ANDREW RENWICK
L’ÉVALUATION QUALITATIVE CONTRE L’ÉVALUATION QUANTITATIVE DES RISQUES
Andrew Renwick, University of Southampton, Southampton, Royaume-Uni Mesdames et Messieurs,
Merci beaucoup, Monsieur le Président. Je voudrais remercier également le professeur Arpad Somogyi, l’organisateur de cette réunion, de m’avoir invité. Je suis très flatté d’être en si bonne compagnie, entre le professeur Kemper et Mike Knowles.
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Quantitative and non-quantitative risk assessment of chemicals in
relation to human health
Ø Hazard identification
Ø Hazard characterisation (dose-response) Ø Exposure assessment
Ø Risk characterisation
Clinical Pharmacology Group, University of Southampton
Je limiterai mon exposé à l’évaluation qualitative et quantitative des risques présentés par les produits chimiques sur la santé humaine. Le sujet est véritablement très vaste. Je ne me risquerai pas à aborder
l’écotoxicologie ou les risques microbiens, car je ne suis pas expert en la matière.
L’analyse du risque se compose de l’identification du danger, caractérisation du danger, évaluation de l’exposition, caractérisation du risque.
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Chemical Risk Assessment Questions
What is the compound capable of doing?
What is the likelihood of such an effect at the levels to which humans are exposed?
What level of intake would be without
appreciable health risk, if consumed daily over a lifetime?
Les questions relatives à l’évaluation des risques chimiques peuvent être posées de différentes manières. Quels sont les effets possibles d’un produit chimique? Comme l’a dit le professeur Bridges, il s’agit ici de l’identification du danger. Mais lorsqu’on aborde l’évaluation du risque, il faut en fait répondre à deux types de questions: Quelle est la probabilité d’un effet pour les niveaux auxquels l’homme est exposé?
Cette question correspond à l’évaluation quantitative du risque. L’autre type de question posée est: Quelle est la dose maximale sans risque observable pour la santé qui peut être autorisée? Il s’agit d’une évaluation non quantitative. L’histoire de l’évaluation des risques tourne autour de ces deux questions.
Le professeur Bridges vous a présenté une courbe dose-effet théorique. Je désire vous en montrer quelques-unes de plus. Les miennes sont un peu plus réalistes, car elles
ne comportent que quatre points et ne forment pas une ligne continue. Cependant, toute personne familière avec les bases de données toxicologiques reconnaîtra que nous sommes encore loin de la perfection.
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Hypothetical dose-response
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0.1 1 10 100
Dose (mg/kg/day)
% Response
Experimental data =
Control incidence
Nous obtenons très rarement une situation idéale avec deux doses débouchant sur un effet, deux autres sans effet observé et une bonne relation linéaire avec l’effet. Nous devrions, dans le meilleur des cas, partir de cette base pour quantifier ou évaluer les risques. Nous avons vraiment besoin de données avec un effet fiable, et l’un des problèmes principaux que nous rencontrons est l’inadéquation d’un grand nombre des données doses-effets que nous devons évaluer. La base de données disponible montre de fortes variations en fonction des différents produits chimiques et évaluations de risques. Par exemple, nous obtenons dans de nombreux cas une définition claire, fondée sur des conditions normales de test, de la relation entre la dose externe et l’effet toxique. Cette relation constitue l’ensemble de données fondamental, nécessaire, par exemple, à l’établissement d’une réglementation sur un pesticide ou un additif alimentaire.
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EXTERNAL
DOSE TOXIC
RESPONSE Basic data set
INTERNAL DOSE EXTERNAL
DOSE TOXIC
RESPONSE
INTERNAL DOSE EXTERNAL
DOSE TOXIC
RESPONSE TARGET
ORGAN DOSE
INTERNAL DOSE EXTERNAL
DOSE TOXIC
RESPONSE TARGET
ORGAN DOSE
TARGET ORGAN METABOLISM Physiologically-based kinetic parameters
Physiologically-based kinetic model
Physiologically-based kinetic model plus local target organ metabolism
INTERNAL DOSE EXTERNAL
DOSE TOXIC
RESPONSE TARGET
ORGAN DOSE
TARGET ORGAN METABOLISM
TARGET ORGAN RESPONSES Biologically-based dose-response model
Dans certains cas, nous pouvons même obtenir des informations supplémentaires que nous n’exploitons pas à l’heure actuelle. Par exemple, il arrive que nous connaissions la relation entre les doses interne et externe. Nous avons parfois connaissance de la relation entre la dose externe et celle de l’organe cible. Dans certains cas, nous connaissons même le métabolisme de l’organe cible. Dans quelques rares cas, nous en savons même beaucoup plus et sommes capables de déduire directement l’effet toxique à partir de la dose externe, en comprenant parfaitement les processus et mécanismes impliqués. Cependant, nous n’obtenons généralement qu’une base de données correcte qui se contente d’établir une relation entre la dose externe et l’effet toxique.
