Virus Zika : mise au point

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Virus Zika : mise au point

EPERON, Isabelle, et al.

Abstract

Since early 2015, the Zika virus epidemic has spread rapidly through South America and the Caribbean and the first cases of local transmission have just been reported in Florida.

Maternal infection during pregnancy can cause serious birth defects. Pregnant women and their partners should avoid travelling to areas of Zika epidemic.

EPERON, Isabelle, et al . Virus Zika : mise au point. Revue médicale suisse , 2016, vol. 12, no. 536, p. 1789-1793

PMID : 28692228

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:100261

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gynécologie- obstétrique

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Virus Zika : mise au point

Depuis le début de l’année 2015, l’épidémie de virus Zika s’est répandue rapidement en Amérique du Sud et dans les Caraïbes et récemment les premiers cas de transmission autochtone ont été déclarés en Floride. Une infection maternelle au cours de la gros- sesse peut être responsable de graves malformations fœtales. Le voyage dans les zones d’épidémie est déconseillé aux femmes enceintes et à leur partenaire.

Zika virus : a review

Since early 2015, the Zika virus epidemic has spread rapidly through South America and the Caribbean and the first cases of local trans- mission have just been reported in Florida. Maternal infection during pregnancy can cause serious birth defects. Pregnant women and their partners should avoid travelling to areas of Zika epidemic.

INTRODUCTION

Le début de l’année 2016 a été marqué par l’effervescence mondiale à propos du virus Zika. L’épidémie en cours depuis le début de l’année 2015, au Brésil et l’hypothèse d’une association possible avec des cas de microcéphalie sévère ont créé une alerte à tous les niveaux. L’OMS a déclaré le problème comme « urgence de santé publique de portée internationale » en date du 1^er février 2016. Les équipes de médecine fœtale, de virologie, de médecine tropicale et de pédiatrie se mobilisent dans l’urgence afin d’avoir une réflexion et un axe de réponse communs au problème. Le résultat de ces efforts conjoints aboutira au niveau national à la mise en place de guidelines dans les différentes sociétés de médecine.

GÉNÉRALITÉS

Le virus Zika est un virus à ARN du genre des Flavivirus comme les virus de la dengue ou de la fièvre jaune. Il a été identifié en 1947 en Ouganda tout d’abord chez le singe puis chez l’homme.¹ Avant 2007, moins d’une quinzaine de cas sporadiques sont rapportés en Afrique et en Asie du sud-est où le virus est endémique. Par la suite, des épidémies isolées sont docu men- tées, en Micronésie en 2007, en Polynésie française en 2013- 2014, ainsi qu’à l’île de Pâques en 2014. L’épidémie actuelle a débuté en avril 2015 au Brésil, avant de se propager à d’autres pays d’Amérique. A l’heure actuelle, alors qu’au Brésil, l’épi dé- mie est en régression, la transmission du virus est active dans plus de 50 pays et a atteint récemment le sud des Etats-Unis.

MODES DE TRANSMISSION

Le mode de transmission principal du virus Zika est vectoriel.

Le virus est transmis par les moustiques du genre Aedes qui sont aussi vecteurs des virus de la dengue et du Chikungunya.

L’espèce Aedes aegytpi, responsable de l’épidémie actuelle, est un moustique qui vit principalement dans des climats tropicaux et subtropicaux. Il a une préférence anthropophile, un cycle de reproduction urbain, et n’est jamais retrouvé à plus de 2000 mètres d’altitude. Certaines espèces comme le moustique Aedes albopictus sont présentes dans des zones plus tempérées comme la Suisse.

La transmission sexuelle du virus Zika lors de relations avec des partenaires infectés, documentée depuis 2008, s’est confirmée.² Durant l’épidémie en cours, on note des cas rapportés de transmissions d’homme à homme ou d’homme à femme et récemment de femme à homme.³ La réplication virale a été mise en évidence dans le sperme et de l’ARN viral a été isolé jusqu’à six mois après le début des symptômes.⁴ Chez la femme, de l’ARN viral a été retrouvé dans les sécrétions vaginales et la glaire cervicale.⁵

Les infections à virus Zika sont caractérisées par des virémies importantes et des particules virales ont été isolées dans de nombreux fluides corporels comme la salive, les gouttelettes, les larmes. Cependant, aucune transmission par conta mi- nation par l’un de ces fluides n’a été démontrée à ce jour. Par contre, des transmissions par les transfusions, les trans- plantations sont possibles et un cas de transmission par une morsure d’un singe infecté est également suspecté.

