. Une dissémination à des sites extracuta- nés survient dans 5 à 10% des cas. La présence de lésions multifocales ne semble pas aggraver le pronostic. Par contre, la localisation exceptionnelle aux jambes est un facteur de mauvais pronostic, associé à un taux de survie à cinq ans de 41%.6,8 Dans certains cas, les LBCPCF peuvent progresser rapidement et se transformer en lymphome B à grandes cel-
lules. Il ne faut pas hésiter à refaire des biopsies cutanées si le comportement clinique change. Les récidives après trai- tement sont fréquentes (46,5%). Néanmoins, ces récidives sont généralement limitées à la peau et n’affectent pas le pronostic.
Lymphome B cutané primitif à grandes cellules, type membre inférieur
Ce type de lymphome se présente par des papules, plaques ou tumeurs rouges, brunes ou bleutées, parfois ulcérées, sur une ou les deux jambes (figure 1C). Dans 10 à 15% des cas, les lésions se localisent sur une autre partie du corps. Il touche plus souvent les femmes et les sujets plus âgés (âge médian de 76 ans). Il réalise typiquement des tu- meurs qui augmentent plus rapidement de taille que les LBCP indolents et sont plus souvent multiples qu’uniques lors du diagnostic. En cas d’ulcération, le LBCPGCMI peut être pris pour un ulcère veineux.
Le pronostic est moins favorable que pour les autres types de lymphome B cutané, avec un taux de survie à cinq ans entre 50 et 73% selon les études.4,6,9 On observe moins de rémissions complètes après traitement, un plus grand nombre de récidives et une extension extracutanée plus fréquente.9 Le principal facteur de mauvais pronostic est la localisation aux jambes, suivi par la présence de lésions multiples (stade T).10
Les principales caractéristiques des différents LBCP sont résumées dans le tableau 2.
histologie etbiologiemoléculaire
A l’histologie, des petites et moyennes cellules à noyau encoché (centrocytes) ainsi que des plasmocytes en péri- phérie d’un infiltrat dense de petits lymphocytes réactifs sont caractéristiques du LBCPZM. Des grandes cellules à noyau enchoché, les centroblastes, accompagnées de cen- trocytes dans un infiltrat diffus ou nodulaire dense de petits lymphocytes réactifs parlent en faveur d’un LBCPCF. Quand les grandes cellules prédominent dans cet infiltrat, il peut être difficile de distinguer le LBCPCF à grandes cellules du LBCPGCMI. Le LBCPGCMI se présente avec un infiltrat diffus essentiellement de centroblastes et d’immunoblastes (gran- des cellules à noyau rond). Ces infiltrats se trouvent dans le Tableau 1. Lymphomes B cutanés selon la classifica-
tion WHO-EORTC 2005
EORTC : Organisation européene pour la recherche et le traitement des cancers.
Lymphomes B cutanés indolents
• Lymphome B cutané primitif de la zone marginale (LBCPZM)
• Lymphome B cutané primitif centrofolliculaire (LBCPCF) Lymphomes B cutanés de pronostic intermédiaire
• Lymphome B cutané primitif à grandes cellules, de type membre inférieur (LBCPGLMI)
• Lymphome B cutané à grandes cellules, autres
• Lymphome B intravasculaire à grandes cellules
Figure 1. Présentation clinique des lymphomes B cutanés
A. Lymphome B cutané de la zone marginale chez un patient de 73 ans, se manifestant par plusieurs plaques érythémateuses infiltrées, de tailles différentes sur le tronc. B. Lymphome B cutané centrofolliculaire chez un homme de 58 ans, se présentant sous la forme d’une tumeur érythémateuse de la mandi- bule avec plusieurs papulo-nodules satellites. C. Lymphome B cutané à grandes cellules, type membre inférieur, chez une patiente de 82 ans, caractérisé par de multiples plaques violacées et infiltrées de la jambe gauche.
A B C
derme, voire l’hypoderme. L’épiderme n’est pas touché.
