世界卫生组织土拉热指南
WHO GUIDELINES ON TULARAEMIA
流行及大流行之预警和响 应
世界卫生组织土拉热指南
WHO GUIDELINES ON Tularaemia
世界卫生组织 流行及大流行之预警和响应
中 国
疾
病 预
防
控 制
中 心
传
染 病
预
防 控
制 所
世界卫生组织出版资料
WHO GUIDELINES ON TULARAEMIA
© 世界卫生组织（2007）
世界卫生组织授权中国疾病预防控制中心传染病预防控制所翻译和出版其上述出版物。中文 版的质量和准确性由被授权单位全权负责。任何中文与英文版本的不符之处，以英文原版为 准。
世界卫生组织土拉热指南
© National Institute for Communicable Disease Control and Prevention, China CDC （2020）
流行及大流行之预警和响应
主 编：Arne Tärnvik，乌梅大学，乌梅，瑞典
主 译：秦爱平，中国疾病预防控制中心传染病预防控制所，北京，中国 雷苏文，中国疾病预防控制中心标准处，北京，中国
主 审：苏敬良，中国农业大学动物医学院兽医学院，北京，中国 唐浏英，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所，北京，中国 主 校：张敬仁，清华大学医学院，北京，中国
赖心河，温州医科大学附一医转化医学研究所，温州，中国 翻译组：
崔国林 何利红 雷苏文 栗桂玲 卢珊 彭遥 秦爱平 邵震 孙梦许 王俊 王艳华 王扬 赵红庆
审校组：
巴凯迪 赖心河 伦辛畅 任鹏宇 苏敬良 苏迎盈 唐浏英 滕中秋 张敬仁 张瑛
联系人：秦爱平（qingaiping@icdc.cn）
世界卫生组织图书馆编目出版资料 世界卫生组织土拉热指南
1.土拉弗朗西斯氏菌-分类。2.土拉热-流行病学。3.土拉热-传播。4.土拉热-药物治疗。I.
世界卫生组织
国际标准书号978 92 4 154737 6 （国家医学图书馆分类: WC 380）
©世界卫生组织2007 世界卫生组织/联合防御服务/流行与大暴发预警及应对/2007.7
版权所有。世界卫生组织的出版资料可从世界卫生组织出版社获得，地址：WHO Press, World Health Organization, 20 Avenue Appia，1211 Geneva 27, Switzerland（电话：+41227913264；
传真：+41227914857；电子邮箱：bookorders@who.int）。翻版或翻译世界卫生组织出版物 的许可（无论是销售或非商业性质的传播）均需通过以上联系方式向世界卫生组织出版社申 请（传真：+41227914806；电子邮箱：permissions@who.int）。
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目录
目录 ... i
致谢 ... viii
缩写 ... x
第一章 概述 ... 1
第二章 病原菌 ... 3
2.1 分类学 ... 3
2.2 种和亚种毒力差异及地域分布 ... 4
2.3 季节性、年龄和性别分布 ... 5
第三章 流行病学 ... 6
3.1 土拉热病例的地理分布 ... 6
3.2 传播媒介 ... 7
3.2.1 节肢动物 ... 7
3.2.2 哺乳动物 ... 8
3.2.3 啮齿类动物种群大小与人类土拉热 ... 9
3.2.4 土拉菌在环境中的贮存 ... 9
3.3 动物土拉热及其病理学征象 ... 10
3.3.1 自然感染动物的病例描述 ... 10
3.3.2 实验动物的发病病程 ... 10
3.3.3 野生动物土拉热的血清学调查 ... 12
第四章 土拉热患者的临床表现 ... 15
4.1 不同土拉菌亚种的传染源和临床归转 ... 15
4.1.1 土拉亚种（A型） ... 15
4.1.2 全北极亚种（生物B型） ... 16
4.1.3 中亚亚种 ... 16
4.1.4 新杀手亚种 ... 16
4.1.5 爱蜃楼弗朗西斯菌 ... 17
4.2 症状和体征 ... 17
4.2.1 溃疡腺型和腺型土拉热 ... 17
4.2.2 眼腺型土拉热 ... 18
4.2.3 口咽型土拉热 ... 18
4.2.4 呼吸系统型土拉热 ... 19
4.2.5 伤寒型土拉热 ... 20
4.2.6 儿童土拉热 ... 21
4.2.7 免疫抑制患者的土拉热 ... 22
4.2.8 土拉热的罕见临床表现 ... 22
4.2.9 并发症 ... 22
4.2.10 血液化学分析 ... 23
4.3 鉴别诊断 ... 23
第五章 治疗 ... 27
5.1 治疗和预防建议 ... 27
5.1.1 成人 ... 27
5.1.2 儿童 ... 27