La transmission verticale de la mère à l’enfant qui nous préoccupe, a été décrite en premier lieu en 2013 en Polynésie française où deux cas de transmission probablement intra­

partum ont été mis en évidence.⁶ Des particules virales infec- tantes ont aussi été isolées par la suite dans le lait maternel ; aucun cas de transmission via l’allaitement n’a à l’heure actuelle été documenté. La transmission in utero quant à elle a été suspectée suite à l’augmentation soudaine de cas de microcéphalies déclarées fin 2015, survenant environ six mois après le début de l’épidémie actuelle. Lors de la déclaration de l’état d’urgence par l’OMS, le lien de causalité n’était pas encore prouvé. Par la suite, le lien entre le virus Zika pendant la grossesse et les malformations fœtales s’est précisé.⁷

DIAGNOSTIC

Le diagnostic de la maladie reste un défi même si les résultats sont encourageants. La virémie est en général importante mais de courte durée (environ 7 jours) et la présence de réac- tions croisées avec les autres Flavivirus rendent parfois l’in- terprétation des sérologies difficile.

Dr ISABELLE EPERON ^a, MANON VOUGA ^b, Drs MANUEL SCHIBLER ^c, DAVID BAUD ^b et GILLES EPERON ^d Rev Med Suisse 2016 ; 12 : 1789­93

a Département de gynécologie et obstétrique, ^c Service des maladies infectieuses, Département de médecine interne, ^d Service de médecine tropicale et humanitaire, Département de médecine de premier recours et des urgences, HUG, 1211 Genève 14,

b Obstétrique, Département « Femme-Mère-Enfant », CHUV, 1011 Lausanne [email protected] | [email protected] | [email protected] [email protected] | [email protected]

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La virémie est détectée par « reverse transcription polymerase chain reaction » (RT-PCR) qui présente une spécificité et une sensibilité analytiques excellentes. La virurie (de 15 à 30 jours) est plus longue que la virémie et la charge virale y est environ 100 fois plus importante que dans le sang. Cela permet de prolonger la fenêtre de détection par PCR.⁸ La recherche de virus Zika par PCR dans la salive augmente la sensibilité de la détection sans pour autant augmenter la fenêtre de détection.

Récemment, des cas de virémie maternelle prolongée ont été identifiés en présence d’une infection fœtale sévère té moi- gnant d’une réplication virale importante dans le fœtus et / ou le placenta.^9,10 Le diagnostic sérologique, qui consiste en la mise en évidence d’IgM et d’IgG dirigés contre le virus Zika, est possible par titrage immuno-enzymatique (ELISA) ou par immunofluorescence. Des résultats avec des IgM positives ou douteuses devraient être confirmés par PRNT (Plaque reduc­

tion neutralization assay), permettant l’identification d’anti- corps neutralisants. Ce test complexe est le gold standard pour la différenciation des anticorps contre les différents Flavivirus, avec quasiment aucune réaction croisée observée en cas de primo-infection.^11,12 Le PRNT n’est cependant accessible que dans quelques laboratoires au niveau mondial.

Toutefois, les données actuelles suggèrent que la spécificité de l’ELISA pour la détection des IgM pourrait être suffisante, en cas de primo-infection, en particulier dans les zones non endémiques, le taux de réactions croisées étant faible.

MALADIE

La période d’incubation de la maladie est courte (2-15 jours).

La maladie est bénigne et souvent asymptomatique (~80 %).

Les symptômes principaux, qui durent entre 2 et 7 jours, sont une éruption maculo-papuleuse parfois prurigineuse, une con- jonctivite, une fièvre modérée, des arthralgies, des céphalées et des myalgies. La résolution est spontanée. La femme enceinte ne présente pas une susceptibilité accrue à la maladie et les symptômes ne sont pas plus sévères chez la femme enceinte ou le nouveau-né. La prise en charge est sympto- matique par repos, médicaments fébrifuges, antalgiques et antihistaminiques et ne nécessite en général pas d’hospi- talisation.¹ A l’heure actuelle, il n’existe pas de vaccin ou de traitement spécifique. La présentation clinique est proche de celle de la fièvre dengue et du Chikungunya. Au vu du risque hémorragique dans les cas de fièvre dengue, il convient de s’abstenir de prescrire de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens avant d’avoir exclu cette maladie. De rares cas d’évolution clinique plus sévère ont été signalés en lien avec l’apparition d’un syndrome de Guillain-Barré notamment. Le lien entre le virus Zika et cette maladie auto-immune à type de polyneuropathie aiguë inflammatoire qui était déjà sus- pecté depuis 2013 se confirme. Cette complication ne semble cependant pas plus fréquente qu’après une infection à Campylobacter jejuni, germe classiquement incriminé.¹³

