Caractérisation de nouveaux régulateurs de la sénescence induite par un stress oncogénique dans les cellules épithéliales humaines

Texte intégral

(1)Caractérisation de nouveaux régulateurs de la sénescence induite par un stress oncogénique dans les cellules épithéliales humaines Clotilde Wiel. To cite this version: Clotilde Wiel. Caractérisation de nouveaux régulateurs de la sénescence induite par un stress oncogénique dans les cellules épithéliales humaines. Biologie cellulaire. Université Claude Bernard - Lyon I, 2014. Français. �NNT : 2014LYO10158�. �tel-01128168�. HAL Id: tel-01128168 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01128168 Submitted on 9 Mar 2015. HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés..

(2) N° d’ordreWJNQCKIJM . . . . . . . . --#!KIJM. ’U )5.G@)'>@ L’ . . $95'9$B9@5' .959,.'95)$C5.@' 7B),@B.G''B'55C5.@' . 9CB'7C'>C#5.?C'6'7B 9.-?+!KO!04!,2!KIJM @. +.4)+ ! . . . @9@.77' ]>>9@B'C@^ @ '@@&9]>>9@B'C@^ @@5]I6.7B'C@^ @@95.7'\]@)A.&'7B&C

(3) C@J^ @G.&].@'$B'C@&'B-(A'^ .

(4) C J . Président de l’Université .$'\président du Conseil d’Administration .$'\>@)A.&'7B&C97A'.5&'ABC&'A'B&'5.'7.G'@A.B.@' .$'\>@)A.&'7B&C97A'.5$.'7B.+.?C' .@'$B'C@ )7)@5&'A'@G.$'A . A2-.)3C.%+ X5'@9+'AA'C@ 6& X5'@9+'AA'C@-.5.>>' X5'@9+'AA'C@ '@6.7 X5.7 . . $C5B)&')&'$.7'J97AB–5C&''@7@& $C5B)&')&'$.7''B&'1'CB.?C'J97C&–-@5'A )@.'CI Faculté d’Odontologie 7AB.BCB&'A$.'7$'A-@6$'CB.?C'A'B.959,.?C'A 7AB.BCB&'A$.'7$'A'B'$-7.?C'A&'5)&>BB.97 )>@B'6'7B&'+9@6B.97'B'7B@'&''$-'@$-''7.959,.'. C6.7'. .@'$B'C@WX5'@9+'AA'C@

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(6) '7\5C&' .@'$B'C@WXX .@'$B'C@WXX .@'$B'C@WXX .@'$B'C@WX X .@'$B'C@WXX .@'$B'C@WXX .@'$B'C@WXX . e.

(7) ("3!!&&!45#!3.53+ )2!4).- 526) !-42! !!(!2(!!--#2.+.')! ! 9.-. JINK–NKQO Equipe Mécanismes d’échappement à la sénescence !-42! #.-#22 CKQ25! %--! ORIIQ Thèse financée par le Ministère de la Recherche et de l’Enseignement Supérieur (3 ans) ainsi que 02+!333.)4).-3 )'5!.-42!+!-!2!4 .- 4).-0.52+!(!2(!# )+!. f.

(8) Je tiens tout d’abord à remercier les membres de mon jury pour le temps consacré à l’examination&$&'$ %%! $%&%&$(1 $')"$!%%'$%!$ &$$!$*$0%$""!$&'$%0 %#'!&'$$ . . 0! ) &'$1. $ &'!&'$$! !*$&2Lalle de s’être proposé de "$%$'$*&%1 David, merci d’avoir su me faire confiance en me proposant de réaliser ma thèse dans ton équipe. Tu m’as apporté un environnement scientifique riche, où l’investissement et l’ouverture d’esprit sont nécessaires. Durant ces années de thèse, j’ai énormément appris. Et cela m’a donné envie d’en apprendre plus encore.. $ &!'% % $%0 ('&% & "$%!. &% #' !"!% &0 !' ! & !"!%. &&#'"1 $%! &%%0%'%&!'!'$%( ''!( &!'%%0 si ce n’est pour les manips, au moins pour les mots fléchés du midi ou les goûters partagés. Et c’est $(!'%&!'%1 (0! !'$"!'$&%"$$%. % 0"!%&#'&'%" &$&1 $. "!'$ & &%%0 & %"! & & &! &!'& "$'( 3!' "$%#'41

(9) ! ( & connaissances m’impressionnera toujours autant. Nadine, j’aurais aimé travailler plus longtemps avec toi. J’espère que ton avenir au sein de l’équipe sera tout aussi fructueux que l%"$$%!% que tu y as passés. Audrey, tu es dans l’équipe depuis peu aussi, mais tu y as déjà toute ta place, et pas seulement parce que tu travailles sur les ¾ des projets de l’équipe! N’oublie pas de garder un "' &! $1 & %!'& e découvrir d’autres manips que le cryostat ou le $*!$!*'$/Mylène, nouveau lab manager de l’équipe. Tu grimpes, tu grimpes! Et j’espère que ce sera durable. Sans toi, l’équipe ne tournerait pas aussi bien. Tu as supporté mes plaintes répétées, %$%% $%0%"&%1Et merci pour les (nombreuses) extractions d’ARNs/

(10) ! rire, que je pouvais entendre depuis mon bureau, va me manquer. Benjamin, espèce d’enc….. Je ne te remercie pas pour les multiples surnoms dont tu m’as affublé, et ! & &! %' % ! 1 % merci, entre autres, pour nos échanges scientifiques toujours enrichissants. Merci d’avoir été là, d’être là0% &#' &&' &1 " %"!'$&!'&%% '&$%"$%!. %"%%%. dans l’équipe, notamment Hélène 3 40 3 40 &!'% % %&$% ! & $ 0 0 '$ 111 !'%&+&!"1( &&!'&0$"!'$&!'%%! &%"'$$!1 %0&%'$&' beaucoup moins de saveur. Et surtout, perpétuez ce bel esprit d’équipe. Il est précieux.. 7.

(11) Je n’oublie pas ma deuxième équipe non plus, l' &(#5 & *#)' (#)'3 "#(!!"( #""3 "'-3* )3#,"3

(12) #8('("3!!'()"'$ )'$&(# !"( de l’équipe) pour vos «''63*#' &'3(*#(&'#)(""( 5 &!& )'' (#)(' ' $&'#""' ) <! ( ) "- 3 &-3 ! "' toujours disponible, les nombreuses personnes que j’ai côtoyées durant ces quatre ans et demi au "(&: Justine, Sylvaine, Marine, Rana… et tous ceux que j’oublie…"&"!&&'(#$$#)& (#"$&)')#"# 3("( ''(('$#" (5. ' ' ) !! !! ) !&& ! 4 "'-3 #," 8"#& *#)'93 #&" ( Mélanie. Petite bouffée d’air frais hors du labo tous les mercredis. Bon courage pour la suite et fin d *#'(''&'$(*'11(!3$#)&*#&$&('"'($ "&8(#"(&(*# #"(9)"#)( de ton bureau… Nicolas, pour les post7( '''')& +7"5 )&"((#&-3$#)&*#' )' '$ )'%) !('3*#'"#!&),#ups foireux, mais qui, j’avoue, m’ont bien faite rire. Geoffrey, pour les bons moments passés autour d’une bière, ou à discuter science, ou GOT. Promis, j’aurai 8$&'%)29" =! *&*"($&(&5 "3 !)>!étage n’est pas la se) &'#"!'"#!&)''*'('5 & ""!"( de m’avoir écouté'$(!!"(3(! #!$&"&5 &)''$#)& '"' scientifiques. Charlotte, mon petit chou à la crème. Les discussions avec toi prenaient parfois l’air d’un salon de thé… mille mercis. ('$$#&()'''#" #( '&"#"(&'1 &!$#) (( &5;<"'%)()!'#)("'"'(#)(' '$&)*'5(())&' ($&'"("' '!#!"(' '(!#"' '((('5 ""3 $"' !' frères, et à ma famille, que j’ai trop peu vus durant ces années de thèse. Veuillez m’excuser pour les anniversaires manqués, les rares apparitions ou les moments trop furtifs passés en votre compagnie. Après ces nombreuses années d’étude, je tiens surtout remercier mes parents, qui m’ont toujours soutenue, sans condition, sans jamais me mettre la pression (je sais le faire toute seule ça). C’est grâce à vous que j’en suis là aujourd’hui, et je ne $#)&&!'*#)'&!&&')'!!"(5 . =.