Quelles sont alors les méthodes utilisées d’évaluation dose-effet et de caractérisation des risques?
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RISK ASSESSMENT METHODS
LOW - DOSE EXTRAPOLATION
RISK ASSOCIATED WITH THE KNOWN
INTAKE QUANTITATIVE RISK ASSESSMENT
NOAEL AND SAFETY FACTORS
INTAKE WITH NO APPRECIABLE EFFECTS eg ADI NON - QUANTITATIVE
RISK ASSESSMENT
NO THRESHOLD THRESHOLD
Il existe fondamentalement deux approches. Elles sont choisies en fonction de la présence, ou de l’absence, d’un seuil sur la courbe dose-effet du phénomène ou effet néfaste. S’il existe un seuil, l’une de ces approches est utilisée. En l’absence de seuil, nous choisissons une approche complètement différente. La présence ou l’absence de seuil ne peut être prouvée de façon expérimentale in vivo. En effet, même le graphique précédent, qui présentait un seuil, correspond à un test classique de toxicité sur des groupes de 50 animaux. Si la fréquence tombe en dessous de 1 sur 50, alors l’effet deviendra nul dans le cas présent. Si vous disposiez de 10 000 animaux, vous pourriez constater un faible effet. Par conséquent, la présence ou l’absence d’un seuil doit être fondée sur la compréhension du processus et la probabilité du seuil.
Historiquement, la communauté scientifique a supposé qu’il n’existait pas de seuil dans le cas des produits génotoxiques. En d’autres termes, comme pour l’évaluation des risques microbiens, un seul cas positif suffit à créer un effet.
L’évaluation quantitative des risques, par extrapolation descendante de la courbe dose-effet, est utilisée pour estimer les risques.
Une approche différente est utilisée pour les produits toxiques à seuil. Nous n’essayons pas de quantifier le risque, mais
de parvenir à une dose sans risque observable: la dose journalière admissible, dont nous avons déjà entendu parler.
Par conséquent, si l’on examine d’abord les effets dépourvus de seuil, par exemple la cancérogénicité génotoxique, la courbe dose-effet est utilisée pour calculer le risque associé à une dose connue. Nous avons déjà entendu parler de ce risque infime, une dose quasi inoffensive: en d’autres termes, un risque de cancer de 1 sur 1 million pendant toute une vie.
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NON-THRESHOLD EFFECTS
LOW - DOSE EXTRAPOLATION
RISK ASSOCIATED WITH THE KNOWN
INTAKE
INTAKE ASSOCIATED WITH A de minimis RISK eg A VIRTUALLY - SAFE DOSE
such as 1 in 1000000 QUANTITATIVE
RISK ASSESSMENT
CONTROL EXPOSURE TO BELOW THE VIRTUALLY SAFE INTAKE
Je vous ai montré auparavant la relation entre la dose et l’effet sur un axe linéaire normal. La figure 7 présente les mêmes données sur un axe logarithmique.
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Hypothetical dose-response
0.001 0.01 0.1 1 10 100
0.001 0.01 0.1 1 10 100
Dose (mg/kg/day)
Response
LINEAR DOSE-RESPONSE
Experimental data =
Dans le cas de fortes doses, la fréquence des données doses-effets des animaux
dépasse généralement les 5 %. Pour calculer une dose pratiquement saine pour l’être humain, nous devons descendre la courbe dose-effet à un risque de 1 sur 10 000 ou même 1 sur 1 million. Dans la réalité, la plupart des données doses-effets sur les animaux ne permettent pas de définir précisément la relation dose-effet, même à forte dose. Un modèle mathématique est donc utilisé pour calculer le résultat.