IMPLICATION EN MÉDECINE FŒTALE

En septembre 2015, les autorités sanitaires brésiliennes signalent un nombre accru de cas de microcéphalie en paral-

lèle à l’épidémie de Zika qui a débuté plus tôt dans l’année. La revue rétrospective des données de l’épidémie de 2013-2014 en Polynésie française confirme cette association potentielle.

Depuis lors, les données récoltées confirment un lien de causalité entre l’infection maternelle par le virus Zika et les microcéphalies fœtales ainsi que les anomalies cérébrales fœtales et néonatales.⁷ En effet, les particules virales ont été mises en évidence dans le tissu cérébral des nouveau-nés et fœtus atteints de microcéphalie, ainsi que dans le liquide amniotique, le placenta, le cordon ombilical, les muscles, le foie, les poumons, la rate et le liquide céphalorachidien, suggérant fortement un lien de causalité.^10,14

Le syndrome du Zika congénital est maintenant décrit chez les nouveau-nés. Ceux-ci se présentent avec une microcéphalie et une cutis gyrata (plis du scalp augmentés en lien avec la croissance continue de la peau et la diminution de croissance du cerveau et de la boîte crânienne) ainsi que des anomalies neurologiques comme une hypertonie, une spasticité, une hyperréflexie, une irritabilité, un tremor ou des convulsions.

D’autres symptômes pouvant être mis en lien avec une atteinte cérébrale massive ont été rapportés comme la pré- sence d’un pied bot, d’une arthrogrypose ou une dysphagie, ainsi que des atteintes auditives.¹⁵ D’autres anomalies comme un micropénis, une cryptorchidie et un hypospadias ont été décrites.⁶ L’imagerie anténatale et post-natale démontre une atteinte cérébrale globale et massive caractérisée, en plus de la microcéphalie, par des calcifications cérébrales diffuses, une ventriculomégalie asymétrique, une atrophie cérébrale, des troubles de la migration et des anomalies de la gyration, ainsi que des dysgénésies vermiennes et calleuses.^16-18 Des retards de croissance, associés ou non à des anomalies de la quantité de liquide, ainsi que des calcifications placentaires sont fréquemment observés (figures 1a et 1b).¹⁷ La mortalité aussi bien in utero que néonatale semble augmentée et un lien avec les fausses couches est suspecté, le virus ayant été retrouvé dans le produit de conception.¹⁹

L’atteinte fœtale est probablement plus grave lorsque l’in- fection est contractée durant le premier trimestre de la gros- sesse mais le risque persiste et des cas d’anomalies cérébrales sévère sont rapportés aussi tard qu’à 27 semaines d’amé- norrhée (SA).¹⁶ Selon des modèles mathématiques, le risque de microcéphalie lors d’une infection maternelle au premier trimestre est estimé entre 0,8 (IC 95 % : 0,80-0,97) et 13,2 % (IC 95 % : 12,0-14,4)²⁰ et à 1 % environ lors de l’épidémie en Polynésie française.²¹

Les stratégies de dépistage de l’infection par le virus Zika pendant la grossesse diffèrent selon que l’on se trouve dans une région endémique, épidémique ou si l’exposition poten- tielle est ponctuelle suite à un voyage ou à un contact sexuel à risque. De plus, les femmes vivant dans les zones où la transmission est active sont exposées conjointement à d’autres Flavivirus comme la fièvre dengue et les valeurs prédictives positives des tests de dépistage seront moins bonnes en rai- son des réactions croisées.

La Société suisse de gynécologie et obstétrique (SSGO) s’est positionnée dans une lettre d’experts en juin 2016. A savoir que ces recommandations changent régulièrement avec l’évo- lution des connaissances. La SSGO propose un dépistage aux

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patientes enceintes en provenance d’un pays où la trans mis- sion est active.