5.1.3 孕妇 ... 28
5.1.4 免疫功能不全患者 ... 28
5.1.5 暴露病原后的预防 ... 28
5.2 抗生素药物 ... 29
5.2.1 氨基糖苷类抗生素 ... 29
5.2.2 氯霉素 ... 30
5.2.3 四环素类抗生素 ... 30
5.2.4 喹诺酮类抗生素 ... 31
5.2.5 其它类型抗生素 ... 32
5.3 土拉菌的耐药性 ... 33
第六章 亚种和菌株的实验室诊断和辨别 ... 35
6.1病例定义 ... 35
6.2标本诊断 ... 35
6.2.1人类 ... 35
6.2.2哺乳动物 ... 36
6.2.3节肢动物 ... 36
6.2.4环境标本 ... 36
6.2.5人类标本的采集和运输 ... 37
6.3 细菌学 ... 38
6.4 诊断试验 ... 39
6.4.1血清学检测 ... 39
6.4.2 病原培养 ... 39
6.4.3抗原检测 ... 40
6.4.4分子生物学检测 ... 40
6.5 其他生物学特性 ... 41
6.5.1抗生素敏感性 ... 41
6.5.2种和亚种的区别 ... 41
6.5.3生长特性 ... 41
6.5.4利用生物化学特性进行分型 ... 42
6.5.5分子生物学分型 ... 42
6.5.6菌株的区别 ... 43
6.6 生物安全注意事项 ... 44
6.6.1实验室获得性感染的诊断 ... 44
6.6.2 诊断实验室的要求（生物安全级别） ... 44
6.6.3 消毒和灭菌 ... 45
第七章 监测及暴发管理 ... 46
7.1 监测 ... 46
7.1.2 疾病监测的原因 ... 47
7.2 人群监测 ... 47
7.2.1 基于法定疾病报告系统的常规监测 ... 47
7.2.2 哨点监测 ... 47
7.2.3 国际监测网络 ... 47
7.3 动物监测 ... 48
7.4 暴发管理（人类） ... 49
7.4.1 自然暴发 ... 49
7.4.2 人为释放病原引起的土拉热暴发 ... 49
7.4.3 疾病暴发调查 ... 50
7.4.4 样本采集 ... 51
7.4.5 适用于野外条件的实验室方法 ... 52
7.4.6 防止土拉热传播的措施 ... 52
第八章 操作土拉菌注意事项 ... 54
8.1 实验室安全措施 ... 54
8.1.1 实验室生物安全等级 ... 54
8.1.2 处理致病性土拉菌的实验室物理要求 ... 55
8.1.3 消毒和灭菌 ... 56
8.1.4 实验室工作人员健康监测 ... 56
8.1.5 疑似暴露接触后的治疗 ... 57
8.2 疫苗和疫苗接种 ... 57
8.2.1 土拉菌的遗传操作 ... 59
8.2.2 研究菌株的来源 ... 59
第九章 参考文献 ... 60
附录 ... 77
A. 诊断规程 ... 77
A.1 革兰氏染色 ... 77
A.2 琼脂培养 ... 78
A.2.1 小鼠接种 ... 79
A.3 抗原检测 ... 81
A.3.1 直接荧光实验（DFA） ... 81
A.3.2 玻片凝集实验 ... 82
A.3.3 捕获酶联免疫吸附实验（cELISA） ... 83
A.4 分子生物学检测 ... 87
A.5 血清学检测 ... 91
A.5.1 微凝集 ... 91
A.5.2 酶联免疫吸附试验（ELISA） ... 92
A.5.3 缓冲液配方和储存条件 ... 97
A.6 参考文献 ... 100
B. 其它特性试验 ... 100
B.1 抗生素敏感性 ... 100
B.1.1 E-test ... 100
B.1.2 质量控制 ... 101
B.2 分子分型 ... 102
B.2.1 基于琼脂糖凝胶的 PCR鉴定土拉菌全北极亚种（B型）菌株（Byström等， 2005） ... 102
B.2.2 PCR ... 103
B.2.3 亚种特异性实时PCR检测土拉亚种、全北极亚种（Kugeler等，2006） . 105 B.3 参考文献 ... 108
C. 土拉菌选择培养基制备规程 ... 109
C.1 9%羊血巧克力胱氨酸心浸出琼脂 ... 110
C.1.1 材料（1升培养基） ... 110
C.1.2 步骤 ... 110
C.1.3 质量控制 ... 111
C.2 1％血红素，1％IsoVitaleX的GCII琼脂 ... 111
C.2.1 血红素溶液 ... 111
C.2.2 GCII琼脂 ... 111
C.2.3 丰富添加剂（IsoVitaleX） ... 112
C.2.4 平板的制备 ... 112
C.2.5 质量控制 ... 112
D. 试剂清单 ... 113
E. 土拉菌样本和培养物的运输 ... 114
E.1 土拉斯菌的运输 ... 114