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Dose-response extrapolation
0.00001 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100
0.00001 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100
Dose (mg/kg/day)
% Response One hit
Multi-stage
Weibull Log-normal Region of
acceptable risk
Region of experimental data
J’ai pris ce modèle dans la revue Ecetoc. À la base, le résultat dépend entièrement du modèle utilisé. Si vous prenez le modèle à un cas positif, le plus simple, vous obtiendrez une relation linéaire (voir figure 7). Mais des modèles du type log- linéaire ou Weibull seraient tout autant vraisemblables. La dose associée au risque acceptable peut varier de 1 à 1 000, à 10 000 même. Elle dépend entièrement du modèle appliqué aux données animales expérimentales. Malheureusement, vous ne pouvez choisir le modèle fondé sur les données animales, car toutes les courbes auraient tendance à correspondre aux données expérimentales.
L’influence du modèle entraîne une véritable dichotomie entre la manière d’évaluer les produits cancérogènes génotoxiques et celle d’estimer les autres effets sans seuil. Certains secteurs réglementés, par exemple aux États-Unis,
procèdent à une évaluation de la dose associée à un risque minimal. Dans d’autres pays réglementés, comme le Royaume-Uni, cette approche n’est pas retenue, car le résultat découle du modèle, et on préfère une évaluation non quantitative des risques. Pour les effets sans seuil, le procédé retenu est de réduire la dose jusqu’au niveau le plus bas qu’il est raisonnablement possible d’atteindre ou d’utiliser.
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NON-THRESHOLD EFFECTS
LOW - DOSE EXTRAPOLATION
RISK ASSOCIATED WITH THE KNOWN
INTAKE
INTAKE ASSOCIATED WITH A de minimis RISK eg A VIRTUALLY - SAFE DOSE
such as 1 in 1000000 QUANTITATIVE
RISK ASSESSMENT
CONTROL EXPOSURE TO BELOW THE VIRTUALLY SAFE INTAKE NON-QUANTITATIVE
RISK ASSESSMENT AS LOW AS REASONABLY PRACTICABLE
“ALARP”
AS LOW AS REASONABLY
ACHIEVABLE
“ALARA”
Le thème de l’extrapolation des faibles doses a suscité de nombreuses interrogations. Calabrese et ses collaborateurs, aux États-Unis, ont soulevé le problème que le professeur Bridges a mentionné: le concept d’«hormèse».
L’hormèse désigne le phénomène qui veut que, pour certains produits chimiques, les faibles doses apportent en fait une protection contre les effets nocifs.
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Hormesis
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0.1 1 10 100
Dose (mg/kg/day)
% Response
Experimental data =
Control incidence
Significantly below controls
La conséquence logique de ce phénomène voudrait qu’une petite dose de dioxine soit bonne pour la santé! Il n’est donc pas surprenant que l’hormèse soit absente de l’évaluation des risques. Cependant, elle pourrait véritablement remettre en question la linéarité des faibles doses si une dose minime avait vraiment pour effet de déclencher des mécanismes cytoprotecteurs plus importants que sa toxicité. L’hormèse constitue donc un domaine que nous devrons surveiller à l’avenir. Ce phénomène pourrait amener de grands changements dans notre manière de traiter l’évaluation du risque des faibles doses.
Examinons maintenant l’autre face de ce problème. Nous avons un seuil biologique, c’est-à-dire fondé sur le principe qu’il existe un seuil de toxicité.
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Hypothetical dose-response
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0.1 1 10 100
Dose (mg/kg/day)
% Response
Experimental data =
Control incidence
THRESHOLD
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THRESHOLD EFFECTS
NOAEL AND SAFETY FACTORS
INTAKE WITH NO APPRECIABLE EFFECTS eg ADI NON - QUANTITATIVE
RISK ASSESSMENT
CONTROL USE LEVELS TO BELOW THE ADI
Dans l’évaluation non quantitative du risque, le seuil, ou niveau sans effet nocif observé, est divisé par des facteurs de sécurité pour déterminer une dose que l’on estime être sans effets significatifs. Le gestionnaire des risques doit s’assurer que le niveau moyen des doses est inférieur à la dose journalière admissible ou DJA.
