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A ma très chère mère Naima
Les mots semblent parfois si dénués de sens qu’il est difficile de
trouver des expressions qui puissent traduire mon amour, mon
attachement, et ma reconnaissance pour tous les efforts que tu as
fournis à mon égard.
Tu représentes pour moi le symbole de la bonté par excellence, la
source de tendresse, et l’exemple du dévouement qui n’a pas cessé de
m’encourager et de prier pour moi.
Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours pour mener
à bien mes études et ma vie toute entière.
Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour que ses enfants
suivent le bon chemin dans leurs vies et leurs études.
Tu as été toujours là pour moi, Ce travail n’aurait pu prendre de
forme sans ton soutien inconditionnel conjugué à l’affection dont tu
n’as cessé de m’entourer.
Je t’aime du plus profond de mon cœur.
A mon très cher père Ali
Ce modeste travail est le fruit de tout sacrifice déployé pour notre
éducation, tu as toujours souhaité le meilleur pour nous.
Je voulais te remercier, d'avoir fait de moi ce que je suis aujourd'hui
et des valeurs que tu as si bien su m'inculquer, le respect et le
dévouement.
Tu m’as toujours appris que le travail est la clé de la réussite, et tu
m’a toujours encouragé et soutenu.
Tu as fournis beaucoup d’efforts aussi bien physiques et moraux à
notre égard.
J’espère de tout mon cœur qu’en ce jour tu es fier de moi et que je
réalise l’un de tes rêves.
Je t’aime énormément.
A ma chère sœur Chaimaa
Je ne trouve pas toujours les mots pour te remercier de l’amour que
tu m’as témoigné au cours des années, des paroles d’encouragement que
tu as su prononcer et du soutien extraordinaire que tu m’as offert mais
je laisse mon cœur te dire qu’il t’aime infiniment.
Tu es la personne avec qui je me sens à l’aise dans toutes les
circonstances, tu sais très bien me faire rire, tu m’a toujours soutenu et
aidé.
Tu as toujours été pour moi la sœur, l’amie et la confidente sur qui
je peux compter.
Je te dédie ce travail et souhaite que DIEU te protège et te donne
un avenir plein de bonheur et de succès.
A mon cher frère Anwar
Pour le soutien et le dévouement dont tu m’as fait preuve le long de
mes études et au cours de la réalisation de ce travail. Qu’il soit le
témoignage de mon affection et la récompense de tes sacrifices.
A mes chères sœurs
Pour vous deux, mes petits amours, je vous dédie ce travail.
Oumayma : Je t’aime ma sœur, tu es très chère pour moi, je te souhaite
un avenir florissant et une vie pleine de bonheur, de santé et de
prospérité.
Meryem : la toute petite et la plus mignonne des sœurs, tu es la
joie, le sourire, et la vie de notre petite famille. Je t’aime de tout mon
cœur.
Que Dieu te protège et te donne un avenir plein de bonheur et de
succès.
A mes très chères amies Soumia et Narjisse
Vous êtes plus que des amies, vous êtes des sœurs. En votre
compagnie, j’ai pu passer allègrement ces sept ans d’études dans la joie
et la bonne humeur.
Vous étiez toujours présentes pour me soutenir, m’écouter et
m’encourager, vous m’avez beaucoup aidée, je vous aime.
En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les
moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce modeste travail.
A ma chère amie Fatima Zahra
Tu m’as toujours soutenu, tu étais présente à chaque fois que
j'avais besoin de toi.
Sache que ta place dans mon cœur est inestimable.
Je te dédie ce travail en témoignage de mon amour et affection.
A mes chers amis Jihad, Sawssane, Youness, Mohammed
Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer
mon affection et mes pensées.
Vous êtes pour moi des amis sur lesquels je peux compter.
A tous les membres de la famille RHEMIMET et la
famille BOUQUASBATE
Je vous aime et je vous dédie ce travail.
A tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à la réalisation de ce
travail.
A Notre Maître et Président de Thèse
Monsieur le professeur A. BENTAHILA
Professeur de Pédiatrie Hôpital d’Enfant de Rabat
Vous avez bien voulu nous faire honneur en acceptant de présider
le jury de cette thèse.
Vos qualités humaines et professionnelles sont pour nous un
exemple à suivre.
Soyez assuré de notre vive reconnaissance et de notre profond
respect.
A Notre Maître et Rapporteur de Thèse
Madame le Professeur F. JABOUIRIK
Professeur de Pédiatrie Hôpital d’Enfant de Rabat
Vous m’avez fait le grand honneur d’accepter de me diriger dans ce
travail avec bienveillance et rigueur.
Votre attachement au travail bien fait est l’objet de ma
considération. Votre amabilité, votre dynamisme, votre dévouement
pour le travail et votre compétence ont suscité mon admiration.
J’espère être digne de la confiance que vous avez placée en moi en
me guidant dans l’élaboration et la mise au point de ce travail.
Veillez trouver dans ce travail, très cher maitre, le témoignage de
ma profonde gratitude et l’expression de mes sentiments les plus
respectueux.
A Notre Maître et Juge de Thèse
Madame le Professeur F. MANSOURI Professeur
d’Anatomopathologie CHU Ibn Sina Rabat
Vous nous avez honorés d’accepter avec grande sympathie de
siéger parmi notre jury de thèse.
Veuillez trouver ici l’expression de notre estime et notre
considération.
A Notre Maître et Juge de Thèse
Madame le Professeur S.EL HAMZAOUI
Professeur de Microbiologie
Je vous remercie vivement de l’honneur que vous me faites en
acceptant de juger notre travail.
Nous avons été touchés par la grande amabilité avec laquelle vous
avez accepté de siéger dans notre jury.
C’est pour nous l’occasion de vous témoigner respect et
considération.
A Notre Maitre et Co-Rapporteur de Thèse
Madame le Professeur M. BOUJOUAL
Professeur de Gynécologie Obstétrique
Vous avez aimablement accepté de nous aider dans cette thèse,
nous en sommes touchés.
Avec tout le respect que nous vous devons, veuillez trouver ici,
l’expression de notre profond respect et nos vifs remerciements.