En immunohistochimie, on utilise les marqueurs CD20 et le CD79a, bcl-6 et CD10, bcl-2, Mum1/IRF4 et FOXP1. Le LBCPZM est bcl-2r et bcl-6- et CD10-. Dans le LBCPCF, les cellules du centre folliculaire expriment généralement le bcl-6 et le CD10 mais sont le plus souvent négatives pour le bcl-2. La positivité du bcl-2 dans un LBCPCF est hautement suggestive de la nature tumorale de l’infiltrat et parle con- tre un infiltrat réactionnel. L’immunohistochimie en cas de LBCPGCMI met en évidence un profil B (CD20r, CD79ar) de type «activé» : bcl-2r, Mum-1/IRF4r et FoxP1r, et un taux de prolifération élevé (MiBr).
La nature tumorale de l’infiltrat doit être confirmée par l’analyse du réarrangement des gènes de la chaîne lourde des immunoglobulines sur une biopsie fraîche ou fixée dans le formol. Des translocations, t(14;18) par exemple, sont en général absentes dans les LBCP.
évaluation etstaging
Anamnèse et examen clinique
A l’interrogatoire, on recherche la présence de symp- tômes B : asthénie, perte pondérale et sudations nocturnes, la notion de piqûres de tiques ou la présence d’autres étio- logies de pseudo-lymphomes, telles que des prises médi- camenteuses, des piqûres d’arthropodes ou des injections aux sites lésionnels. L’examen clinique précise le nombre, la topographie et l’extension des lésions cutanées, la pré- sence d’adénopathies et d’une hépato-splénomégalie.
Biopsie cutanée
Une biopsie cutanée large au bistouri, jusqu’à l’hypoder- me, est indispensable pour analyser l’architecture de l’in- filtrat lymphocytaire, pratiquer une immunohistochimie ci- blée et rechercher une clonalité.
Bilan sanguin
Il comporte une formule sanguine complète, un bilan hépatique, un dosage des LDH et de la b2-microglobuline et une immunofixation. Dans les régions européennes en- démiques, une infection borrélienne doit être recherchée par des sérologies (et/ou PCR dans la peau), puisque celle- ci pourrait être impliquée dans la pathogenèse de certains LBCPZM. On recherchera également une population clonale circulant par cytométrie de flux et PCR.11,12
Imagerie
Un lymphome systémique doit être exclu par une image- rie (CT-scan ou PET-CT thoraco-abdomino-pelvien et cervical en cas de lésions cutanées de la tête ou du cou). Toute adénopathie L 1,5 cm, mise en évidence lors de cet exa- men, doit être biopsiée.
Ponction-biopsie de moelle
L’indication à une biopsie de moelle doit être discutée de cas en cas. Seuls 2% d’un collectif de 80 patients avec LBCPZM avaient une atteinte de la moelle. Ce faible pour- centage permet raisonnablement de surseoir à la biopsie de moelle en cas d’évolution indolente du lymphome. Il en va autrement pour le LBCPCF. En effet, une étude récente a montré que la présence d’une atteinte médullaire aggra- vait significativement le pronostic.13 Dans le LBCPGCMI, la présence d’une atteinte médullaire ne modifie habituelle- ment pas le choix thérapeutique. Elle n’est donc pas for- mellement recommandée chez les patients âgés et polymor- bides, mais doit être discutée chez les plus jeunes patients.
Suivi
Le suivi est essentiellement clinique, à raison d’une con- sultation tous les trois à six mois pendant deux à trois ans, puis en fonction de l’évolution. Un contrôle radiologique LBCPZM LBCPCF LBCPGCMI
Lésions • Papules, nodules érythémato-violacés Papules, plaques, nodules Nodules, tumeurs érythémateuses ou bleutées,
• Uniques, multiples, localisés ou érythémateux uniques ou groupés ulcérées multiples multifocales
Topographie Tronc, membre supérieur Scalp, front, dos Membre inférieur
Age/sexe 55/hommes 60 76/femmes
Histologie Infiltrat diffus ou nodulaire. Centre Infiltrat folliculaire, et/ou diffus Infiltrat dense et diffus composé de grandes nodule sombre (lymphocytes T composé de centrocytes, cellules à noyau rond (centroblastes, réactifs). Bordure claire (centrocytes centroblastes et petits lymphocytes immunoblastes)
tumoraux à noyau encoché/ réactifs plasmocytes)
Immunomarquages CD20/CD79ar CD20/CD79ar CD20/CD79ar
Bcl-2R Bcl-2- Bcl-2R
Bcl-6-/CD10- Bcl-6R, CD10R Bcl-6/CD10 w
MUM1- MUM1- Mum-1/IRF4/FOXP1r
MiB faible MiB1 faible (MiB)RRR
Génétique Réarrangement gènes chaînes Réarrangement gènes chaînes Réarrangement gènes chaînes lourdes Ig : 98%
lourdes Ig : 50-60% lourdes Ig : 95%
t(14;18) absente t(14;18) absente t(14;18) absente
Survie à 5 ans 98-100% 95% 50%
Tableau 2. Comparaison des différents types de lymphome B cutané primitif
LBCPZM : lymphome B cutané primitif de la zone marginale ; LBCPCF : lymphome B cutané primitif centrofolliculaire ; LBCPGCMI : lymphome B cutané primitif à grandes cellules, de type membre inférieur.