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ADI = NOAEL
SAFETY FACTOR
ADI = Acceptable Daily Intake – which can be ingested daily throughout life without appreciable health risk (JECFA, 1987)
NOAEL = No Observed Adverse Effect Level – which is derived from safety studies, usually in animals, which identify the hazard and the most sensitive species SAFETY FACTOR = factor applied to allow for differences between animals and humans, and between different humans
Le comité mixte d’experts sur les additifs alimentaires (CMEAA) définit la DJA comme une dose qui peut être ingérée quotidiennement tout au long d’une vie sans avoir de conséquences significatives sur la santé. Il s’agit de la définition donnée en 1987. Notez que l’on ne parle pas d’un risque zéro, mais d’un risque non perceptible pour la santé. Le niveau sans effet nocif observé est, dans une étude, la dose la plus élevée qui n’entraîne pas
d’effet néfaste. La nuance est d’importance. Le niveau sans effet nocif observé est généralement calculé à partir d’études sur les animaux, parfois sur les êtres humains, mais il reste très rare que nous ayons à notre disposition des données humaines.
Le facteur de sécurité permet de prendre en compte les différences entre humains et espèces testées ainsi que les différences entre les individus.
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ADI = NOAEL
SAFETY FACTOR
Precision depends on the adequacy of the methods used. Guidelines for protocols and procedures ensure reliable data
The value used depends on the adequacy of the safety database and whether the critical effect has been studied in humans
La précision du niveau sans effet nocif observé est importante. Il existe des lignes directrices encadrant les protocoles et procédures pour essayer de garantir la fiabilité des données. Il est également possible d’utiliser d’autres méthodes que le niveau sans effet nocif observé, par exemple la dose étalonnée qui s’appuie sur de solides éléments scientifiques, alors que le niveau sans effet nocif observé présente le risque d’être faussé par des études aux conclusions erronées.
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Risk Assessment Factors
Extrapolation Factors
Inter- species
Inhalation 3
Oral 10
Intra-
species All routes 10
Database Factors
LOAEL to
NOAEL 3 or 10
Sub-chronic
to chronic 3 or 10
Missing studies
Temporary ADI 2 3 or 10 TDI
FQPA 10
Teratogenicity 5 or 10
Non-genotoxic
carcinogenicity 3 -10
Risk Management Factors
Sub-group and Severity Factors
La valeur du facteur de sécurité ne dépend pas seulement des différences interespèces et de la variabilité humaine, mais également de la pertinence de la base de données de sécurité. Il existe de nombreux types différents de facteurs de sécurité et d’incertitude. Les facteurs d’évaluation des risques sont très couramment appliqués. Ils permettent d’effectuer des extrapolations entre les différentes espèces ainsi qu’entre les différents individus. Il s’agit d’un facteur de 100 qui constitue la base de la plupart des évaluations de risques, notamment les additifs alimentaires et pesticides. Le programme international sur la sécurité chimique (PISC) applique parfois des facteurs supplémentaires en raison de l’inadéquation de la base de données, par exemple dans le cas des lignes directrices pour la qualité de l’eau.
Peut-être existe-t-il uniquement un niveau de faible effet et non un niveau sans effet, peut-être ne s’agit-il pas d’une étude chronique. Une partie des données peut également manquer. Le professeur Bridges a mentionné les facteurs de gestion des risques. Je reconnais qu’il en existe beaucoup. Un des exemples est la loi sur la protection de la qualité de la nourriture, aux États-Unis, en ce qui concerne les pesticides. L’application d’un facteur 10 supplémentaire constitue véritablement une décision de gestion des risques lorsque des nourrissons et enfants sont exposés aux résidus de pesticides. En fait, elle serait légitime même en l’absence d’études de
leur effet toxique sur le développement du nourrisson. Dans ce cas, le facteur 10 serait justifié par une déficience de la base de données. D’un point de vue historique, des facteurs supplémentaires ont déjà été appliqués à la tératogénicité et cancérogénicité non génotoxique, dans certaines évaluations de risques.
Cependant, dans ce cas encore, ces facteurs ne reposent pas sur une base scientifique, comme l’a expliqué le professeur Bridges.
Je vais maintenant recentrer mon exposé sur le facteur 100. Nous examinerons son action et ce que nous pouvons faire pour l’améliorer. Il est utilisé depuis la fin des années 50 par le CMEAA et la Food and Drug Administration (FDA), qui l’ont adopté à peu près à la même date. Il s’agit d’une approche pragmatique, efficace et pouvant être corroborée par l’analyse des données.