Introduction ...1
Historique ...3
Etude Analytique ...5
Caractères généraux des herpesvirus humains ... 14 1. Classification des herpès virus : ... 15 2. Structure du virus HSV : ... 17
Physiopathologie... 28 1. Primo-infection : ... 29 2. phase de latence : ... 31 3. Réactivation, Récurrences : ... 35 4. Les facteurs de réactivation ... 36 5. Neurovirulence : ... 37
Epidémiologie ... 39 1. Transmission d’HSV : ... 41 2. la prévalence ... 44 3. Co-infection HSV-VIH ... 46
Infections herpétiques et réponse immune... 48 1. Réponse immunitaire humorale : ... 49 2. Immunité cellulaire : ... 50 3. L’immunité chez le nouveau-né : ... 51
Clinique... 52 1. herpès néonatal : ... 53
1.1. Mode de transmission et risque fœtal et néonatal :... 54
1.2. conséquences de l’herpès génital sur l’enfant : ... 56
1.3. évaluation du risque selon la situation maternelle : ... 61
2. Primo-infection herpétique : ... 63
2.1. Primo-infection herpétique habituelle :... 63
2.1.2. Herpès génital : ... 68
2.1.3. Primo-infection oculaire herpétique : ... 72
2.1.4. Primo-infections herpétiques cutanées : ... 75
2.2. Primo-infections herpétiques sévères : Manifestations viscérales : ... 78
2.2.1. Méningo-encéphalite herpétique : ... 78 2.2.2. Œsophagite herpétique : ... 82 2.2.3. hépatite herpétique : ... 83 2.2.4. Le syndrome de Kaposi-Juliusberg : ... 85 3. Herpès et immunodépression : ... 89 4. Érythème polymorphe : ... 91 5. Herpès récurrent : ... 93 6. Herpès anal et péri-anal : ... 100
Evolution ... 103 Diagnostic biologique... 105 1. Prélèvement : ... 107 2. Modalités de transport : ... 108 3. Techniques de diagnostic : ... 108 3.1. Culture cellulaire : ... 109 3.2. Cytodiagnostic de TZANCZ : ... 112 3.3. Microscopie électronique : ... 113
3.4. Détection du génome viral par PCR : ... 113
3.5. Recherche d’antigènes viraux :... 115
3.5.1. Révélation par immunofluorescence : ... 115
3.5.2. Révélation par ELISA : ... 116
3.6. Titrage des anticorps : ... 117
4. Indications des différentes techniques diagnostiques : ... 121
4.1. quand prélever chez le nouveau –né et l’enfant : ... 123
4.2. Diagnostic de l’herpès génital : ... 124
4.3. Diagnostic de la méningo-encéphalite herpétique : ... 125
4.5. Diagnostic des formes atypiques : ... 131
Diagnostic différentiel ... 132
Traitement ... 134 1. Les agents antiviraux : ... 135 2. Mécanisme d’action des antiviraux : ... 141 3. Pharmacologie et toxicité : ... 144 4. Indications: ... 152
Résistance des HSV aux antiviraux ... 166 1. Epidémiologie de la résistance : ... 167 2. Mécanisme de la résistance : ... 168 3. Facteurs de risque : ... 171 4. Sensibilité aux antiviraux : ... 172
Alternatives thérapeutiques ... 174
Perspectives thérapeutiques ... 176
Prévention ... 179
Place des Interférons et Glucocorticoïdes ... 190
Conclusion ... 192
Résumés ... 195
Liste des abréviations
ACV : Aciclovir
ADN POL : Acide désoxyribonucléique polymérase CDV : Cidofovir
CMV : Cytomégalovirus
CSH : cellules souches hématopoitiques EBV : Virus Epstein barr
ECP : Effet cytopathique
ELISA : Enzyme liked immunosorbent assay FCV : Famciclovir
FOS : Foscarnet
gB : Glycoprotéine B gM : Glycoprotéine M
GSH : Gingivostomatite herpétique HSV : Herpes simplex virus
HVEA : herpes virus entry protein ICP : Infected cell protein IgA : immunoglobuline A IgG : immunoglobuline G IgM : immunoglobuline M
INF : interferon IV : Intraveineux
KH : Kératite herpétique LCR : liquide céphalorachidien
NF-KB : nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells
(facteur nucléaire KB)
NK : Natural Killer PCV : Penciclovir
TK : Thymidine Kinase TLR : toll like receptor
TNF : Facteur de nécrose tumoral TP : triphosphate
UL : Segment long US : Segment court VACV : Valaciclovir
VP : Protéine constitutive de la particule virale "virion protein" VZV : Virus de la Varicelle et du Zona "varicella-zoster virus"
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L'herpès constitue un problème de santé publique préoccupant, c’est une affection virale en constante progression.
L’herpès est une des viroses humaines parmi les plus répandues dans le monde. Les herpès simplex virus (HSV) sont des virus à ADN appartenant à la famille des herpesviridae. L'espèce humaine en est le seul réservoir ; la transmission est interhumaine. Il en existe 2 types : HSV1 et HSV2.
Si depuis plusieurs années, il était acquis que HSV1 était principalement responsable de l'herpès labial et HSV2 de l'herpès génital, ces notions ne sont plus vraies aujourd'hui. En effet, les deux formes virales peuvent affecter toute région cutanéo-muqueuse.
C’est une maladie habituellement bénigne, mais volontiers récidivante, elle peut réaliser des formes graves en particulier neurologiques ou néonatales, et la gravité de l'herpès néonatal justifie sa prévention. Leurs récurrences ont un retentissement sur la qualité de vie.
Parmi les objectifs de notre travail :
Comprendre la physiopathologie de l’infection herpétique. Connaitre les différentes formes cliniques.
Déterminer les méthodes utilisées pour le diagnostic clinique et virologique des différentes manifestations herpétiques.
Faire le point sur les actualités thérapeutiques utilisées pour le traitement et la prévention des primo-infections et des récurrences.
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Herpès vient du grec herpein, c’est-à-dire ramper comme un serpent (1). Good Pasture, en 1929, imaginait déjà que le virus responsable de l'infection herpétique, maladie récurrente cutanée muqueuse, persistait à l'état de latence ou « dormant » dans les ganglions neurologiques périphériques sensitifs.
Il a fallu attendre plus de 40 ans après la découverte de HSV pour que schneweiss en 1962 identifie 2 sérotypes d’HSV : HSV 1 et HSV 2.
Stevens et Cook, un demi-siècle après Good Pasture, confirmèrent son hypothèse en isolant HSV dans les ganglions neurologiques périphériques sensitifs de souris.
Puis rapidement Bastian et Al obtinrent les mêmes résultats chez l'homme à partir de ganglions trijumeaux. En 1986, Mac Geoch et Coll séquençaient le brin le plus court de l'ADN de HSV et deux ans plus tard le bras long. Le génome, était alors entièrement décodé ce qui permettait la caractérisation de la fonction et de la structure de la plupart de ses produits (2).
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Observation: cas clinique
Identité:
Il s’agit de l’enfant A.A, de sexe masculin, âgé de 4 ans, 2e dans une fratrie de 3, non scolarisé, habitant Rabat, de niveau socioéconomique moyen.
Motif d’hospitalisation:
Dysphagie avec lésions bucco-pharyngées. Antécédents personnels:
Enfant issu d’un mariage non consanguin
Enfant issu d’une grossesse suivie, menée à terme Accouchement par voie basse médicalisé
Poids de naissance= 32000 g
Pas de notion de souffrance néonatale
Allaitement maternel exclusif jusqu'à l’âge de 6 mois Puis diversification alimentaire complète
Bon développement d’acquisition psychomotrice Bon développement staturo-pondéral
Bien vacciné selon le programme national d’immunisation Antécédents familiaux: Rien de particulier.
Histoire de la maladie:
Le début de la symptomatologie remonte à une semaine par l’apparition de lésions dermatologiques au niveau de la bouche et en péribuccal avec un refus d’alimentation et une dysphagie.
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Le tout évoluant dans un contexte de fièvre chiffrée à 39°-39,5 associé à une altération de l’état général (asthénie et myalgie) avec des signes respiratoires notamment toux et expectorations.
L’enfant est amené en consultation dermato-pédiatrique pour prise en charge.