(13) A)7'A$'7$''ABC7@@*BAB#5'&'>@95.+)@B.976.A'7>5$''7@)>97A'&.++)@'7BAAB@'AA $'55C5.@'AU $966' 5' @$$9C@$.AA'6'7B &'A B)596(@'A ]A)7'A$'7$' @)>5.$B.G'^ 9C 5' AB@'AA 97$9,)7.?C' ]A)7'A$'7$' .7&Cite par un oncogène, OIS) et constitue un processus s’opposant à la >@95.+)@B.97&'A$'55C5'ABC69@5'AX>5C>@B&'A)BC&'A6'7)'A&7A&'A+.#@9#5AB'A97B>'@6.A d’identifier p53 et pRb comme acteurs majeurs de la sénescence. Toutefois, l’étude de l’OIS dans les mélanocytes ou les cellules épithéliales a révélé de nouveaux mécanismes, n’impliquant pas obligatoirement ces deux voies canoniques. L’objectif de ma thèse est de caractériser de nouveaux régulateurs de l’OIS dans les cellules épithélialesX 9C@ $'5 &'CI >>@9$-'A &.++)@'7B'A 97B )B) CB.5.A)'AX Dans une première partie, je me suis intéressée aux effets de l’activité portée par les lysyl oxydases (LOX), famille d’enzyme connue pour favoriser le processus métastatique, sur l’échappement à l’OIS. L’inhibition de LOX et LOXL2 stabilise l’OIS dans les cellules épithéliales mammaires humaines et dans un modèle murin d’adénocarcinomes du pancréas. Ce travail a permis de montrer que l’activité Lox est impliquée dans l’initiation tumorale. . 7A C7 &'CI.(6' B'6>AU '7 CB.5.A7B C7 $@.#5,' >'@B' &' +97$B.97 79CA G97A .A95). plusieurs gènes dont l’inhibition stable d’expression permet un échappement à l’OIS dans les cellules épithéliales mammaire humaines. Parmi eux, j’ai caractérisé l’implication de deuI$7CI$5$.?C'AU ITPR2 et MCU, dans l’échappement à la sénescence. ITPR2, qui permet la sortie de calcium du réticulum endoplasmique, et MCU, qui permet l’entrée de calcium dans la matrice de la mitochondrie, s’avèrent être deux acteurs nécessaires à la signalisation calcique lors de l’OIS. De 67.(@'.6>9@B7B'U5'A69CG'6'7BA$5$.?C'AA97BAA9$.)AC7'$-CB'&C>9B'7B.'5&'6'6#@7' mitochondrial, et à la génération d’espèces réactives de l’oxygène. Ce travail montre que les 69CG'6'7BA $5$.?C'A A'6#5'7B ),5'6'7B *B@' .6>5.?C)A &7A 5' >@9$'AACA &' A)7'A$'7$' @)>5.$B.G'X 9BA$5)AWA)7'A$'7$'V$7$'@V5JAJA59IJ&A'V eVV$5$.C6 . i.

(14) C . '7'A$'7$' .A AB#5' >@95.+'@B.97 @@'AB B@.,,'@'& #J A'G'@5 $'55C5@ AB@'AA'A AC$- A. B'596'@'A A-9@B'7.7, ]@'>5.$B.G' A'7'A$'7$'^ 9@ 97$9,'7.$ $B.GB.97 ]97$9,'7'\.7&C$'& A'7'A$'7$'U ^X'7'A$'7$'$9C7B'@$BA>@95.+'@B.979+65.,77B$'55AU7&AAC$-U$97AB.BCB'A +.5A+' >@9,@6X '7'A$'7$' HA +.@AB 'G.&'7$'& .7 +.#@9#5ABAU 7& 69AB 9+ B-' +9559H.7, ABC&.'A H'@'$97&C$B'&.7-C679@6C@.7'+.#@9#5ABAU559H.7,B-'.&'7B.+.$B.979+>hf7&>#>B-HJA A AB@97, @',C5B9@A 9+ A'7'A$'7$'X 9H'G'@ B-' +'H ABC&.'A .7G'AB.,B.7, A'7'A$'7$' >B-HJA .7G95G'& .7 9B-'@ $'55 BJ>'AU AC$- A 6'579$JB'A 9@ '>.B-'5.5 $'55A C7G'.5'& 7'H >hf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e7&U BH9$5$.C6\@'5B'&$-77'5AX9AA9+ eU479H7B96'&.B''7&9>5A6.$@'B.$C5C6]^$5$.C6 @'5'A'UAH'55A59AA9+U7'$'AA@J+9@6.B9$-97&@.5$5$.C6C>B4'U'7#5''A$>'+@96 X C@.7, U e B@.,,'@A $5$.C6 @'5'A' +@96 B-' U +9559H'& #J 6.B9$-97&@.5 $5$.C6 $$C6C5B.97 B-@9C,- $-77'5AX .B9$-97&@.5 $5$.C6 $$C6C5B.97 5'&A B9 AC#A'?C'7B &'$@'A' .7 6.B9$-97&@.5 6'6#@7' >9B'7B.5U @'$B.G' 9IJ,'7 A>'$.'A $$C6C5B.97 7& A'7'A$'7$'X -.A \6.B9$-97&@. $5$.C6 B@7A>9@B.A 79B @'AB@.$B'&B9 U #CB .A 5A9 .7G95G'& .7 @'>5.$B.G' A'7'A$'7$'X C@ @'AC5BA A-9H +C7$B.975 @95'9+ $5$.C6 @'5'A' #J B-' e $-77'5 7&.BAAC#A'?C'7B$$C6C5B.97.7B-'6.B9$-97&@.X 'JH9@&AWA'7'A$'7$'V$7$'@V5JAJA59I.&A'V eVV$5$.C6. j.

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(25) ! "$,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,38 2*3*3

(26) !#" # -

(27) .,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,39 2*3*4Sénescence Induite par Invalidation d’Oncogène (OIIS),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3: 2*3*5

(28) " !!%& ",,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,41 2*3*6#" !"&!!" !!,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,41 "

(29) "" 2*4*2 $64 ! !!,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,44 2*4*2*2Les dommages à l’ADN et p53,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,44 2*4*2*325 "64,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,45 5 2*4*3 $27 + ! !!,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,45 2*4*4"# !! !" " !!,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,47 #

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(31) JAN 3#-!3!-!!345-,#-)3,!-4)C45,.2+CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCMI dXhXd)7'A$'7$'@)>5.$B.G'U#@@.(@'5>@9,@'AA.97BC69@5'\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\gc dXhXeA)7'A$'7$'.7&C.B'>@C7AB@'AA97$9,)7.?C'U#@@.(@'5>@9,@'AA.97BC69@5'\\gc dXhXf)7'A$'7$'.7&C.B'>@5B-)@>.'] \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\gg. (0)42!. : L’OIS dans les cellules épithélialesCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCMN 2.1 Rôle controversé de p53 dans l‘OISCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCMN KAK ,0+)4).-2!+4)6! !3CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCMO.