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Hypothetical dose response curves
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0.1 1 10 100 1000
Dose in mg/kg
Response
HUMANS sensitive subjects
ADI
INTRASPECIES
NOAEL
INTERSPECIES HUMANS population mean
ANIMALS population mean
À quoi servent nos facteurs 10? Il existe des courbes doses-effets complètement hypothétiques. Le niveau sans effet nocif observé constitue une dose sûre dans un petit groupe d’animaux. Il est divisé par un facteur 10 pour calculer ce qui correspondrait à la dose-effet moyenne d’une population humaine. Un facteur supplémentaire de 10 permet de prendre en compte les individus sensibles. Telle est la base de l’évaluation. Par conséquent, deux facteurs 10 sont utilisés: le premier pour passer des animaux de laboratoire à l’être
humain moyen; le second pour intégrer toute la diversité de l’humanité.
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KINETICS DYNAMICS KINETICS DYNAMICS
SPECIES
DIFFERENCES HUMAN
VARIABILITY
The use of uncertainty or safety factors
Uncertainty or safety factors are used to extrapolate from a group of test animals to an average human and from average humans to potentially sensitive sub-populations
10 10
Ces facteurs 10 doivent prendre en compte deux zones d’incertitude ou processus d’extrapolation. L’un d’entre eux est l’aspect cinétique, défini par l’apport du produit au site cible ou livraison du produit chimique actif circulant au site cible.
L’autre est la toxicodynamique qui correspond à l’effet du produit chimique sur l’organe cible. Chacun des facteurs 10 doit tenir compte de ces deux domaines. Le problème des facteurs 10, il y a encore cinq ans, était leur manque de souplesse. Par exemple, comment faire correspondre un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) à un facteur d’incertitude de 100? Il n’existait aucun mécanisme capable de réaliser cette opération.
Afin d’isoler le facteur des différences d’espèces, le rat par exemple, vous devez savoir ce qui se passe chez un rat, et les données sur ces rongeurs sont très nombreuses. Vous devez également savoir ce qui se produit chez un homme afin d’effectuer la comparaison. C’est à ce moment-là que la pharmacologie clinique et la thérapeutique entrent en scène.
L’industrie pharmaceutique possède d’énormes bases de données qui peuvent nous fournir des renseignements sur d’autres types de produits chimiques, dans le cadre de l’évaluation des risques. Dans
le domaine de la toxicocinétique, de nombreux processus sont communs aux médicaments thérapeutiques et aux additifs alimentaires, polluants et pesticides.
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100 - FOLD UNCERTAINTY FACTOR
INTER-SPECIES DIFFERENCES
10 - FOLD
INTER-INDIVIDUAL DIFFERENCES
10 - FOLD
TOXICO- DYNAMICS
(2.5) 100.4
TOXICO- KINETICS
(4.0) 100.6
TOXICO- DYNAMICS
(3.16) 100.5
TOXICO- KINETICS
(3.16) 100.5
En utilisant la base de données des produits pharmaceutiques, j’ai donc subdivisé chacun des facteurs 10 en une valeur adaptée à la toxicodynamique. Ces valeurs étaient la sensibilité inhérente à l’organe cible et le facteur de cinétique (métabolisme et excrétion) correspondant aux différences d’espèce. Un facteur de 4 est requis pour passer d’un rat à un homme en ce qui concerne des processus physiologiques comme la circulation sanguine dans le foie et les reins. Le facteur humain a été subdivisé en deux facteurs de 3,16 égaux par un groupe de travail du PISC.
Quel est l’intérêt de cette subdivision?
L’avantage est que, si vous évaluez un produit complexe à l’aide d’un modèle PBPK de rats et que vous pouvez l’extrapoler aux humains, vous pourrez alors remplacer la valeur 4 par la donnée propre au produit chimique. Vous pouvez connaître la variabilité humaine dans le domaine de la cinétique, sans savoir véritablement son influence sur l’effet, à l’aide des doses marqueurs chez les humains. Ici encore, vous pourrez utiliser la donnée propre au produit chimique pour remplacer la valeur par défaut de 3,16. Par conséquent, ce processus permet à la
science d’avoir une plus grande influence sur la modification du facteur d’incertitude.
Les valeurs générales par défaut, les quatre valeurs par défaut, nous ramènent au nombre 100 lorsqu’elles sont multipliées les unes avec les autres. Ce point est important car il n’existe probablement qu’une douzaine de produits dans le monde dont les données peuvent remplacer les valeurs par défaut. Les produits sur lesquels nous disposons de beaucoup de données ne sont pas si nombreux.