Examen clinique : Examen général:
Enfant conscient, asthénique, fébrile à 38°, eupnéïque, conjonctives normocolorées.
Poids: 18 kg (+1DS) Taille: 104 cm,
absence de signe de déshydratation. Examen ORL:
Gingivostomatite avec muqueuses rouges, hémorragiques parsemées de multiples érosions aphtoïdes avec haleine fétide:
Les gencives sont oedématiées rouges violacées saignantes
La face interne des joues, le palais, les amygdales et le pharynx: érythémateux siège de vésicules de taille variable, des érosions arrondies et des ulcérations grisâtres entourées d’un halot rouge
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Examen cutané: Au niveau facial:
Lésions cutanées péribuccales et du menton sous forme de vésicules groupées en bouquet sur un placard érythémateux mal limité
Certaines rompues font place à des ulcérations devenant par la suite croûteuses
Examen des aires ganglionnaires: ADP cervicales sensibles
ADP sous maxillaires
Examen pleuro-pulmonaire: Fréquence respiratoire: normale
Quelques râles d’encombrement trachéo-bronchique Examen cardiovasculaire:
B1 et B2 bien perçu,
absence de souffle ou bruits surajoutés Examen abdominal:
Abdomen souple, non douloureux
pas de masse palpable, pas d’hépato-splénomégalie Examen neurologique:
Enfant conscient, coopérant, orienté dans le temps et dans l’espace Motricité et sensibilité conservées
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Figure 1’ : cas clinique, enfant de 4 ans présentant des lésions cutanées péribuccales et du menton sous forme de vésicules groupées en bouquet sur un placard érythémateux
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Figure 2’ : cas clinique, certaines vésicules rompues font place à des ulcérations devenant par la suite croûteuses
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Figure 4’ : cas clinique, gingivostomatite avec muqueuses rouges, hémorragiques parsemées de multiples érosions aphtoïdes
Conclusion clinique:
Enfant de 4 ans, sans ATCD pathologique notable, présentant depuis une semaine des lésions dermatologiques au niveau de la bouche et en péribuccal avec un refus d’alimentation associé à une dysphagie et une altération de l’état général, chez qui l’examen clinique note une gingivostomatite avec muqueuses rouges, hémorragiques parsemées de multiples érosions aphtoïdes associée à des ADP cervicales et sous maxillaires.
Diagnostic à évoquer:
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Bilan biologique:
NFS: hyperleucocytose à légère prédominance lymphocytaire(58%) CRP: 26 mg/l
Ionogramme sanguin:
Transaminase: valeur normale
Fonction rénale: urée sanguine, créatininèmie: normales Radiographie pulmonaire: pas de foyer pulmonaire visible Conclusion totale:
Enfant de 4 ans, ayant une dysphagie, un refus d’alimentation et une altération de l’état général dans un contexte fébrile, une gingivostomatite avec muqueuses rouges, hémorragiques parsemées de multiples érosions aphtoïdes associés à des lésions cutanées péribuccales du menton sous forme de vésicules groupées en bouquet sur un placard érythémateux mal limité. Avec au bilan biologique une hyperleucocytose à légère prédominance lymphocytaire.
Diagnostic retenu:
Devant l’évolution de la symptomatologie se résumant à l’AEG, la fièvre chiffrée à 39°-39,5°, l’asthénie, les myalgies, la dysphagie et devant les lésions vésiculaires sur fond érythémato-hémorragique de toute la cavité buccale avec plus au moins un aspect aphtoïde et l’hyperleucocytose à prédominance lymphocytaire : le diagnostic de gingivostomatite herpétique aigue a été retenu.
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Conduite thérapeutique : Soins buccaux : à base de :
Bicarbonate 14%.
Solution antiseptique : Eludril. Daktarin gel buccal : 3 x/jour.
Aciclovir : 10 mg/kg/j pendant 8 jours.
Amoxicilline+Acide clavulanique : Augmentin à la dose de 50 mg/kg/j pendant 8 jours.
Paracétamol : Antalgique et Antipyrétique : 50 mg/kg/j pendant 8 jours.
Evolution: favorable au bout d’une semaine: Apyrexie
Amélioration de la symptomatologie bucco-pharyngée Disparition de la dysphagie et reprise de l’alimentation
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Caractères généraux des
herpesvirus humains
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1. Classification des herpès virus :
Les virus herpes simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2) appartiennent à la famille des Herpesviridae, constituée de grands virus enveloppés à acide désoxyribonucléique (ADN) riches d’une information génétique acquise au cours de la coévolution entre virus et hôte (figure 1) (3).
Les virus herpétiques partagent certaines caractéristiques physiologiques telles que leur structure, un large génome d’ADN double brin, des traits généraux de leur cycle de réplication, et notamment, leur capacité à établir la latence.
Certaines particularités de propriétés biologiques des herpesviridae ont mené à leur subdivision en trois sous-familles les α, β, et γ herpesviridae :
La sous-famille des Alphaherpesvirinae comprend les virus herpès simplex de type 1 (VHS-1; HHV-1) et de type 2 (VHS-2; HHV-2) ainsi que le virus de la varicelle-zona (HHV-3). La classification de ces virus se base sur un cycle réplicatif relativement court, une propagation rapide en culture, une destruction efficace de la cellule infectée, la possibilité d'infecter plusieurs lignées cellulaires in vitro et la capacité d'établir une infection latente principalement dans les ganglions sensitifs (4).
Les β-herpesvirinae (Cytomégalovirus (CMV appartient à cette famille)) : ont un spectre d’hôte étroit, un cycle de réplication long et, en culture cellulaire, ils entraînent une augmentation de la taille des cellules infectées, leurs sites de latence sont moins bien connus, mais incluent les cellules lymphoréticulaires et certains tissus glandulaires.
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Les γ-herpesvirinae (Virus Epstein-Barr (EBV) et l’herpès virus humain 8 (HHV8)) : sont lymphotropes : ils infectent essentiellement les cellules lymphoblastoïdes et la latence concerne surtout le tissu lymphoïde (5). Ils ont un spectre d’hôte limité à leur hôte naturel. Les deux virus constituant cette sous famille ont un pouvoir oncogène (6).
Figure 1. Classification des herpès virus humains (7).
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2. Structure du virus HSV : 2.1. Particule virale ou virion :
La morphologie des HSV est celle de tous les herpèsvirus puisqu’ils possèdent les mêmes éléments structuraux et leur morphologie est similaire en microscopie électronique.
La particule virale mesure entre 120 et 200 nm de diamètre (figure 2). Elle est composée des éléments suivants :
Une enveloppe sous forme de bicouche lipidique dérivée de la cellule hôte infectée, une capside entourée d’un tégument et une molécule d’acide nucléique linéaire de type ADN bicaténaire protégée au cœur de la capside.