(32) M KAL ,0+)4).-2!+4)6! !0JO CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCMQ 2.4 L’OIS dans les cellules épithélialesCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCNI KAN*!4)&3 !+4("3!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCNK. .........................................................................................................33 (0)42! : Rôle de l’activité lysyl oxydase dans l’échappement à l’OISCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCNN JAJ -42. 54).-CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCNN dXdXd6.55'&'A5JAJ59I.&A'A\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\hh dXdXe<5'7B.\BC69@5&'9I\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\hj dXdXf<5'A&'9I&7A5>@9,@'AA.97BC69@5'\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\hj dXdXgRôles émergents de Lox dans l’initiation tumorale\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\id JAK24)+!J@ 939+.8) 3!4)6)492!'5+4!3.-.'!-)342!332!30.-3!- 45,.2)'!-!3)3CCCCCCCCOK JAL#35+4433500+#,!-4)2!3CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCQK JAM!65!@ 939+.8) 3!3@!,!2')-'02.,.4!23.&3!-!3!-!!30!?45,.2)-)4)4).-- 02.'2!33).-CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCQP. (0)42!. : Caractérisation du rôle de canaux calciques dans l’OISCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCRM KAJ -42. 54).-CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCRM eXdXd'A$@.>B.97&C$@.#5,'&7A5'A-A\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\lg eXdXe &'7B.+.$B.97&''B e\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\lj eXdXeXd 79A.B95@.\-9A>-B''$'>B9@e\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ll eXdXeXe.B9$-97&@.55$.C67.>9@B'@\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dce eXdXeXf'AC@'&C$5$.C66.B9$-97&@.5\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dcg eXdXf.,75.AB.97$5$.?C''7B@'@)B.$C5C6'B6.B9$-97&@.'\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dch eXdXfXd'@)B.$C5C6'7&9>5A6.?C'\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dch eXdXfXe6.B9$-97&@.'\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dci eXdXfXf'AAB@C$BC@'A&''6#@7'AAA9$.)'ACI.B9$-97&@.'A]A^\\\\\\\\\\\\\\\dci KAK24)+!K@- .0+3,)2!4)5+5,+)5,2!+!3!4(2.5'( K(--!+3+! 34. ,)4.(.- 2)++)5,5,5+4).-- 3!-!3!-!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCJIR. ......................................................................../12 J-,. "+!!++5+)2!.2)')-+CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCJLM g dXd)7'A$'7$'A7A.7&C$B.97&'>di T\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dfg dXe)G'@A.#.5.B)&'5A)7'A$'7$'\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dfh K#-)3,!302+!315!+3 .8 #34)+)3!+3#-!3!-!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCJLP L2)+'!'#-#4)15!CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCJMJ fXd A95B.97&'A$7CI$5$.?C'A e'BU&'CI79CG'CI@),C5B'C@A&'5A)7'A$'7$' . dgd. l.

(33) fXdXd966'7BA97B@),C5)A5'A >'7&7B5A)7'A$'7$'T\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dgd fXdXe),C5B.97&'\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dgf fXeIdentification d’ABCfU@),C5B'C@.7&.@'$B&'A$7CI$5$.?C'Apendant l’OIS ?\\\\\\\\\dgh 3.3 Identification du canal potassique KCNA1 comme régulateur de l’OIS\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dgi 4 L’échange de calcium entre RE et mitochondrie est un processus proC0.04.4)15!?!402.C 3#-!3!-4CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCJMO gXd'$5$.C6WC76'AA,'@&'69@B'B&'A)7'A$'7$'\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dgi gXe$5\2 au carrefour de l’apoptose et de la sénescenceT\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dgj N!30!24524).-3 !+,)4.(.- 2)!!4 50!56!-4&&!4!2+!.-42/+!15+)4# !302.4#)-!3 CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCJMQ hXdL’OIS dans les cellules épithéliales est\'55'AA9$.)'C7AB@'AA&CT\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dgk hXeA)7'A$'7$''B5'A>@9$'AACACB9>-,.?C'A\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dgl O ,)4.(.- 2)!: au cœur de nombreux processus fondamentaux cellulairesCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCJNI iXdJ76.A6'&'56.B9$-97&@.'&C@7B5A)7'A$'7$'\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dhc iXe.B9$-97&@.''B6)B#95.A6'>'7&7B5A)7'A$'7$'\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\dhg iXfJA+97$B.977'6'7BA6.B9$-97&@.CI5A9C@$'&'A>'7&7B5A)7'A$'7$'T\\\\\dhh P34C!15!+!+)5,94.3.+)15!!34533)5-,!33'!2 !+3#-!3!-!>CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCJNO. .................................................................................................../34 ........................................................................................................./44 24)+!L@.433)5,(--!+

(34) J. 5+4!3-.'!-!C - 5! !-!3!-!- 2-3&.2,4).-CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCJQR 24)+!M@+5.3!,!4.+)3,- (!8.3,)-!04(792!'5+4!.-.'!-!C)- 5! 3!-!3!-! CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCKKI 24)+!N@ KJ,! )4!345,.235002!33).-94)64)-'

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(36) .,C@'dW'A$96>5'I'A$J$5.7'A\CDK régulent l’activation de la protéine RbXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXdk .,C@'eW9@>-959,.'&'$'55C5'A)>.B-)5.5'A59@A&'5A)7'A$'7$'XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXec Figure 3 : Voie de signalisation d’une réponse aux dommages à l’AXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXfe .,C@'gW'AG9.'A&'A.,75.AB.97&'5A)7'A$'7$'XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXfh .,C@'hW<5'A&'5A)7'A$'7$'XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXgf Figure 6 : Représentation schématique d’une courbe de croissance de cellules épithélialesXXXXXXXXXXXXXXgl .,C@'jWB@C$BC@'A&''BeXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXhi .,C@'kW'AB.6>5.?C)&7A&.++)@'7BA>@9$'AACA+G9@.A7B5'&)G'59>>'6'7BBC69@5XXXXXXXXXXXXic Figure 9 : L’expression de LOX et LOXL2 augmente dans les parties tumorales des souris KIA.XXXXXXXXXXkf .,C@'dc: L’expression de LOX, LOXL1 et LOXL2 augmente dans les PDAC humains.XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXkh Figure 11 : L’Inhibition de la voie PI3K stabilise la sénescence induite par MEK.XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXki .,C@'deW@.#5,',)7)B.?C'XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXli .,C@'dfWB@C$BC@'&'A XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXlk Figure 14 : Voie de l’IPfXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXdcc .,C@'dhW'>@)A'7BB.97A$-)6B.?C'&C$96>5'I''B&'A'A@),C5B'C@AXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXdcd .,C@'diW'>@)A'7BB.97&'5>@9B).7'&'+CA.976.B9\ eCB.5.A)'>9C@6'AC@'@5'$5$.C6 6.B9$-97&@.5XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXdcf .,C@'djW'>@)A'7BB.97A$-)6B.?C'&CU&'56.B9$-97&@.''B&'AAXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXdcj Figure 18 : Mécanisme(s) par lesquels l’activité Lox pourrait déstabiliser la sénescence induite par un AB@'AA97$9,)7.?C'XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXdfk .,C@'dlW)$7.A6'A797'I-CAB.+A&'5@),C5B.97&'A XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXdge .,C@'ec: Hypothèse de travail concernant le mécanisme par lequel ABCC3 régule l’OISXXXXXXXXXXXXXXXdgg .,C@'edW'@BC@#B.97A&C&J76.A6'&'56.B9$-97&@.'>'7&7B5A)7'A$'7$'XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXdhe. . dd.

(37) . #5'CdW#5'C@)$>.BC5B.+&'A$@$B)@.AB.?C'A&'A$'55C5'AA)7'A$'7B'AXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXeh #5'CeG9.'A&'A.,75.AB.97.6>5.?C)'A&7A5A)7'A$'7$'&'A+.#@9#5AB'A'B&'A$'55C5'A )>.B-)5.5'AXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXgj #5'CfWA)7'A$'7$'&7A5'A+.#@9#5AB'A'B5'A$'55C5'A)>.B-)5.5'AXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXgl #5'CgW (7'A.&'7B.+.)A59@A&C$@.#5,',)7)B.?C'XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXlj. de.