Nous travaillons actuellement à un perfectionnement supplémentaire en utilisant des données humaines et animales, des données pharmaceutiques principalement, pour déterminer des valeurs par défaut d’espèces et de catégories. En d’autres termes, si la toxicité est produite par le rat et qu’un produit est traité par les reins, quel facteur devons- nous utiliser pour les différences entre les espèces? Si celui-ci est géré dans le métabolisme du foie par P450, quel est le facteur à utiliser?
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Data-derived or
species + pathway categorical defaults or general default
4.0
Data-derived or process and species specific or
general default 2.5 Data-derived
or
pathway related categorical default or general default
3.16
Data-derived or process related categorical default or
general default 3.16
Interspecies
Interindividual Toxicokinetics Toxicodynamics
Si le processus est géré par le cytochrome P4502D6 par exemple, obtiendrons-nous des résultats satisfaisants avec un facteur 3,16 pour couvrir la variabilité humaine? Je pense que non. Un des aspects de l’avenir sera la disponibilité d’un nombre beaucoup plus important de données sur le métabolisme, car il est facile de mettre en place des systèmes de tests in
vitro. Les systèmes in vitro nous diront s’il s’agit du cytochrome P4502D6, en quels points nous rencontrons une grande variabilité ou s’il est question d’un autre isoenzyme avec une variabilité beaucoup plus faible. Il est possible que nous finissions par obtenir ces informations.
Cependant, si vous n’isolez pas ces données, vous ne pouvez pas véritablement les utiliser de manière quantitative dans une évaluation des risques.
Vous avez également la possibilité, une fois que vous avez isolé les facteurs d’incertitude, de commencer à vous poser différents types de questions. Par exemple, vous pouvez vous demander quelle est la proportion de la population que nous couvrons réellement avec notre facteur d’incertitude de 3,16 pour la cinétique. La réponse est que la proportion de population couverte dépend entièrement de la variabilité des estimations du paramètre.
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-150 -100 -50 0 50 100 150 200 250 300 350
PERCENTAGE OF MEAN PARAMETER ESTIMATE
PROPORTION OF POPULATION sd = 30% of mean
sd = 50% of mean sd = 80% of mean
Default Factor 3.16
Analysis of the proportion of a population covered by the default factor of 3.16 for either kinetics or dynamics
Par exemple, si l’on utilise le domaine situé sous la courbe de durée de concentration plasmique comme mesure de la dose interne, le coefficient de variation de ce paramètre vous permettra de déterminer la proportion de la population couverte avec un facteur de 3,16, en partant de la moyenne de la population.
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Analysis of Human Variability Toxicokinetics Toxicodynamics 60 Compounds 49 Effects
Coefficient of variation Mean = 38%
Minimum = 9%
Maximum = 114%
Coefficient of variation Mean = 51%
Minimum = 8%
Maximum = 137%
% Population covered Mean = 99.1%
Minimum = 100.0%
Maximum = 89.6%
% Population covered Mean = 98.1%
Minimum = 100.0%
Maximum = 86.9%
OVERALL % COVERED Mean = 99.98%
Minimum = 100.00%
Maximum = 98.64% From Renwick and Lazarus (1998)
Il y a deux ans, nous avions effectué une analyse, en utilisant des données pharmaceutiques, sur la variabilité de la toxicocinétique de 60 produits et sur celle de la toxicodynamique de 49 effets différents. La plupart des effets étaient pharmacologiques et, par conséquent, auraient pu entraîner des retombées médiatiques. Cette base de données n’est pas idéale, mais c’est la seule dont nous disposons. La dynamique présentait une variabilité légèrement supérieure à celle de la cinétique. Au moyen d’un modèle de répartition, vous pouvez alors déterminer la proportion de la population couverte pour un facteur de cinétique de 3,16. Cette proportion s’est élevée en moyenne à 99,1 % pour les 60 produits différents. Le coefficient de variation de la dynamique était plus grand; la proportion de la population couverte a donc été plus faible (98 %). Les personnes à risque étaient celles qui présentaient de fortes concentrations sanguines et une grande sensibilité. Le produit de ces deux catégories correspond au facteur 10. Si l’on se base sur une population adulte en bonne santé, le résultat obtenu est excellent car couvrant 99,98 % de la population humaine pour un facteur de 10. Encore une fois, l’analyse repose sur la modélisation des données, et le résultat dépend entièrement du modèle appliqué à la distribution de la population.