La capside, protéique, de 100 nm de diamètre, est icosaédrique (polyèdre régulier à 20 faces, 12 sommets, 30 arêtes) ; son nombre de triangulation T est égal à 16, avec 162 capsomères (cinq par arête), dont 150 hexons et 12 pentons (un par sommet). La structure icosaédrique confère aux capsides une énergie libre minimale et par là une grande stabilité (figure 3,4). La VP5 (VP pour protéine constitutive de la particule virale ou virion), protéine majeure de capside des HSV (produit du gène UL19) entre dans la constitution des hexons et de 11 des 12 pentons. Un 12e penton, constitué du produit du gène UL6, est le « portail », creusé d’un canal par où entre le génome viral lors de son encapsidation. Les capsomères sont reliés à leur base par un hétérotrimère constitué d’une molécule de VP19 (produit du gène UL38) et de deux molécules de VP23 (produit du gène UL18).
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L’enveloppe est faite d’une bicouche lipidique, dérivée par bourgeonnement de la lamelle interne de la membrane nucléaire puis des membranes cytosoliques de la cellule infectée ; elle porte un millier de courtes spicules formées d’au moins 12 glycoprotéines virales (gB à gM) et de plusieurs protéines virales non glycosylées (7) (8).
Entre capside et enveloppe, une substance amorphe appelé le tégument, donne un aspect parfois asymétrique, il est largement non structuré bien qu'il semble y avoir une certaine structure près des pentons de la capside (9) (10). Sa morphologie serait principalement granulaire avec quelques éléments fibreux (11). Il se compose d'une vingtaine de protéines virales dont plusieurs sont impliquées dans l'initiation de la réplication du virus (telle que VP16 (UL48)) et l'inhibition de la traduction de la cellule hôte (telles que le virus host shutoff (vhs (UL41)) et UL48)) (12).
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Figure 3 : Icosaèdre (7).
Figure 4 : Structure schématique des herpesviridae (3).
A. Tous les virus de cette famille ont la même morphologie, de sorte qu’on
ne peut les différencier en microscopie électronique. 1. Glycoprotéines virales ; 2. tégument ; 3. exon ; 4. penton ; 5. enveloppe ou péplos.
B. La structure icosaédrique (polyèdre régulier à 20 faces, 12 sommets, 30
arêtes) confère aux capsides une énergie libre minimale et par là une grande stabilité.
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2.2. Génomes viraux :
Le génome des HSV, empaqueté dans la capside virale, est un ADN bicaténaire linéaire codant 84 gènes et qui est circularisé lors de son entrée dans le noyau de la cellule infectée. La taille du génome est d’environ 152 000 pb pour HSV-1 et 154 000 pb pour HSV-2.
Il est composé de 2 fragments liés de façon covalente, désignés UL (fragment long) et US (fragment court) (figure 5). L’orientation respective des segments UL et US varie, ce qui conduit pour un même virus à faire coexister quatre populations de molécules isomériques, sans que l’on connaisse la signification de cette particularité.
Le génome viral des herpèsvirus humain est un ADN linéaire double brin de 152 kD, qui code plus de 80 protéines : de régulation, de structure, et des enzymes nécessaires à la réplication de l’ADN viral, comme la thymidine kinase et l’ADN polymérase.
Des différences antigéniques et biologiques ont permis d’individualiser les deux types viraux HSV1 et HSV2, mais ils possèdent un certain degré d’antigénicité croisée.
À l'intérieur de chaque type viral, une variabilité a été secondairement mise en évidence par les analyses du polymorphisme de restriction de l'ADN viral, puis par le séquençage, en particulier dans certains domaines de glycoprotéines d'enveloppe (14).
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Figure 5 : Les six classes de génomes d’Herpesviridae (7).
2.3. Enveloppe virale :
L'enveloppe forme la surface externe du virion et possède un diamètre d'environ 200 nm (15). À cause de sa bicouche lipidique d’origine cellulaire, c’est un élément non pas de protection, mais de fragilité, véritable « talon d’Achille » des virus à enveloppe. Elle rend compte de la sensibilité des Herpesviridae aux solvants des lipides, aux détergents, aux désinfectants usuels,
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aux pH extrêmes, à la chaleur et à la dessiccation. D’où leur inactivation rapide dans le milieu extérieur et dans le tube digestif. Les Herpesviridae humains sont donc transmis par des contacts interhumains intimes (7).
L’enveloppe virale comprend environ 12 types de glycoprotéines de surface différentes (gB à gM) dont plusieurs sont impliquées dans l’attachement et la pénétration du virus dans la cellule hôte. Deux de ces glycoprotéines (gB et gD) sont utilisées pour le développement de vaccins contre l’infection au HSV, et la gG comprend suffisamment de différences en acides aminés (aa) pour servir de marqueur de différentiation pour le sérotypage du HSV (type 1 vs type 2).
2.4. Principales manifestations et propriétés biologiques des virus herpétiques humains
Les HSV partagent quatre propriétés biologiques importantes :
1) Ils produisent tous une grande quantité de protéines impliquées dans le métabolisme des acides nucléiques, la synthèse d'ADN et la modification des protéines.
2) La synthèse de l'ADN viral et l'assemblage de la capside se déroulent dans le noyau et l'assemblage final dans le cytoplasme.
3) La production de nouvelles particules infectieuses peut détruire la cellule. 4) La possibilité d'établir une latence chez l'hôte infecté (16).
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2.5. Cycle de réplication virale :
Malgré leur diversité génétique, les virus de la grande famille des Herpesviridae ont une stratégie commune de réplication. Après attachement de l’enveloppe par des glycoprotéines virales sur des récepteurs, présents à la surface de la cellule cible sur la membrane cytoplasmique, et fusion-lyse de l’enveloppe virale avec la membrane cytoplasmique, la nucléocapside ainsi libérée traverse le cytoplasme en empruntant le réseau des microtubules cellulaires pour atteindre le noyau.
Les protéines du tégument et la capside virale sont relarguées dans le cytoplasme. Une fois que le génome viral a pénétré dans le noyau, la molécule d’ADN se circularise par la recombinaison des séquences inversées répétées terminales. L’ADN linéaire viral nouvellement arrivé dans la cellule hôte se circularise à son entrée dans le noyau.
L’infection productive d’une cellule par le VHS requiert plusieurs étapes clés incluant :
l’entrée du virus,
l’expression des gènes viraux, la synthèse de l’ADN viral,
l’assemblage et le bourgeonnement des virions.
2.5.1. L'attachement et l'entrée du VHS-1
L'entrée du virus dans la cellule hôte est un processus complexe qui s'effectue en plusieurs étapes et mène ultimement à la fusion de l'enveloppe virale et de la membrane cellulaire (15).
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Pour initier l’infection, le HSV doit s’attacher à des récepteurs présents à la surface des cellules et fusionner son enveloppe avec la membrane cellulaire. Les glycoprotéines de l’enveloppe du VHS assurent l’attachement et la pénétration du virus dans les cellules (figure 6).
Il est à noter qu’elles induisent également une réponse immunitaire de l’hôte contre le virus. Les douze glycoprotéines de l’enveloppe du VHS, les gB, gC, gD, gH et gL semblent spécifiquement impliquées dans ce processus. Les gE et gI forment une partie du récepteur Fc, alors que la fonction des autres glycoprotéines n’est pas encore tout à fait connue. L’attachement du virus est initié par l’interaction de la gC et de la gB avec les glycosaminoglycans du sulfate d’héparane de la surface cellulaire. Malgré le fait que ces interactions intensifient l’efficacité de l’infection, la gC ne semble pas absolument indispensable à cette étape puisque des cellules n’exprimant pas le sulfate d’héparane demeurent permissives à l’infection par le VHS.