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(60) . )'52!J@ !3.,0+!8!39+)-!3CCDK régulent l’activation de la protéine Rb ^'A$96>5'I'A \$J$5.7'A>-9A>orylent la protéine Rb, l’empêchant de se lier à E2F. Suite à cette étape .7.B.B@.$'U5'A$J$5.7'A\ >-9A>-9@J5'7B5'C@B9C@#X gU. dont l’expression augmente.7-.#' g[i'7A'5.7B g[i'B'6>*$-' #^'7&7B5A)7'A$'7$'U>di .>d 5'C@5..A97G'$5$J$5.7'X’induction de p21 inhibe l’activité kinase de la CDK2. Rb se retrouve danAC7 état d’hypophosphorylation9D.5>'CBA'5.'@'B.7-.#'@eX. dk.

(61) . Une cinquième phase, la phase G0, correspond à un état de quiescence. La transition d’une>-A' 5 AC.G7B' 'AB $97B@<5)' >@ 5'A $96>5'I'A $J$5.7'[4.7A'A &)>'7&7B'A &'A $J$5.7'A ]5(%*: - **0

(62) %*/ /U ^X'A$96>5'I'A$J$5.7'A[ A97B.7$B.G)A>@&'CI+6.55'A>@.7$.>5'A&' >@9B).7'A.7-.#.B@.$'A&' ] ^W5+6.55' g'B5+6.55' [ X . +6.55' g$96>9A)'&'A>@9B).7'A>di gU>dh gU>dk gU'B>dg]dl$-'K5. A9C@.A^ .7-.#' A>)$.+.?C'6'7B 5 5..A97 &' 5 $J$5.7' CI g 'B i 'A $96>5'I'A $J$5.7'A\ g[iU '7 -J>'@>-9A>-9@J57B 5 >@9B).7' Rb, permettent l’activation du facteur de transcription eU 'B .7A. +G9@.A'7B 5 B@7A$@.>B.97 &'A ,(7'A .6>5.?C)A &7A 5 >@9,@'AA.97 &C $J$5' $'55C5.@' ;"%#1. ?<X+6.55'.>[ .>'AB$96>9A)'&'A6'6#@'A>ed dU>ej .>d'B>hj .>e'B.7-.#e l’activ.B) 4.7A'&'A$J$5.7'A]-'@@7&9#'@BAUdlll^X'A>@.7$.>CI AC@'I>@.6)A59@A&'5A)7'A$'7$' A97B >di gU >dgU >ed.>dX ’implication de p27 .>d 'B &' >hj .>e dans l’arrêt du cycle dans un contexte de sénescence n’a été que très peu étudiéeU6.A.5A'6#5'@.B?C'>ej .>d>C.AA'39C'@C7 @<5'].7 0(9UecdcV9 0(9Uecdd^X . )7)@5'6'7BU5'A$'55C5'AA)7'A$'7B'AA97B@@*B)'A'7>-A' d].'97@&9 0(9UdllgV. '@#., 0 (9U eccgV ,@JK49 0 (9U dlliV '@@79 0 (9U dllj^ 6.A .5 )B) @'>9@B) ?C' $'@B.7A 97$9,(7'AU '7 +97$B.97 &C $97B'IB' $'55C5.@'U >'CG'7B .7&C.@' C7 @@*B &C $J$5' '7 >-A' e ]. .$$9 0 (9U ecciV 5A'7 0 (9U ecceV -C 0 (9U dllk^X 7+.7U '7 @)>97A' &'A ,'7BA $-.6.9B-)@>'CB.?C'AU 5'A $'55C5'A $7$)@'CA'A >'CG'7B *B@' @@*B)'A '7 >-A' e 9C ]-J 7& 97.7A97Ueccg^X .'7 ?C' 6)B#95.?C'6'7B $B.G'AU 5'A $'55C5'A A)7'A$'7B'A A97B .7$>#5'A &' @'>@'7&@' 5'C@ $@9.AA7$'U 65,@) &'A $97&.B.97A &' >@95.+)@B.97 &)?CB'AU $97B@.@'6'7B CI $'55C5'A ?C.'A$'7B'AXL’arrêt dans le cycle cellulaire 7'A'>@9&C.B>AA'C5'6'7B&7A5'A$'55C5'AA)7'A$'7B'AU 6.ACAA. &7A les cellules en différentiation terminale. L’observation de l’arrêt de prolifération'B &'AAB#.5.B)'AB&97$7)$'AA.@'6.A>AAC++.A7B'>9C@.&'7B.+.'@C7'$'55C5'A)7'A$'7B'X. dl.

(63) . )'52!K@.20(.+.')! !!++5+!3#0)4(#+)+!3+.23 !+3#-!3!-! 9@>-959,.'&'$'55C5'A)>.B-)5.5'A666.@'A-C6.7'A]-A^?C.>@95.+(@'7B]>@95.+^9CA)7'A$'7B'A >@(A$B.GB.97&'G'@A.97A6CB)'A&'&'AU+9C'4]A)7'A$'7B'A^X L’activité SA\ɴ\,5'AB),5'6'7B697B@)'X. ec.

(64) . JAJAK.20(.+.')! . . 'A $'55C5'A A)7'A$'7B'A '7 $C5BC@' A97B 5@,'A 'B >5B.'AU G'$ C7 $96>@B.6'7B. $JB9>5A6.?C')B'7&C'BC779JC>5CA,@9AU>@+9.A6C5B.\7C$5))X9CB'+9.A5'A$CA'A'BAC@B9CB5'A $97A)?C'7$'A&'$'BB'69@>-959,.'>@B.$C5.(@'7'A97B>A$977C'AX 5'AB.7B)@'AA7B&'79B'@?C' A'597 5' BJ>' 'B 5' AB@'AA $'55C5.@' 5 69@>-959,.' $?C.A' >@ 5 $'55C5' A)7'A$'7B' >'CB *B@' différente. Par exemple l’activation de l’oncogène RAA'B@&C.B>@C7'69@>-959,.'B@(A>5B''B B@(A@97&']'@@79 0(9Udllj^. L’activation des oncogènes R+'B'4U'7G5&'AUA'67.+'AB' >@ C7' 69@>-959,.' B@(A 5597,)'U $$96>,7)' &' 597,A >@9597,'6'7BA $JB9>5A6.?C'A ]-C 0 (9Udllk^;"%#1. @<X7'G$C95.AB.97&C$JB9>5A6']'79J'55' 0(9Uecci^'BC7'C,6'7BB.97 &'56AA'5JA9A965'A97B),5'6'7B9#A'@G)'AX JAJAL4)6)4#ɴC'+4.3) 3!33.)#!+#-!3!-!DCɴC'+E . L’équipe de Campisi a identifié en 1995 une enzyme, la ɴ\galactosidase, dont l’activité peut *B@'&)B'$B)'> i&7A5'A$'55C5'AA)7'A$'7B'AU%*2%0.+'B%*2%2+].6@. 0(9Udllh^X&)B'$B.97 de l’activité enzymatique à$'> A9CA\9>B.65'AB&C'C7'C,6'7BB.97&'56AA'5JA9A965' et donc de l’enzyme pendant la A)7'A$'7$' ] C@K 0 (9U eccc^X 9C@ CB7BU 5’activité de la ɴ\ ,5$B9A.&A'U $9&)' >@ 5' ,(7' ?, n’est pas nécessaire à la mise en place du phénotype A)7'A$'7B]'' 0(9Uecci^Xl’heure actuelle5'B'AB&’activité SA\ɴ\,5$B9A.&A''AB5'6@?C'C@ 5' >5CA $9C@66'7B CB.5.A)U 5 +9.A %* 2%0.+ 0 %* 2%2+ 'B @'AB' .7&.A>'7A#5' à l’identification de $'55C5'AA)7'A$'7B'A;"%#1. @<X. ed.