Si la patiente enceinte est asymptomatique ou si les symp- tômes datent de plus de 21 jours, on recommande d’attendre d’être à 4 semaines du retour pour effectuer des sérologies IgG/IgM et des PCR dans l’urine et le plasma. Si les symptômes datent de moins de 21 jours, on effectuera les prélèvements dès la première consultation et on les répétera un mois plus tard. Dans tous les cas, il convient d’organiser un suivi écho- graphique avec le premier examen au plus tôt à 4 semaines du retour et pas avant 16-18  SA. En cas de tests douteux ou positifs, le suivi échographique est poursuivi toutes les quatre semaines jusqu’à la fin de la grossesse. En cas de test négatif, il apparaît judicieux, d’effectuer au moins une échographie de contrôle au 3^e trimestre, au vu de la difficulté d’interprétation des tests diagnostiques.²² En présence d’une femme symp to- matique, il ne faudra pas oublier d’écarter d’autres diagnostics en réalisant des sérologies TORCH (toxoplasmose, rubéole, cytomégalovirus, herpès) si néces saire ou en adres sant la patiente dans un centre de médecine tropicale.

Il est déconseillé aux femmes enceintes de voyager dans les pays où l’épidémie est active (figure  2). Il est également déconseillé aux couples de mettre en route une grossesse immédiatement après le retour d’une zone d’épidémie ; un délai de plusieurs mois est recommandé. D’autre part, il est conseillé aux hommes dont la femme est enceinte, de retour d’une zone d’épidémie, d’avoir des rapports sexuels protégés jusqu’à la fin de la grossesse. Des mesures de précaution doivent également être prises concernant les transfusions sanguines chez les femmes enceintes.²¹

La réalisation d’une amniocentèse en cas de diagnostic d’in- fec tion pendant la grossesse est à discuter au cas par cas dans les équipes spécialisées. Le meilleur moment pour sa réa- lisation n’est pas clairement défini mais si l’on s’appuie sur nos connaissances des autres fœtopathies infectieuses, il convient d’attendre au moins 21 SA et au moins 4 semaines

fig 2 Carte des pays et territoires avec transmission active du Zika

www.cdc.gov/zika/geo/active­countries.html

(Avec permission du Dr J.P. Pereira Jr. Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro).

B A

fig 1 Images échographiques cérébrales de fœtopathie au virus Zika

chez un fœtus de 37 SA A : Ventriculomégalie avec des cornes postérieures mesurées à 21 mm

chez un fœtus à 37 SA ; B : Aspect hypoplasique et remanié des noyaux du thalamus chez le même fœtus à 37 SA.

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après l’infection maternelle. Il paraît également raisonnable de ne proposer ce geste invasif qu’en cas d’anomalie échographique car le spectre d’atteinte fœtale reste encore inconnu en l’état actuel des connaissances.⁹ Une décision basée uniquement sur un liquide amniotique positif pour Zika fait prendre le risque d’interruption de grossesse d’enfants qui seront asymptomatiques.

CONCLUSION

Les équipes médicales nationales et internationales se sont unies à tous les niveaux pour répondre dans l’urgence à l’épidémie de Zika en cours. La récolte des données a permis d’avancer énormément sur les connaissances de la maladie et son impact au niveau fœtal. Cependant, des questions restent encore ouvertes. L’infection fœtale d’une femme enceinte asymptomatique est-elle moins sévère ? Quel est le spectre des atteintes fœtales possibles ? Les co-infections jouent-elles un rôle et existe-t-il des facteurs de risques maternels prédictifs d’une atteinte fœtale sévère ? Ces incertitudes liées à la transmission materno-fœtale persistent et sont la raison de la création d’un registre international des cas exposés.²³

De même, les prédictions épidémiologiques sont incertaines.

Observera-t-on l’installation d’une immunité de masse dans

la population après une vague d’infection unique ? A l’heure actuelle, la production d’un vaccin semble encore loin (voir article : Virus Zika : de la recherche au vaccin, dans ce même numéro). Les seules recommandations pour éviter la maladie dans les zones où la transmission du Zika est active sont les mesures de protection contre les moustiques telles que le port d’habits longs et imprégnés, l’utilisation d’insectifuges, de moustiquaires, ou de la climatisation.

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.

Le virus Zika peut être transmis in utero et causer de graves malformations fœtales

Les femmes enceintes exposées au virus Zika peuvent bénéfi- cier d’un dépistage sanguin et échographique

Le virus Zika peut se transmettre sexuellement et il est conseil- lé aux couples exposés au virus d’attendre avant de concevoir une grossesse

implicAtions prAtiques

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* à lire

** à lire absolument