L’attachement viral est stabilisé par l’interaction de la gD et l’un des nombreux co-récepteurs cellulaires nouvellement identifiés. Ces récepteurs appartiennent à trois grandes familles et ceux-ci sont maintenant nommés protéines herpétiques de l’entrée virale (Hve). HveA fait partie de la famille des récepteurs du facteur tumoral nécrosant alpha (TNF-α). HveB, HveC (également connu sous le nom de nectin-1α) et HIgR (nectin-2α) sont inclus dans la superfamille des immunoglobulines.
Finalement, une troisième famille de récepteur comptant un seul membre a été identifiée et consiste en un protéoglycan de sulfate d’héparane modifié (3-O-heparane sulfate sulfaté) HveC demeure le principal co-récepteur cellulaire nécessaire à l’infection des cellules humaines par le VHS. La fusion de
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l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire s’effectue par un mécanisme encore inconnu, mais qui semble nécessiter la gB et l’hétérodimère gH-gL (17).
Suite à la fusion, la capside virale est libérée dans le cytoplasme. Une partie du tégument se dissocie ensuite de la nucléocapside et permet le relâchement de certaines protéines pouvant moduler la cellule hôte pour créer un environnement propice à la réplication du virus. La capside, quant à elle, s'accroche au niveau des microtubules pour se déplacer jusqu'à l'enveloppe nucléaire où elle se lie aux pores nucléaires pour injecter l'ADN viral dans le noyau. La structure du noyau change pour permettre la production de virus et bloquer la réponse de la cellule hôte. De plus, les protéines virales sont compartimentées pour permettre une réplication de l'ADN viral efficace et la transcription des gènes tardifs (18) (19).
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Figure 6 : Cycle de réplication d’un HSV (20).
Attachement et fusion-lyse : Ces deux opérations font intervenir sur le versant viral des glycoprotéines d’enveloppe et sur le versant cellulaire des héparanes sulfates (HS),
L’HVEM (herpesvirus entry mediator), membre de la famille des récepteurs du TNF, la nectine-1 et la nectine-2, membres de la superfamille des immunoglobulines, et des sites créés sur les héparanes sulfates par certaines
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2.5.2. Expression des gènes
Les virus à ADN se servent de la cellule hôte de manière à exprimer leurs propres protéines nécessaires à leur réplication et à leur prolifération.
De façon générale, les virus expriment deux types de protéines; les protéines non-structurales impliquées dans la réplication de l’ADN viral et les protéines de structure qui forment le virion et une partie de l’enveloppe virale.
Tous les virus herpétiques partagent la caractéristique d’une expression séquentielle hautement régulée de leurs gènes.
Les gènes du VHS peuvent donc être classés en trois groupes selon leur apparition dans le temps:
les gènes très précoces (α); les gènes précoces (β) et; les gènes tardifs (γ).
Les gènes α sont transcrits immédiatement suite à l’infection et assurent la transcription des gènes β qui codent pour des protéines impliquées dans la réplication de l’ADN viral. Certaines protéines virales α et β entraînent également l’expression des gènes γ, qui codent majoritairement pour des protéines structurales (17).
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Définitions :
Avant d’aller plus loin, voici quelques définitions qui caractérisent les modalités de l’infection (8) (21):
primo-infection herpétique : premier contact infectant muqueux ou cutané, symptomatique ou asymptomatique, avec le virus HSV1 ou HSV2 ; infection initiale non primaire : premier contact infectant symptomatique ou non avec le virus HSV1 ou HSV2, chez un sujet préalablement infecté par l’autre type viral ;
récurrence : expression clinique d’une réactivation virale chez un patient préalablement infecté par le même type viral ;
excrétion virale asymptomatique : détection d’HSV1 ou HSV2 en l’absence de signes fonctionnels ou de lésions visibles ;
réactivations : périodes de réplication virale, séparées par des périodes de latence, survenant soit sous la forme de récurrence clinique, soit sous la forme d’excrétion virale asymptomatique.
1. Primo-infection :
La primo-infection herpétique est le premier contact infectant muqueux ou cutané, symptomatique ou asymptomatique, avec les virus HSV1 ou HSV2 (22).
La réplication virale entraîne une lyse des cellules épithéliales et l’infection des cellules nerveuses sensitives innervant le territoire cutané. La présence d’une infection préalable par un des deux types d’HSV n’empêche pas une infection par l’autre type.
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La primo-infection génère une réaction immunitaire, cependant le virus n’est pas éradiqué et persiste toute la vie.
Cette infection latente peut évoluer périodiquement vers une réactivation. Les symptômes des récurrences sont moins importants que ceux de la primo-infection. La fréquence des récurrences diminue avec l’âge (23) (figure 7).
HSV se transmet par contact direct muqueux ou cutanéomuqueux avec un sujet excrétant du virus à l’occasion d’une primoinfection, d’une récurrence clinique ou d’une excrétion virale asymptomatique. Elle est favorisée par des altérations du revêtement épithélial (22). Lors de la primo-infection herpétique, le virus pénètre par une brèche cutanéo-muqueuse et se multiplie dans les cellules épithéliales, avec formation d’un grand nombre de virions et la lyse des cellules infectées (24). C’est là que débute la réplication du virus, qui exprime 70 protéines au cours d’un cycle productif qui dure 18 à 20 heures (25). Dans la primo-infection, la durée de l’excrétion virale est en moyenne de 8 jours mais peut atteindre 20 jours (26).
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Figure 7 : Cycle évolutif de l’infection herpétique (13).
2. phase de latence :
Après la primo-infection, le virus disparaît rapidement et va, après cheminement dans le nerf sensitif, se tapir dans le ganglion nerveux correspondant (ganglion de Gasser pour HSV1, ganglion sacré pour HSV2) où il reste quiescent en apparence, car la transcription du génome viral semble permanente mais n’aboutit pas à l’expression des protéines virales (figure 8) (24). En effet, Durant l’infection latente, il n’y a ni réplication de l’ADN, ni expression de protéines virales, mais transcription d’ARN viraux particuliers, anti-sens, les LATs (pour latency associated transcripts). Ce sont des ARN sans
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queue de 3’ poly-adénines (A) et pourtant étonnamment stables, et accumulés en grand nombre dans le noyau des neurones (7) (27).Le virus n'est pas mis en évidence au sein des ganglions que sur la détection de séquence génomique par des techniques d'amplification génique.
Dans son repère ganglionnaire, le virus herpétique est très peu accessible au système immunitaire et notamment aux thérapeutiques (22).
Les immunités humorale et cellulaire interviennent pour limiter la prolifération virale. Cependant, ces mécanismes de protection se révèlent insuffisants en cas d’exposition aux facteurs déclenchants et influences diverse (figure 9 et 10) (28) (29).