(65) . JAJAM(#-.490!#2#4.)2!33.)#+#-!3!-!DE . . 5)B)9#A'@G)&7A5'AC@7,'7B&'$'55C5'AA)7'A$'7B'AC7'C,6'7BB.97&'>@9B).7'A. .6>5.?C)'A&7A5&),@&B.97&'56B@.$''IB@\$'55C5.@']40.: ((1(.0.%4U^$966'5' B.AAC'\BJ>'>5A6.79,'7$B.GB9@]B\^]'AB 0(9UdlliÛ9C&'A6)B559>@9B).7A'A]^].55.A 0(9UdlleV'AB 0(9Udlkl^X@5AC.B'U.5)B)697B@)?C'5A)7'A$'7$'U?C'55'que soit l’origine &C AB@'AAU 'AB $@$B)@.A)' >@ C7' C,6'7BB.97 $$@C' de l’expression de gènes impliqués 79B66'7Bdans l’inflammation]9>>) 0(9UecciV @B95.$ 0(9UeccdV@@.7'559 0(9Uecch^X' >-)79BJ>' >@B.$C5.'@ >9@B' 5' 796 &'-)79BJ>' )$@)B9.@' AA9$.) 5 )7'A$'7$' ] * / * : //+%0 . 0 $ *+05- U ^ 'B 6@?C' C7 >@9+97& @'67.'6'7B &7A 5 A)$@)B.97 &'A >@9B).7'A (Campisi and d’Adda di Fagagna, 2007)X 9CB'A 5'A )BC&'A 697B@'7B $5.@'6'7B ?C' 5' SASP, composé de protéases, de cytokines, et d’autres facteurs sécrétés encore non identifiés, $97AB.BC' C7 @)A'C &' A.,75.AB.97 $96>5'I' >9CG7B ++'$B'@ 797 A'C5'6'7B 5'A $'55C5'A A)7'A$'7B'A ]'++'B .7B@$@.7' 'B CB9$@.7' @'7+9@%7B 5 A)7'A$'7$'^ 6.A CAA. 5'C@ 6.$@9\ '7G.@977'6'7B]$'55C5'AG9.A.77B'A79@65'AU>@)\BC69@5'A9CBC69@5'A^>@C7'++'B>@$@.7' ] C.567 0(9UecckV$9AB 0(9UecckUecdfV9>>) 0(9UecckV @B95.$ 0(9Ueccd^X 5>>@0B alors que la sénescence n’est pas un simple arrêt de prolifération]6>.A.Uecch^X'A@<5'A#.G5'7BA &CU>@9'B7B.BC69@CIUA'@97B#9@&)AG'$5'A@<5'A&'5A)7'A$'7$';2+%.-.#.-$ /?9B 0 ?9C<X .'7 ?C' 5'A +acteurs de transcription C/EPBɴ et NFʃB .'7B &)3 )B) .&'7B.+.)A $966' @),C5B'C@A&C]-.'7 0(9UecddV

(66) .7, 0(9UecddÛ$'&'@7.'@$97AB.BC'C7>@9$'AACA$96>5'I' ?C.7)$'AA.B''7$9@'&'A)BC&'A>>@9+97&.'AX JAJAN - 54).- !0JO

(67) M . . es cellules sénescentes sont marquées par un profond remaniement de l’expression des. ,(7'AU 79B66'7B >9C@ )B#5.@ 5' >@9,@66' &' A)7'A$'7$' ]A97 0 (9U eccgV -'5B97 0 (9U dlllV 997 0 (9U eccg^X 7 9#A'@G' 79B66'7B C7' 'I>@'AA.97 &'A >di gU >ed$.>d 'B[9C >dh gX * 2%0.+ 6.A CAA. %* 2%2+ 5'A $'55C5'A A)7'A$'7B'A >@)A'7B'7B ,)7)@5'6'7B C7' +9@B' 'I>@'AA.97&'>di g]955&9 0(9UecchV'@@79 0(9UdlljV4'@ 0(9Uecdd#V @.A-76C@B-J 0(9UeccgV'54 0(9UeccgV.3'@ 0(9Uecde^X . 'AA9C@.A'I>@.67B5'>@969B'C@&'>di g$9C>5)55C$.+)@A'97B>'@6.A&'AC.G@'%*. 2%2+ l’expression de ce régulateur du cycle dans des modèles de vieillissement ou des modèles de >>.5596'A.7&C.B>@C7>@9B9$95'\]649A-. 0(9Ueccl^. L’utilisation de souris knock\ .7 'I>@.67B 5 5C$.+)@A' A9CA 5' $97B@<5' &C >@969B'C@ &' >di g 79B66'7B $97+.@6) ?C' l’expression &' >di g 'AB +9@B'6'7B $B.G)' &7A 5'A B.AACA 7)9>5A.?C'AU >'@6'BB7B .7A. &' &)B'$B'@B@(A@>.&'6'7t l’émergence de tumeurs %*2%2+X'A &977)'A$97+.@6'7B?C' >di g'AB ee.

(68) . C7 6@?C'C@ A'7A.#5' 'B +.#5' &' 5 B@7A+9@6B.97 7)9>5A.?C' ]C@& 0 (9U ecdf^X 966' 3' 5' &)G'59>>'@. >5CA B@& &7A $' $->.B@'U >di g 39C' C7 @<5' .6>9@B7B &7A 5 A)7'A$'7$' '7 #59?C7B5'$J$5'$'55C5.@'X9CB'+9.A79CAG'@@97Adans le chapitre suivant que son implication n’est >AB9C39C@A9#5.,B9.@'X JAJAO.9!23d’H#4#2.(2.,4)-!33.)#3+#-!3!-!D E . . $959@B.97 de l’ADN de cellules normales fait apparaître une distribution diffuse et. homogène de l’ADN dans le noyau. Dans le cas &'$'55C5'AA)7'A$'7B'AU$'BB'$959@B.97>'CB+.@' >>@0B@'&'A+9J'@A&'$-@96B.7'$97&'7A)'U>>'5)AFoyers d’hétérochromatine Associées à la )7'A$'7$'] * / * ://+%0 0 .+$.+)0%*+%U ^]@.B 0(9Ueccf^X'A A97B $97AB.BC)A&'>5CA.'C@A$9C$-'s distinctes d’hétérochromatine>@9CG7BC7'9@,7.AB.97$96>5'I' ]-7&@7&@.BUecde^X 'A A97B '7@.$-.A '7 >@9B).7'A typiques de l’hétérochromatine $966' 5 d ; 0 .+$.+)0%* .+0 %* ?) ou le variant d’histone macroH2A. +9@6B.97 &'A 'AB 79B66'7B @),C5)' >@ 5 >@9B).7' ] %/0+* (( 5( . #1(0%+* " 0%2 ^ 'B 7)$'AA.B' 5 >@)A'7$' &' $9@>A 7C$5).@'A .7$5C7B 5 >@9B).7' ].+5 (+50% 1' )%^ ]'@#'J@' 0 (9U ecccV'@A97 0(9UecccV'@7.'@ 0(9UecddV-7, 0(9Uecch^X . 97$B.977'55'6'7BU 5'A A'6#5'7B *B@' &)>'7&7BA d’une activation &' 5 G9.'. >di g[#, et les foyers d’hétérochromatine semble7B @)>@.6'@ 5'A ,(7'A $.#5'A &' e .6>5.?C)A &7A5>@95.+)@B.97]@.B 0(9Ueccf^X 5'759@A)B)&)&C.B?C'5+9@6B.97&' C$9C@A de la sénescence participait à l’arrêt du cJ$5'U'B)B.B@'A>97A#5'&'5AB#.5.B)&'5A)7'A$'7$'W une fois les SAHF formés, la présence de dommages à l’ADN et des inhibiteurs du cycle ne sont plus 7)$'AA.@' >9C@ 6.7B'7.@ 5 A)7'A$'7$' ]44'7.AB 0 (9U eccg^X 5 B9CB'+9.A )B) 697B@) ?C' 5'A >'CG'7B >'@A.AB'@ après l’inactivation de po.7BA &' $97B@<5' du cycle et l’échappement à la A)7'A$'7$' ?C.'7&)$9C5'U AC,,)@7B?C' 5'A ,(7'A7)$'AA.@'A 5>@9,@'AA.97BC69@5' 7' A97B >A @)>@.6)A >@ 5'A &7A $'A $97&.B.97AX ' >5CAU l’analyse d’échantillons tumoraux a @)G)5)?C'5'A JA97B),5'6'7B6.7B'7CAX'A Uen protégeant l’ADN et '7&.6.7C7B5'A @)>97A'ACIdommages à l’ADN>'@6'BB@.'7B5AC@G.'&'A$'55C5'A]..$$9 0(9Uecdd^X'>5CAU 97>'CB9#A'@G'@&'5A)7'A$'7$'A7A>9C@CB7B9#A'@G'@&' @)G)57Bque l’importance des pour l’établissement de 5 A)7'A$'7$' G@.''7 +97$B.97 &C BJ>' $'55C5.@' 'B &' 5 A9C@$' &' AB@'AA] 9A@ 0(9Uecdd^X'A&977)'A@'6'BB'7B'7?C'AB.on d’une part la fonction des SAHF dans 5A)7'A$'7$''Bd’autre partl’importance +97$B.977'55'des SAHF dans l’arrêt du cycle. ef.