n’est nécessaire que pour les LBCGCMI, pour lesquels le risque d’extension extracutanée est important, même après rémission complète. Il n’y a pas de consensus concernant le type d’imagerie ou le rythme des contrôles.11
Classification TNM
La classification TNM pour les lymphomes cutanés est descriptive et permet un regroupement en stade en fonc- tion de l’extension.14 Par définition, les LBCP sont limités à la peau et sont donc classés N0M0 (tableau 3).
traitements
Le choix du traitement repose sur les recommandations du groupe français d’étude des lymphomes cutanés et de l’EORTC. En l’absence d’étude prospective et comparative, un consensus d’experts, à partir d’une revue de la littéra- ture et de l’expérience clinique, a été établi.11,12 L’étendue, la taille et la localisation des lésions doivent être prises en compte lors du choix de traitement.
En cas de lymphomes cutanés indolents pauci-lésionnels, la radiothérapie (30 Gy et marges d’irradiation de 1-1,5 cm), est le traitement de choix. Elle entraîne une rémission complète dans 100% des cas. Les récidives sur des sites non irradiés sont néanmoins fréquentes.8 Selon la localisa- tion, une exérèse chirurgicale peut être discutée. Un anti- corps monoclonal, l’anti-CD20 ou rituximab, a été utilisé en intralésionnel par certains centres en première intention avec succès.15 En présence d’une faible masse tumorale, une simple surveillance est acceptable. En cas de lésions multiples évolutives ou de masse tumorale élevée, un trai-
tement systémique doit être proposé (rituximab IV, chloram- bucil).16 Les polychimio thérapies sont très rarement indi- quées dans le LBCPZM. Dans le LBCPCF, elles sont réser- vées aux rares formes progressives échappant aux autres traitements, aux cas avec progression extracutanée, ou aux formes étendues localisées aux membres inférieurs.
En cas de LBCPZM, si la recherche d’une infection bor- rélienne est positive, une antibiothérapie peut être propo- sée en première intention. Néanmoins, il y a peu de don- nées disponibles dans la littérature, dont les résultats sont par ailleurs contradictoires.17
Pour les LBCPGCMI, la chimiothérapie de type R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, luxurambicine et vincristine) w radiothérapie est le traitement de choix. Ce traitement sera néanmoins adapté à l’âge et aux commorbidités du patient. Chez les patients souffrant de commorbidités qui contre-indiqueraient ce type de traitement, une radiothé- rapie ou du rituximab seul peuvent être envisagés.
conclusion
Nous savons actuellement que la plupart des LBCP sont de pronostic favorable et nécessitent des traitements peu agressifs. Il faut souligner l’importance de l’évaluation ini- tiale du LBCP pour en définir le type, écarter une atteinte extracutanée et déterminer la prise en charge. Elle sera dans la plupart des cas multidisciplinaire, incluant les der- matologue, radiologue, radiothérapeute et oncohématolo- gue avec la collaboration du médecin traitant du patient.
Tableau 3. Stadification EORTC/ISCL des lymphomes cutanés non MF/SS
MF/SS : mycosis fongoïde/syndrome de Sézary ; EORTC : Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer ; ISCL : International society for cutaneous lymphomas.