D’une façon générale, l’échappement des virus aux défenses de l’organisme met en jeu deux types de mécanisme : le « camouflage » du virus vis-à-vis de nos défenses, grâce à l’infection latente notamment, et le « sabotage » de ces défenses (30). Les virus à acide ribonucléique (ARN) pratiquent surtout la mutation des cibles : la réplication de l’ARN par les ARN polymérases ARN-dépendantes ou la transcription inverse des rétrovirus par la transcriptase inverse (reverse transcriptase [RT]) n’ont pas de mécanisme de correction d’erreurs d’où une grande variabilité génétique (quasi-espèce). Les virus à acide désoxyribonucléique (ADN) ont une grande stabilité génétique mais ont mis au point un système de sabotage des défenses antivirales par piratage de gènes cellulaires. Les virus ne détruisent pas les antiviraux, molécules artificielles de création récente, tandis que les bactéries, entourées depuis toujours d’antibiotiques naturels d’origine microbienne, ont dû accumuler les mécanismes de destruction de ce type de molécules (tableau 1) (3).
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La latence est caractérisée par la persistance du génome sans expression virale, ni réplication. En général le nombre de copies du génome viral est faible, 0.1 à 1 copie par cellule.
Figure 8 : Latence ganglionnaire de l’HSV1 (7).
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Figure 10 : Établissement de la latence et réactivation du VHS-1 (31).
Tableau 1 : Stratégies d’échappement des virus (3).
CTL : lymphocytes T cytotoxiques ; IFN : interféron ; CMH : complexe majeur d’histocompatibilité.
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3. Réactivation, Récurrences :
Cet état de latence peut être rompu et le virus vient par voie axonale centrifuge recoloniser le territoire cutanéo-muqueux où avait eu lieu la primo-infection, y provoquant des lésions plus limitées (récurrences) ou une excrétion virale asymptomatique, toutes deux volontiers récidivantes.
En cas de primo-infection, la durée de l’excrétion virale est en moyenne de 8 jours mais peut atteindre 20 jours. Elle est de 2 à 4 jours en cas de récurrence.
L’intensité de la primo-infection herpétique, la survenue de récurrences dépendent de la qualité des défenses immunitaires, cellulaires surtout. Celles-ci impliquent les cellules présentatrices d’antigènes, les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les cellules NK (natural killer). L’inhibition des fonctions immunitaires cutanées par les ultra-violets peut expliquer les récurrences herpétiques lors des expositions solaires. Le rôle de la réponse humorale semble moins important. Le taux des anticorps spécifiques synthétisés au cours de la primo-infection n’est pas modifié par les récurrences qui peuvent survenir malgré un titre élevé.
Les symptômes cliniques sont cependant moins sévères lors d’un épisode initial non primaire que d’une primo-infection. Bien que les deux virus soient capables d’infecter chacun des deux sites, HSV1 semble mieux adapté à l’infection et aux réactivations dans le territoire oro-facial et HSV2 à l’infection et aux réactivations génitales.
La primo-infection génitale à HSV2 est le plus fréquemment asymptomatique ou méconnue. Elle survient 2 à 20 jours (en moyenne 6 à 7 jours) après le contact infectant. Les symptômes de la primo-infection sont plus sévères chezle sexe féminin. La fréquence des récurrences est plus élevée en cas
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d’herpès génital à HSV2 qu’à HSV1. L’excrétion virale génitale asymptomatique, tout comme l’excrétion virale asymptomatique salivaire, est intermittente. Elle constitue un mode de transmission démontré de l’herpès génital et de l’herpès néonatal. Elle est observée dans les 2 sexes et a été démontrée dans plusieurs localisations : col utérin, vulve, pénis, urètre, région anale, cavité buccale. Sur les muqueuses génitales, elle survient entre 2 et 8 % des jours et représente un tiers des jours d’excrétion virale. Sa fréquence est très variable d’un individu à l’autre.
L’excrétion virale asymptomatique peut exister au cours de la grossesse et à l’accouchement. Les périodes d’excrétion virale « asymptomatique » sont en fait plus souvent méconnues par les patients que réellement asymptomatiques : une information précise sur l’herpès génital permet aux patients d’identifier ces épisodes (24).
4. Les facteurs de réactivation
Les facteurs de réactivation connus sont :
un épisode fébrile ; le stress,
une anesthésie générale,
un rapport sexuel (pour l’herpès génital), une infection,
les menstruations,
un état d’immunosuppression (cancers, leucémies, infection par le VIH).
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Pour l’atteinte ophtalmologique :
l’exposition aux ultraviolets, une chirurgie oculaire,
un traumatisme oculaire,
un traitement local par corticoïdes ou analogues de prostaglandines. Les b-bloquants sont en revanche connus comme favorisant la régression des lésions herpétiques (29).
5. Neurovirulence :
La capacité à envahir le système nerveux central et à y produire des effets délétères est une caractéristique importante de la pathogénie de nombreux alphaherpèsvirus. L'HSV1 et l'HSV2 possèdent cette prédilection à infecter des neurones des systèmes nerveux périphérique et central bien que les atteintes nerveuses centrales aboutissant à une encéphalite herpétique demeurent rarissimes.
La neurovirulence du VHS est habituellement reliée à sa virulence ou pathogénicité et celle-ci peut être évaluée dans des modèles animaux expérimentaux. La souris, le cochon dingue et les lapins sont les animaux les plus utilisés et ceux-ci possèdent des caractéristiques propres aux différents types d’infections étudiées. La souris, en raison de sa facilité de manipulation, demeure le modèle animal le plus utilisé pour l’étude de la pathogénicité du HSV. Suite à une inoculation intracérébrale ou intra-nasale du HSV, la réplication virale mène habituellement à une encéphalite et à la mort éventuelle de l’animal (17).
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La neurovirulence inclut l'invasion du SNC depuis un site périphérique et la réplication du virus dans les cellules neuronales. Le VHS-1 a la capacité d'envahir le SNC et de se répliquer dans les neurones et les cellules gliales pour produire une encéphalite aiguë, focale et nécrosante localisée dans les lobes temporaux et frontaux de façon progressive (32). Pour atteindre le système nerveux, le virus doit démontrer une très grande capacité de réplication (forte virulence) pour permettre le transport rétrograde des virions et ainsi l'infection des neurones. Puisque les cellules neuronales ne peuvent plus se diviser et ne produisent donc pas d'ADN cellulaire, le VHS-1 est ainsi très dépendant des enzymes qu'il code pour être capable de se répliquer (33).
Parmi les premiers facteurs viraux impliqués dans la neurovirulence expérimentale, il faut citer les gènes codant les protéines liées à la réplication enzymatique, ADN polymérase (pol) et thymidine kinase (TK). Ces deux protéines sont essentielles à la réplication virale dans les neurones post mitotiques, qui ne possèdent pas l’équipement enzymatique nécessaire pour suppléer leurs fonctions : des mutations de ces deux protéines limitent la virulence de l’infection. Le mécanisme d’action d’un autre gène de virulence d’HSV a été récemment découvert et illustré dans un modèle d’interaction virus-hôte : il s’agit du gène γ34.5 codant la protéine ICP34.5 (ICP : infected cell protein).
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Ces virus sont répartis mondialement et affectent autant les pays développés que ceux en voie de développement. Etant donné qu'aucun vecteur animal n'a été décrit jusqu'à présent, l'humain demeure le seul réservoir de transmission à d'autres humains. L'incidence du virus n'est pas affectée par les variations saisonnières et le virus se transmet d'une personne infectée à une personne susceptible lors de contact avec les muqueuses.