(69) . JAJAPRésistance à l’apoptose . . L’apoptose est C7>@9$'AACA&'69@B$'55C5.@'qui permet d’éliminer rapidement les cellu5'A. AB@'AA)'A 9C '7&966,)'AX 'A $'55C5'A A)7'A$'7B'A A97B >9C@ 5 >5C>@B résistantes à l’apoptose $97B@.@'6'7BCI $'55C5'A3'C7'A]7,UdllhV 7AC,' 0 (9UdlljV'5C79G 0 (9Ueccd^X'5 >'CB *B@' &E C7' #A'7$' &' AB#.5.AB.97 &' >hf &7A 5'A $'55C5'A A)7'A$'7B'A ]'5C79G 0 (9U eccd^X 5 )B) 697B@) ?C' 5 $A>A'\f ]'## 0 (9U eccfV @$9BB' 0 (9U eccg^ .7A. ?C' 5 >@9B).7' 7B.\>9>B9B.?C'$5\e]7,UdllhV@'A$'7K. 0 (9UeccfVJC 0(9Ueccj^>@B.$.>'7B $'BB' résistance à l’apoptose de fibroblastes sénescentsX 5 >>@0B 59@A )G.&'7B qu’>9>B9A' 'B A)7'A$'7$'A97B.7B'@$977'$B)AU>C.A?C'569&C5B.97&'>@9B).7'A>@9\9C7B.\>9>B9B.?C'AC7 '++'BAC@5A)7'A$'7$'X Les mécanismes selon lesquels la sénescence rend les cellules résistantes à l’apoptose ne A97B B9CB'+9.A >A $5.@'6'7B .&'7B.+.)AX ' 6*6' 5'A @.A97A >9C@ 5'A?C'55'A 5'A $'55C5'A '7B@'7B >@)+)@'7B.'55'6'7B'7>9>B9A'9C'7A)7'A$'7$''7@)>97A'C7AB@'AA7'A97B>A$96>@.A'AX 5 )B) 697B@) ?C' 5'A $'55C5'A )>.B-)5.5'A 'B 5'A +.#@9#5AB'A $B.G'7B >5CB<B C7 >@9,@66' &' A)7'A$'7$'59@A?C'5'A5J6>-9$JB'AC@97BC7'@)>97A'>9>B9B.?C'UA9C5.,77B.7A.C75.'7G'$ le type cellulaire. Certains suggèrent que toutes les cellules sont capables d’activer ces deux voies, et ?C' 5 7BC@' 'B/ou l’intensité du signal de stress pourrait être la cause d’une réponse différente ]9&.'@ 0(9Ueccj^X JAJAQAltération de l’expression génique . . ' 796#@'CA'A )BC&'A 97B 697B@) ?Ce le profil d’eI>@'AA.97 ,)7.?C' &'A $'55C5'A. A)7'A$'7B'A'ABB@(A&.++)@'7B&'$'5C.&'A$'55C5'A79@65'AX’expression de nombreux régulateC@A &C $J$5' $'55C5.@'U $B.GB'C@A 9C .7-.#.B'C@AU 'AB 5@,'6'7B 69&.+.)'X Outre l’induction des CKI >di g 'B >ed.>d, l’expression de gènes codant pour de nombreuses protéines qui favorisent la >@9,@'AA.97&7A5'$J$5'$'55C5.@']$J$5.7'A'BUU$\Fos…) est réprimé ]A97 0(9Ueccg^X )769.7AU #'C$9C> &' gènes dont l’expression change 7' A'6#5'7B >A *B@' @'5.)A C $J$5' $'55C5.@'U79B66'7B5'A+$B'C@A&C]@9C,49A 0(9Uecci^X Le remaniement de l’expression génique se traduit également par un profond changeme7B&' l’expression de microARNs ] 9@9A>'7&#&'569-A'7Uecdd^X 5)B)@'>9@B)?C'5AC@'I>@'AA.97 &' 6.$@9A >'CB .7+5C'7$'@ >5CA.'C@A 6)$7.A6'A .6>5.?C)A &7A 5 A)7'A$'7$' $966' 5 @),C5B.9n du cycle cellulaire, l’expression d’IL\6 et d’IL\8 ou la formation de l’hétérochromatine ] '@6'4.7,UecdcV-C6.4 0(9UecclV. 0(9UecdcV'7-6'& 0(9Uecde^X. eg.

(70) . . ,215!5230(#-.490)15!3. ,215!523,.+#5+)2!3. #A'7$'&'>@95.+)@B.97 #A'7$'&'@)>97A'CI+$B'C@A&'$@9.AA7$' 69@>-959,.')5@,.''B>5B.' \ɴ\,5 [$9@>A7C$5).@'A $@A C,6'7BB.97&'56AA'5JA9A965'[CB9>-,.' . >hf[ Dommages à l’ADN $e['$d[>@9CBJe . 6@?C'C@A&`-)B)@9$-@96B.7' &.6.7CB.97&'556.7'. . +!5J@+!52#0)45+4)& !324#2)34)15!3 !3!++5+!33#-!3!-4!3 &>B)&']56 0(9Uecdg^. eh.