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1 10 1 00 10 00 100 00 1000 00 10000 00
1 1.5 2 2.5 3 3.5
Uncertainty factor
Number not covered by factor (per million)
20% log-normal 20% normal
60% log-normal
60% normal
3.16
Ce slide montre le facteur d’incertitude par rapport au nombre par million qui correspondrait à ce facteur, comparé à la moyenne de la population.
Tout d’abord, en comparant 20 et 60 % de variabilité, nous constatons que, évidemment, plus le coefficient de variation est élevé, plus vous aurez besoin d’un facteur important pour couvrir, par exemple, 99,9 % de la population. Si le paramètre présente une forte variation, un facteur beaucoup plus élevé sera nécessaire pour atteindre les 99,9 %. Le résultat dépend également beaucoup du modèle choisi pour la distribution de la population.
Si vous prenez une distribution log- normale, vous aboutirez à un pourcentage différent de celui obtenu avec une distribution normale. Le modèle que vous choisissez autour de la moyenne n’a aucune importance. Mais plus vous vous éloignez de la moyenne, que ce soit en dessous de la courbe dose-effet (voir paragraphes précédents) ou avec la distribution de la population, plus le modèle influence le résultat de l’évaluation des risques. Pour défendre cette analyse, je dois préciser que nous parlons ici de l’écart entre des facteurs de 3,16 et de 2,5, et non de cinq ordres de grandeur (voir précédemment). La différence est relativement faible, mais dépend toujours du modèle utilisé. Pour certains produits, ce type de différence peut véritablement influencer de manière décisive les décisions de gestion des risques. Dans
certains cas, ces petites différences peuvent s’avérer cruciales pour les décisions de gestion des risques.
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THRESHOLD EFFECTS
NOAEL AND SAFETY FACTORS
INTAKE WITH NO APPRECIABLE EFFECTS eg ADI NON - QUANTITATIVE
RISK ASSESSMENT
CONTROL USE LEVELS TO BELOW THE ADI
DETERMINE THE PROPORTION (%) OF THE POPULATION NOT COVERED
BY THE SAFETY FACTORS QUANTITATIVE RISK ASSESSMENT
NOAEL AND SAFETY FACTORS
En ce qui concerne les effets de seuil, nous avons effectué, de manière classique, une évaluation non quantitative des risques.
Cependant, nous pouvons, à partir de quelques hypothèses de modélisation, entreprendre une évaluation quantitative des risques en analysant les effets d’un facteur d’incertitude de 100 sur la variabilité humaine.
Le point décisif a été, et restera sans doute pendant les dix prochaines années, d’évaluer si la dose-effet présentait ou non un seuil. Les deux approches pourraient être harmonisées si l’on abandonnait l’hypothèse simpliste de l’absence de seuil chez les produits génotoxiques. Je pense que cette position est de moins en moins défendable sur le plan scientifique. Pour les effets sans seuil, vous pouvez entreprendre une extrapolation quantitative de faible dose ou «aussi faible que raisonnablement faisable».
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Conclusions
A MAJOR DETERMINANT OF THE RISK ASSESSMENT STRATEGY IS THE PRESENCE OR ABSENCE OF A THRESHOLD
NON-THRESHOLD TOXICITY IS BY QUANTITATIVE LOW DOSE EXTRAPOLATION OR BY “ALARP”
THRESHOLD EFFECTS ARE ASSESSED TO DETERMINE A TOLERABLE OR ACCEPTABLE INTAKE FOR HUMANS
THE SCIENTIFIC BASIS OF RISK ASSESSMENT IS UNDER CONSTANT REVIEW AND IMPROVEMENT TO ALLOW QUANTITATIVE SCIENTIFIC DATA TO HAVE A GREATER IMPACT ON THE FINAL OUTCOME
Vous pouvez donc réaliser des évaluations, quantitatives ou non, pour les effets sans seuil. De même, en ce qui concerne les effets avec seuil, l’approche par défaut permet d’obtenir une estimation non quantitative de la dose journalière admissible. Cependant, nous pouvons également effectuer une distribution probabiliste pour quantifier le nombre d’individus susceptibles d’être menacés.
Je voudrais maintenant reprendre les paroles finales du professeur Bridges. Cette science est en évolution. Ses bases sont constamment révisées et, je l’espère, améliorées, ce qui permettra d’enrichir l’évaluation finale des risques avec des données scientifiques de plus en plus nombreuses.
Je vous remercie de votre attention.