T : atteinte cutanée T1 : lésion cutanée solitaire
T1a : lésion l 5 cm T1b : lésion L 5 cm
T2 : atteinte cutanée régionale (multiples lésions limitées à 1 ou 2 régions contiguës du corps
T2a : surface cutanée atteinte l 15 cm T2b : entre 15 et 30 cm
T2c : L 30 cm
T3 : atteinte cutanée généralisée
T3a : multiples lésions cutanées touchant 2 régions cutanées non contiguës
T3b : multiples lésions touchant plus de 3 régions du corps
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Implications pratiques
Les lymphomes B cutanés sont la plupart du temps de pro- nostic favorable
L’examen histopathologique et les immunomarquages permet- tent de distinguer les formes indolentes des lymphomes B cutanés à grandes cellules, qui sont de moins bon pronostic Un bilan d’extension doit être effectué au moment du diag- nostic, afin de différencier un lymphome B primitivement cutané d’un lymphome B systémique avec atteinte cutanée secondaire
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1 * Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO- EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105:3768-85.
2 Jenni D, Karpova MB, Seifert B, et al. Primary cuta- neous lymphoma : Two-decade comparison in a popula- tion of 263 cases from a Swiss tertiary referral centre.
Br J Dermatol 2011;164:1071-7.
3 Bouaziz J, Bastuji-Garin S, Poszepczynska-Guigné E, et al. Relative frequency and survival of patients with
primary cutaneous lymphomas : Data from a single- center study of 203 patients. Br J Dermatol 2006;154:
1206-7.
4 Bessell EM, Humber CE, Connor SO, et al. Primary cutaneous B-cell lymphoma in Nottinghamshire U.K. : Prognosis of subtypes defined in the WHO-EORTC classification. Br J Dermatol 2012;167:1118-23.
5 ** Suarez AL, Pulitzer M, Horwitz S, et al. Primary cutaneous B-cell lymphomas. Part I. Clinical features,
diagnosis, and classification. J Am Acad Dermatol 2013;
69:329,e1-13.
6 Senff NJ, Hoefnagel JJ, Jansen PM, et al. Reclassifica- tion of 300 primary cutaneous B-cell lymphomas ac- cording to the new WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas : Comparison with previous clas- sifications and identification of prognostic markers. J Clin Oncol 2007;25:1581-7.
7 Barzilai A, Feuermann H, Quaglino P, et al. Cuta-
Bibliographie
neous B-cell neoplasms mimicking granulomatous rosa- cea or rhinophyma. Arch Dermatol 2012;148:824-31.
8 Senff NJ, Hoefnagel JJ, Neelis KJ, et al. Results of ra- diotherapy in 153 primary cutaneous B-cell lymphomas classifies according to the WHO-EORTC classification.
Arch Dermatol 2007;143:1520-6.
9 Zinzani PL, Quaglino P, Pimpinelli N, et al. Prog- nostic factors in primary cutaneous B-cell lymphoma : The Italian study group for cutaneous lymphomas. J Clin Oncol 2006;24:1376-82.
10 Grange F, Beylot-Barry M, Courville P, et al. Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type : Clini- copathologic features and prognostic analysis in 60 cases.
Arch Dermatol 2007;143:1144-50.
11 ** Grange F, D’Incan M, Ortonne N, et al. Prise en charge des lymphomes B cutanés : recommandations du Groupe français d’étude des lymphomes cutanés. Ann
Dermatol Venereol 2010;137:523-31.
12 * Senff NJ, Noordijk EM, Kim YO, et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer and International Society for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008;112:1600-9.
13 Senff NJ, Kluin-Nelemans HC, Willemze R. Results of bone marrow examination in 275 patients with his- tological features that suggest an indolent type of cuta- neous B-cell lymphoma. Br J Haematol 2008;142:52-6.
14 Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al. TNM clas- sification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome : A proposal of the International Society for Cutaneous Lympho mas (ISCL) and the Cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007;110:479-
84.
15 Kerl K, Prins C, Saurat JH, et al. Intralesional and intravenous treatment of cutaneous B-cell lymphomas with the monoclonal anti-CD20 antibody rituximab : Report and follow-up of eight cases. Br J Dermatol 2006;
155:1197-200.
16 Brandenburg A, Humme D, Terhorst D, et al. Long- term outcome of intravenous therapy with rituximab in patients with primary cutaneous B-cell lymphomas.
Br J Dermatol 2013;169:1126-32.
17 Monari P, Farisoglio C, Calzavara Pinton PG. Bor- relia burgdorferi-associated primary cutaneous marginal- zone B-cell lymphoma : A case report. Dermatology 2007;215:229-32.
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** à lire absolument