(71) . L’altération de l’expression ,)7.?C' 'ABC7B@.B$966C7CI $'55C5'AA)7'A$'7B'AU6.A5'A >@9+.5s des changements d’expression dépendent du type cellulaire et du stress. a sénescence n’est &97$>AC7'@)>97A'C7.?C'U6.A>@9>@'$-?C'$'55C5']'5A97 0(9Uecdg^X JAJAR542!3,215!523 . . D’autres marqueurs de sénescence ont été identifiésW l’induction de '$d ] ( 0 %*. + /+-$# (* .?^'B$e] +5 -0+.@Â97B&'A6@?C'A&'A)7'A$'7$'%*2%0.+'B%*2%2+ ]955&9 0(9Uecch^X 5),5'6'7B)B)@'>9@B)?C'diUC7+$B'C@A)$@)B)&'5+6.55'7BU 'ABAC@'I>@.6)59@A&'5A)7'A$'7$'@)>5.$B.G''B&'5A)7'A$'7$'.7&C.B'>@AU$97AB.BC7B5C. CAA. C7 79CG'5 9CB.5 >9C@ &)B'$B'@ &' 5 A)7'A$'7$' ].7'B 0 (9U eccl^X L’aC,6'7BB.97 d’expression de >@9CBJe ),5'6'7B )B) .6>5.?C)' &7A 5 6.A' '7 >5$' &' 5 A)7'A$'7$' ]9C@B9.A\9I 0(9Uecci^X Les cellules sénescentes sont aussi caractérisées par une augmentation de l’activité CB9>-,.?C']@.B7&9C7,UecclV@.B 0(9Uecdd^X'A,@),BA&'5.>9+CA$.7'$977CA>9C@ s’accumuler avec l’âge s’avèrent être utiles pour détecter les tissus sénescents dans lesquels il est >@+9.s techniquement difficile de détecter l’activité SA\ɴ\,5] '9@,49>9C59C 0(9Uecdf^X5CA.'C@A )BC&'A @>>9@B'7B ),5'6'7B C7' @éduction de l’expression de la l6.7' d &C@7B 5 A)7'A$'7$' ]@'C7& 0(9UecdeV&.' 0(9UecdfV-- 0(9Uecdf^X ' B'@6' &' ] * / * ://+%0 .+0 %* #.0%+*^ @)$'66'7B )B) .7B@9&C.B ]'A$-*7'A\.6@& 0(9Uecdf^X’activation aberrante des kinases ERK 1 et 2induite par l’activation &' A #9CB.B 5 &),@&B.97 >@ 5' >@9B)A96' &' >@9B).7'A >-9A>-9@J5)'A ?C. A'6#5'7B 7)$'AA.@'A 5 $@9.AA7$' 'B 5 >@95.+)@B.97 &'A $'55C5'AU C +97$B.977'6'7B 79@65 &'A 6.B9$-97&@.'AU 9C C 6)B#95.A6' &'A X 5 'AB AC,,)@) ?C' 5 &),@&B.97 .6>9@B7B' &' $'A >@9B).7'A'7,'7&@'C7AB@'AA$97B@.#C7B5A)7'A$'7$'X'A9#A'@GB.97A7'A97B>A@'AB@'.7B'A 5 A)7'A$'7$' .7&C.B' >@ C7 AB@'AA 97$9,)7.?C' ]*+# * : *1 */ * U ^ >C.A?C' 5' @$$9C@$.AA'6'7B&'AB)596(@'AA'6#5'*B@'AA9$.)C6*6'>@9+.5]'A$-*7'A\.6@& 0(9Uecdf^X L’établissement de la sénescence est un processus qui peut être séparé en plusieurs étapesW évènements déclencheurs, initiation d’une réponse de sénescence, entrée en sénescence, et enfin mise en place progressive d’un phénotype sénescent, révélant que la sénescence n’est >A C7 >@9$'AACA+.,)6.A&J76.?C'X'A6@?C'A$@$B)@.A7B5A)7'A$'7$';0( 1?<n’apparaissent &97$>AB9CB'A'76*6'B'6>AU'B&)>'7&'7B&C$97B'IB'$'55C5.@'X. ei.

(72) . . >;? (/. /,- -4( - ( . . A)7'A$'7$''ABC7>@9,@66'&)$5'7$-)>@5'AAB@'AA$'55C5.@'AX9CAG'@@97A&7A5'A. >@,@>-'A AC.G7BA ?C' 79CA >9CG97A &.++)@'7$.'@ &.G'@A AB@'AAU ?C. #9CB.AA'7B &97$ >9B'7B.'55'6'7B>5CA.'C@ABJ>'A&'A)7'A$'7$'X JAKAJ#-!3!-!2#0+)4)6! . . $-?C' &.G.A.97$'55C5.@' 5'A$'55C5'A >'@&'7B'7B@' hc'B ecc ># CI'IB@)6.B)A&'5'C@A. $-@969A96'AU5'AB)596(@'AUcomposés d’une répétition&CB7&'6 U'B&'>@9B).7'AX'A AB@C$BC@'AU597,C'A&'dc\dh4#$-'K5'A-C6.7AU+9@6'7BC7'AB@C$BC@''7#9C$5'?C.>'@6'B&' >@9B),'@ les extrémités des chromosomes d’une potentielle dégradation. '>'7&7BU >@(A C7 796#@'797&)+.7.&'&.G.A.97AU5'AB)596(@'ABB'.,7'7BC7'B.55'$@.B.?C''B7'>'CG'7B>5CA+9@6'@ $'BB'#9C$5'X'A'IB@)6.B)AA.6>5'\#@.7A.7A.6.A'A7C'A$B.G'7BC7'@)>97A'CI&966,'A l’]:)# /-+*/ UÛG.>hfU#9CB.AA7BC7@@*B&C$J$5'Uà l’apoptose9C5 A)7'A$'7$'X @).7B@9&C$B.97 &' 5 A9CA C7.B) $B5JB.?C' &' 5 B)596)@A' ]-^ &7A &'A $'55C5'A primaires humaines permet d’allonger les télomères, d’augmenter la durée de vie des cellules, et donc d’éviter la sénescence réplicativeU >@9CG7B ?C' $'55'\$. 'AB &C' C @$$9C@$.AA'6'7B &'A B)596(@'A ]9&7@U dllk^. L’expression de la hTERT est devenue par la suite une méthode $9C@66'7B CB.5.A)' >9C@ .669@B5.A'@ 5'A $'55C5'A >@.6.@'AX 'A $'55C5'A $7$)@'CA'A 'I>@.6'7B >9C@ 5 >5C>@B - ]-JU dlljÛ 9C @5597,'7B 5'C@A B)596(@'A CB.5.A7B C7 >@9$)&) >>'5) 5B'@7B.G''7,B-'7.7,9+'596'@'A]^]C7B97.7&'&&'5UecchÛ5'C@$97+)@7BC7>9B'7B.'5 @)>5.$B.+.55.6.B)X 5'AB$5.@'6'7B)B#5.?C'5'Adommages à l’ADN, notamment les cassures double\ #@.7AU>'CG'7B$97B@.#C'@C7'.7&C$B.97&'A)7'A$'7$'] .@' 0(9Ueccg^X.'7?C'5'A.,75'I$B d’entrée en sénescence ne soit pas identifié, dèsqu’un télomère dans une cellule BB'.7BC7'B.55' B@9>$9C@B'ou qu’un télomère est dysfonctionnel, C7' @)>97A' aux dommages à l’ADN 'AB$B.G)' ] '677 0(9Ueccd^X 7' @éponse aux dommages à l’ADN #9CB.B ,)7)@5'6'7B C7 @@*B &C $J$5' $'55C5.@' permettant de réparer les cassures d’ADN avant que la cellule ne se divise. Or, dans le cas de la A)7'A$'7$'@)>5.$B.G'U5'A$'55C5'A7'@'>@'77'7B>A5'C@&.G.A.97UAC,,)@7t que les cassures d’ADN &)B'$B)'A7'A97B>A$96>5(B'6'7B@)>@)'AX'A$'55C5'A?C.A)7'A$'7BG'$C7'>'@A.AB7B' 97B&'A+9J'@A7C$5).@'A>>'5)A\]/ #) *0/3%0$$.+)0%*(0 .0%+*/ %*"+.%*# * / * ^$97B'77B&'A>@9B).7'A&'A$B.G)'A(d’Adda di Fagagna 0(9UeccfV '@#., 0(9U. ej.

(73) . eccgV 9&.'@ 0 (9U eccl^X L’équipe de d’Adda di Fagagna a récemment montré que lors de la A)7'A$ence réplicative la voie des dommages à l’ADN reste activée car AC#A.AB'7B &'A A)?C'7$'A B)596)@.?C'A6.A'A7C'A?C.7'>'CG'7B>A*B@'@)>@)'AXCe mécanisme permettrait d’éviter qC' les chromosomes ne fusionnent entre eux et d’assurer ainsi 5 +9.A leur l’intégrité 'B $'55' &' 5 $'55C5']C6,55. 0(9Uecde^X . CB@' la sénescence réplicative, d’autres causes peuve7B .7&C.@' C7' A)7'A$'7$'. &.B' >@)6BC@)'U ?C. apparaît avant que le raccourcissement des télomères n’ait lieuU $966' 5 A)7'A$'7$'.7&C.B'>@C7AB@'AA97$9,)7.?C'9C>@C7AB@'AA9IJ&7BX JAKAK#-!3!-! - 5)4!025--.'"-!D E . . 7dllj'@@79 0(97Bmontré que l’expression ectopique d’une version mutée de RasU \. A deU &7A &'A +.#@9#5AB'A >@.6.@'A #9CB.B C7 @@*B &' >@95.+)@B.97 ?C. $96>9@B' 5'A $@$B)@.AB.?C'A&'5A)7'A$'7$'Waugmentation de l’activité ɴ\,5$B9A.&A'U.7&C$B.97&'>di