Étant donné que l'infection est rarement fatale, une grande partie de la population est séropositive et est porteuse du virus sous forme latente créant ainsi un énorme réservoir potentiel de transmission aux individus susceptibles (34).
L’Herpes simplex virus (HSV) est un virus à ADN dont on connaît deux types, HSV1 et HSV2, ayant un grand degré d’homologie mais différenciés par des critères structuraux et épidémiologiques.
Les virus HSV sont présents dans le monde entier : 90 % de la population sont infectés à l’âge adulte par HSV 1. La transmission virale est dans la majorité des cas directe, par contact de la peau ou des muqueuses excrétant l’HSV (35).
Plusieurs facteurs démographiques peuvent influencer l'acquisition du VHS-1, dont la localisation géographique, le statut socio-économique, l'âge et la race (34). Dans les pays en voie de développement, près du tiers des enfants de 5 ans et environ 70-80% des adolescents sont séropositifs pour le VHS-1. En comparaison, dans les moyennes et hautes classes des pays industrialisés, la séroconversion est d'environ 20 % pour les enfants de moins de 5 ans (36) (37). À l'âge de 5 ans, aux États-Unis, près de 35 % des enfants afro-américains sont séropositifs contre 18 % pour les enfants caucasiens (38) (39).
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1. Transmission d’HSV :
Un individu séronégatif est un individu n'ayant jamais été en contact avec le virus et ne possédant pas d'anticorps spécifiques. Un individu susceptible développera une infection primaire après une première exposition au VHS-1 ou au VHS-2. Lorsqu'il y a réactivation du virus, il s'agira d'une infection récurrente. Un individu séropositif pour le VHS-1 ou le VHS-2 qui est infecté par l'autre type pour la première fois développera une infection initiale non-primaire. Alors qu'une infection exogène caractérise un individu séropositif qui est infecté par une souche du même type, mais différente de celle l'ayant infecté initialement. Ce type d'infection est très rare chez les individus immunocompétents (40).
L’homme est le seul réservoir de virus pour les virus herpétiques et la contagion est strictement interhumaine. Ce réservoir est constitué par des personnes infectées abritant les virus dans les ganglions sensitifs, les excrétant par intermittence au niveau de la cavité buccale ou des muqueuses génitales et les transmettant par contact rapproché, intime (41).
L’infection à HSV1 touche le plus souvent la moitié supérieure du corps, en particulier la région céphalique (herpès orolabial, oculaire), mais des infections HSV2 sont possibles dans cette localisation. HSV2 est responsable des lésions de la partie inférieure du corps (organes génitaux, fesses) et des infections néonatales (42).
HSV1 se transmet par contact direct avec un sujet excrétant du virus à l’occasion d’une primo-infection, d’une récurrence ou d’une excrétion virale asymptomatique.
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L’excrétion virale asymptomatique existe aussi dans la salive (41). La transmission par des objets (instruments de dentisterie, par exemple) ou par voie aérienne est exceptionnelle (43).
La quantité de virus excrétée est plus élevée dans les premières heures de formation des vésicules et décroît ensuite. Au décours d’une primo-infection orale, la durée de l’excrétion est en moyenne de 8 jours mais peut atteindre 20 jours. Les pratiques sexuelles oro-génitales favorisent l’infection génitale à HSV1. Les sports de contact sont des circonstances rares de contamination (41).
La transmission d’HSV-2 se fait par contact génital (et aussi par contact orogénital). C’est une maladie sexuellement transmissible.
L’infectiosité des lésions est majeure, en particulier lors d’une primo-infection, mais l’excrétion virale asymptomatique est un facteur épidémiologique capital dans la transmission d’HSV-2. Le sexe féminin apparaît plus exposé à la transmission sexuelle de l’herpès que le sexe masculin, sans doute en raison d’une plus grande surface de la muqueuse génitale (transmission plus fréquente dans le sens masculin-féminin que dans le sens féminin-masculin).
Par ailleurs, 70 % des contagions surviennent en période d’excrétion virale totalement asymptomatique (41).
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L’acquisition d’HSV-2 se fait généralement à partir de l’âge de 15 ans, et les facteurs de risque sont liés principalement à :
sexe féminin ;
la sexualité, en particulier le nombre élevé de partenaires sexuels ; une sexualité précoce (précocité du premier rapport sexuel) ; les antécédents d’infections sexuellement transmissibles ;
l’infection à VIH (une sérologie VIH doit être systématiquement proposée à un patient consultant pour herpès génital) ;
un niveau socioéconomique bas. Transmission mère-enfant
La transmission de l’herpès au nouveau-né se fait :
– In utéro, par voie transplacentaire lors d’une primo-infection avec virémie ou plus rarement par voie transmembranaire.
– à l’accouchement, par voie transcervicale ascendante à partir de lésions du col utérin, par contact direct avec des lésions virales lors du passage dans la filière génitale (avec les sécrétions cervico-vaginales maternelles infectées). C’est le cas le plus fréquent. Ce risque augmente en cas de rupture prématurée des membranes de plus de 6 heures, l'atteinte fœtale est alors corrélée à la durée d'exposition: rare avant 4 heures de rupture et constante après 24 heures de rupture et augmente aussi en cas de monitoring fœtal par électrodes de scalp.
C’est en cas de primo-infection maternelle dans le mois précédant l’accouchement que le risque de transmission au fœtus est très élevé. Les autres possibilités sont une infection initiale génitale non primaire, une récurrence
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maternelle dans la semaine précédant l’accouchement, dans ce cas le risque de contamination fœtale est beaucoup plus faible. Le plus souvent (2/3 cas) l’herpès néonatal survient en dehors de tout antécédent d’herpès maternel : une excrétion virale asymptomatique en est le mécanisme supposé.
-En période néonatale, la contamination du nouveau-né peut se faire à partir d’un herpès orolabial ou génital, symptomatique ou non, chez la mère ou dans l’entourage de l’enfant. Elle peut être aussi nosocomiale, à partir d’un membre de l’équipe soignante ou d’un autre nouveau-né infecté de l’unité de soins néonatale ou indirectement par l’intermédiaire du matériel (24).
Transmission indirecte
HSV est fragile et ne persiste que peu de temps dans le milieu extérieur. Son pouvoir infectieux dans des conditions expérimentales est court (1 à 2 heures sur la plupart des supports, 72 heures sur des compresses humides). En pratique clinique, les cas de transmission nosocomiale indirecte sont exceptionnels par matériel médical mal désinfecté. Malgré l’absence d’étude significative, le jury recommande de ne pas partager le linge de toilette en cas de lésion herpétique évolutive (23).