(74) M 'B &' >hf ]'@@79 0 (9U dllj^X Il s’agit de la sénescence in&C.B' >@ C7 97$9,(7'U CB@'6'7B >>'5)' >9C@ *+# * : *1 * / * X 'BB' @)>97A' $'55C5.@' 7' A' >@9&C.B >A A'C5'6'7B >@(A $B.GB.97 &' A >C.A?C' 5a surexpression ou l’expression de ve@A.97A 6CB)'A d’autres oncogènes de la voie MAPK (MAP kinase), tels que Raf9C'4permet également d’induire $'BB' A)7'A$'7$' >@)6BC@)' ].7 0 (9U dllkV .$-59,59C 0 (9U ecchV 6>7'@ 0 (9U ecdcV @B49G 0(9UecciV-C 0(9Udllk^X@5AC.B'U$'BB'@)>97A')B),)7)@5.Aée à d’auB@'ABJ>'A d’97$9,(7'A ]'7$-. 0 (9U ecchV C 0 (9U ecckV 9@,9C5.A 7& 5K97'B.AU ecdc^X L’OIS peut ),5'6'7B*B@'.7&C.B'>@5>'@B'd’un gène suppresseur de tumeurqui va engendrer l’activation d’un oncogène. Par exemple, la perte de PTEN ($+/-$0/ * */%*$+)+(+#Û.7-.#.B'C@&' 5 G9.' f [4BU .7&C.B C7 @@*B &' >@95.+)@B.97 &)>'7&7B &' >hf ]-'7 0 (9U ecch #V .6 0 (9U eccj^XLa perte d’autres suppresseurs de tumeurs, tels?C''C@9.#@96.7d]d^]9C@B9.A\9I 0 (9U ecci^ 9C G97 .>>'5\.7&C ] ^ ]9C7, 0 (9U ecck^ #9CB.B ),5'6'7B C7' A)7'A$'7$' >@)6BC@)'U$97A.&)@)'$966'de l’OIS. L’expression de la télomérase dans ces cellules ne permet pas d’échapper à l’OIS &)697B@7B ?C' $' 6)$7.A6' 'AB .7&)>'7&7B &C @$$9C@$.AA'6'7B &'A B)596(@'A ]'. 7& '&.GJU dlll^X Néanmoins, les causes moléculaires de l’OIS ne semblent pas êtreB9B5'6'7B&.++)@'7B'A&' $'55'A $CA7B 5A)7'A$'7$'@)>5.$B.G'W5@)>5.$B.97 #'@@7B' de l’ADN causée par l’oncogène est à la A9C@$' d’un stress réplicatif, d’une réponse aux dommages à l’ADNU 'B &' 5 A)7'A$'7$'X 7 '++'BU 5’inhibition de la réponse aux dommages à l’ADN empêche les fibroblastes d’entrer en sénescence >@)6BC@)'U+G9@.A'5'C@>@95.+)@B.97U'B5'A>@)&.A>9A'5B@7A+9@6B.9765.,7']@B49G 0(9U ecciV 55'BB' 0 (9U eccjV . .$$9 0 (9U ecci^X De manière intéressante, l’activation d’un ek.

(75) . 97$9,(7'U '7 $CA7B C7 AB@'AA @)>5.$B.+U >'CB ),5'6'7B 5B)@'@ 5 AB@C$BC@' 'B 5 +97$B.97 &'A télomères dans les cellules qui n’ont pas d’activité télomérase ]C@6 0 (9Uecde^XL’activation de A>'CB),5'6'7B'7,'7&@'@&'A-CBA7.G'CI&’espèces réactives de l’oxygène] 0%2 45# * - % /U^dans la cellule. Ces derniers causent alors des dommages à l’ADN dits «9IJ&B.+AZ]'' 0(9Udlll^X 7 ecchU >5CA.'C@A groupes ont indépendamment montré que l’activation de différents 97$9,(7'A.7&C.B5A)7'A$'7$'%*2%2+XL’équipe de7C'5'@@79@>>9@B)?C'l’induction de K\ A de&7AC769&(5'6C@.7'ABAA9$.)&'5A)7'A$'7$'&7A5'AB.AACA#)7.7A]C,6'7BB.97&' l’activité ɴ\,5$B9A.&A'U@@*B&'>@95.+)@B.97U.7&C$B.97&'>di 6.ACAA.&'>dh gU'$dU'B $e^59@A?C'B9CB'A5'A6@?C'A&'A)7'A$'7$'97B&.A>@C&7A5'AB.AACA65.7AX7AC7'CB@' )BC&'U@.,'BA'A$955(,C'Aont pu démontrer que l’OIS reta@&'5'&)G'59>>'6'7B&'A5J6>-96'A .7&C.BA>@\A de]@., 0(9Uecch^X'A7'G.]5)A.97A#)7.,7'A&'5>'CCB@'6'7B>>'5)'A ,@.7A&'#'CB)^?C.'I>@.6'7B\+iccA97BCAA.B@(A@.$-'A'7$'55C5'AA)7'A$'7B'A].$-59,59C 0 (9U ecch^. Enfin, l’équipe de Pandolfi a utilisé >9C@ 5 >@'6.(@' +9.A C7 69&(5' 6C@.7 9D 5 &)>5)B.97 &' .7&C.B &' 5 A)7'A$'7$' &7A 5'A B.AACA 7)9>5A.?C'A &' 5 >@9ABB' ].+/00 . *0. -%0$ (%( +-(/%U ^X 'A >@'6.(@'A )BC&'A 97B )B) AC.G.'A >@ &' 796#@'CA'A CB@'AU impliquant d’autres oncogènes et d’autres tissus, soulignant l’importance de l’OIS %*2%2+X .'7?C'5A)7'A$'7$'@)>5.$B.G'.B+$.5'6'7B)B)6.A''7)G.&'7$'&7A&'AA9C@.A ,)'AU la relevance de l’OIS %* 2%2+ )B) @'6.A' '7 $CA' >'7&7B >5CA.'C@A 77)'AX 7 '++'BU 5'A )BC&'A +.B'A %* 2%2+ sur la conséquence de l’expression de Ras divergentW l’activation de K\A &7A &.++)@'7BA $97B'IB'A .7&C.B &' 5 >@95.+)@B.97 A7A A)7'A$'7$' ]'' 7& @\,.U ecdcV CG'A97 0 (9UeccgV C'@@ 0(9Ueccf^. Il a été proposé que des faibles niveaux d’activation de Ras #9CB.AA'7B C7'AB.6C5B.97&'5>@95.+)@B.97$'55C5.@'U59@A?C'&'A7.G'CI>5CA)5'G)A.7&C.A'7BC7@@*B&' $@9.AA7$'&'BJ>'A)7'A$'7$']@4.A.7 0(9Ueccj^X 5>>@0B$5airement qu’outre les niveaux de Ras, les boucles de régulation mises en jeu sont importantes dans l’établissement de la sénescence ]9C@B9.A\9I 0(9UecciV '77'&J 0(9UecddV@'&'G'5& 0(9Uecde^X JAKAL#-!3!-!Induite par Invalidation d’Oncogène D. E . A)7'A$'7$'.7&C.B'>@.7G5.&B.97d’oncogène (*+# * *2(%0%+* %*1 * / * U ^'ABC7>@9$'AACA?C.639@.B.@'6'7B5.'C&7A5'A$'55C5'A$7$)@'CA'AU'B@'>9A'AC@5'+.B ?C' 5'A $'55C5'A A97B &)>'7&7B'A &' 5'C@ 97$9,(7' >9C@ >@95.+)@'@ ]'.7AB'.7U eccc^X >@(A inactivation d’un oncogène, les cellules tumorales peuvent s’arrêter de proliférer, entrer en apoptose 9C '7 A)7'A$'7$'X .7A.U 5’inactivation de MYC, ou de K\A >'CB '7,'7&@'@ C7' @),@'AA.97 &' 5 BC6'C@]

(76) .7 0(9UecceV'5A-'@7&.A-9>UdlllV'5'7,@.A 0(9Udlll^XCAA.)B9777B?C'$'5 el.