2. la prévalence
La prévalence des anticorps spécifiques, et donc de l’infection latente dans les populations, varie grandement selon l’âge, les mœurs, les pays et le type d’HSV (7).
a. L’âge
En ce qui concerne l’HSV1, l’infection survient tôt dans l’enfance dans les populations pauvres où, chez l’adulte, la prévalence des anticorps HSV1 varie
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de 70 % à 80 %, voire 95 % dans certains pays. L’épidémiologie de l’HSV2 est celle d’une infection sexuellement transmissible : la prévalence des anticorps HSV2, nulle dans l’enfance, est chez l’adolescent fonction du nombre de partenaires: de nulle pour les couples rigoureusement exclusifs et les personnes vierges, elle peut atteindre 90 % en cas de multipartenariat (7).
b. Sexe
Le sexe féminin apparaît plus exposé à la transmission sexuelle de l’herpès que le sexe masculin, sans doute en raison d’une plus grande surface de la muqueuse génitale. En France, une enquête nationale a indiqué une prévalence globale des anticorps anti-HSV2 de 13,7 % chez le sexe masculin et de 17,9 % chez le sexe féminin (7) (44) (45).
c. Répartition géographique
Au sein du monde développé, la prévalence de l’infection génitale à HSV est en hausse (46).
La séroprévalence d’HSV2 varie entre pays développés et pays en voie de développement et entre même entre pays industrialisés :
5 à 15 % en Europe de l’Ouest et au Japon ;
10 à 30 % aux États-Unis, en Europe de l’Est, au Maroc, en Asie du Sud/Est, en Afrique de l’ouest ;
30 à 50 % en Amérique du Sud ;
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d. situation au Maroc
Dans notre pays, la prévalence de l’herpès ne peut être définit en l’absence d’études faites à l’échelle nationale (47) et ce pour plusieurs raisons :
Maladie soumise à une déclaration obligatoire. Sous notification.
Irrégularités des déclarations.
Fréquence des formes asymptomatiques.
Les déclarations sont basées beaucoup plus sur une approche clinique et la confirmation biologique fait défaut le plus souvent (48).
3. Co-infection HSV-VIH
L’infection à HSV2 constitue un facteur de risque pour l’acquisition et la transmission du VIH, elle facilite considérablement les portages. Une sérologie VIH doit être systématiquement proposée à un patient consultant pour herpès génital.
L’herpès génital est devenu l’infection sexuellement transmissible (IST) la plus fréquente chez les personnes infectées par le VIH. On estime qu’une IST, ulcérative ou non, augmente le risque de transmission du VIH de 3 à 5 fois (41).
Cette co-infection fréquente VIH et HSV-2 résulte pour une part du même mode de transmission sexuelle des deux virus, mais aussi de facteurs inflammatoires et tissulaires qui augmentent la contagiosité.
Le VIH est fréquemment détecté dans les ulcérations génitales HSV2 de patients VIH-1 séropositifs, et l’on sait que les lymphocytes CD4 présents dans les lésions herpétiques sont les premières cibles pour le VIH. De plus, des études
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in vitro apportent des arguments en faveur d’une synergie des deux virus, et du rôle de la charge virale dans la transmission transcutanée du virus.
Des essais ont montré que le traitement et la prévention des IST réduisaient le risque de transmission du VIH. Une stratégie thérapeutique et prophylactique d’HSV2 devrait donc faire partie des mesures de protection contre l’infection VIH.
Cette interaction entre les deux virus n’est pas seulement épidémiologique, mais clinique, évolutive et réciproque.
L’infection HSV-2 est susceptible de stimuler la réplication du VIH avec augmentation de la charge virale muqueuse et plasmatique.
Réciproquement, il est bien établi que l’infection VIH aggrave, par l’immunodépression qui l’accompagne, la maladie herpétique en majorant la fréquence et l’expression clinique des récurrences (ulcération chronique) et en augmentant l’excrétion virale asymptomatique. Ces formes ulcéreuses chroniques et extensives touchent 15 à 30 % des patients infectés par le VIH (13) (49).
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Infections herpétiques et
réponse immune
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Les infections aux VHS impliquent une réponse immunitaire de l'hôte autant par des mécanismes spécifiques que non-spécifiques. La première ligne de défense contre l'infection initiale est la réponse immunitaire innée et elle inclut des mécanismes inflammatoires non spécifiques qui apparaissent parallèlement au pic de la réplication virale. D'un autre côté, la réponse immunitaire adaptative (spécifique) se déclenche après l'exposition et se développe entre 7 à 10 jours après l'infection aux VHS (34).
1. Réponse immunitaire humorale (25):
La primo-infection herpétique, premier contact avec HSV, est suivie de l’apparition relativement tardive d’anticorps spécifiques : environ 10 jours pour les IgM, et 15 jours pour les IgG et les IgA. Les IgM disparaissent en 3 mois, alors que les IgG sont persistantes. Ces anticorps anti-HSV peuvent limiter l’infection, mais n’empêchent pas la diffusion du virus et ne protègent nullement l’individu contre les récurrences et les réinfestations.
Ils ne jouent aucun rôle dans l’infection latente. Cependant, dans les modèles animaux, ils limitent les réinfections par des souches exogènes, et jouent un rôle majeur en bloquant la diffusion du virus vers le système nerveux.
Les anticorps anti-HSV1 apparaissent dans l’enfance, alors que les anticorps anti-HSV2 apparaissent dès le début de l’activité sexuelle, à partir de l’âge de 15 ans.
L’intérêt diagnostique de la sérologie herpétique classique détectant les anticorps anti-HSV dirigés contre des antigènes communs aux deux types est limité, car elle ne permet pas de les distinguer. Seule une séroconversion a une valeur diagnostique au cours d’une primo-infection herpétique. La sérologie
50
herpétique n’a aucun intérêt dans les récurrences. Les glycoprotéines d’enveloppe sont les antigènes essentiels impliqués dans l’immunité humorale. Les glycoprotéines gG, qui ont une homologie de séquence de 60 % entre les deux sérotypes HSV, sont utilisées dans des tests sérologiques spécifiques de type, récemment développés, utilisant comme antigènes les glycoprotéines d’HSV1 (gG1) et d’HSV2 (gG2) pour différencier les deux types d’infection virale.
2. Immunité cellulaire :
La réponse immunitaire cellulaire joue un rôle majeur dans le contrôle de la sévérité de l’infection par l’Herpès simplex virus, aussi bien lors de l’infection primaire que lors des récurrences (25).
La réponse cellulaire jouerait un rôle crucial dans le confinement d'une infection primaire ou récurrente. Les infections mucocutanées ou génitales sont d'ailleurs plus sévères chez les personnes ayant un faible niveau en cellules T CD8+. Lors d'une infection, les cellules T CD4+ sont les premières à infiltrer les lésions causées par un des VHS suivies des cellules T CD8+, permettant ainsi l'élimination du virus (50).
Chez les sujets immunodéprimés, les infections HSV sont plus sévères, chroniques ou disséminées, ce qui n’est pas le cas des déficits humoraux isolés. Des ulcérations chroniques sévères dues à HSV chez des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) traduisent un profond déficit immunitaire (CD4<200/ml). Les lymphocytes CD4 prolifèrent en réponse à l’antigène HSV, mais la réponse cellulaire cytotoxique n’empêche pas la réactivation et les récurrences, au cours desquelles la réponse immune ne survient que lorsque des lésions cytopathiques se produisent au niveau de la peau : elle peut alors réduire l’intensité des lésions périphériques à un niveau infraclinique (25).