E.2 培训 ... 115
E.3 参考文献 ... 115
F. 调查暴发清单 ... 117
F.1 准备 ... 117
F.1.1 以下状况进行土拉热暴发调查可能有用 ... 117
F.1.2 暴发调查团队 ... 117
F.1.3 与地方卫生当局协调 ... 117
F.1.4 现场调查前团队需准备的事情 ... 118
F.1.5 装备 ... 118
F.2 暴发现场调查 ... 118
F.3 土拉热暴发案例，科索沃（塞尔维亚） ... 119
F.3.1 调查小组使用的土拉热感染病例对照研究方案 ... 119
G. 小型哺乳动物诱捕和取样操作规程 ... 123
G.1 诱捕小型哺乳动物 ... 123
G.2 小型采集哺乳动物诊断样本规程 ... 124
G.2.1 麻醉 ... 124
G.2.2 收集体外寄生虫 ... 124
G.2.3 采血样本 ... 124
G.2.4 解剖取器官组织 ... 125
G.3 参考文献 ... 125
索引 ...错误!未定义书签。 附图目录 3.1 土拉热的地理分布...8
4.1 原发性土拉热溃疡灶...20
4.2 土拉热肿大的淋巴结...20
4.3 肺门增大的X光片...21
4.4右肺广泛实变的X光片...21
5.1土拉菌对六种喹诺酮类抗生素的MIC的分布……….……….34
A.1 CHAB琼脂上培养48小时的土拉菌...80
A.2 直接荧光法染色的土拉菌分离株……….……….83
A.3土拉菌玻片凝集...84
E.1感染性物质和患者标本的分类流程图...117
表格目录
3.1 已知感染土拉菌的动物………..……….13
4.1 土拉热的临床症状分类...17
4.2 根据感染途径进行鉴别诊断...24
5.1 土拉菌对抗菌药物最小抑菌浓度（MIC）的三项研究...29
6.1 土拉菌种和亚种的鉴别特征...43
6.2 区分土拉菌亚种的聚合酶链式反应（PCR）方法... 44
C.1 化学成分明确的土拉菌丰富添加剂...113
D.1 土拉菌的诊断试剂...114
致谢
主编
Arne Tärnvik, Umeå University, Umeå, Sweden秘书
Regula Leuenberger, World Health Organization, Geneva, Switzerland编委
Roland Grunow，Robert Koch Institute, Berlin, GermanyJeannine Petersen，Centers for Disease Control and Prevention, Fort Collins, CO, USA
Anders Sjöstedt Umeå，University, Umeå, Sweden
Richard W. Titball，Defence Science and Technology Laboratory, Porton Down, Salisbury, Wiltshire SP4 0JQ, United Kingdom
其它参与成员
Pedro Anda，Instituto de Salud Carlos III, Madrid, SpainTina Broman, Swedish Defence Research Agency, Umeå, Sweden May Chu
，
World Health Organization, Geneva, SwitzerlandKaren Elkins Food and Drug Administration, Rockville Pike, MD, USA Mats Forsman，Swedish Defence Research Agency, Umeå, Sweden Anders Johansson，Umeå University, Umeå, Sweden
Michael Kosoy，Centers for Disease Control and Prevention, Fort Collins, CO, USA
Gérard Krause，Robert Koch Institute, Berlin, Germany Francis E. Nano
，
University of Victoria, Victoria, BC, CanadaAndrew Pearson ，Health Protection Agency, London, United Kingdom
注：以上列出的参与写作成员均为非正式WHO土拉热工作组的成员，该小组2003年9月14-15日 成立于WHO在英国巴斯举行的关于加强流行病威胁公卫准备及应对的会议上：土拉热网，（文 件：WHO/CDS/CSR/LYO／2004.6）1
作者们对编辑本指南全过程中所有的学识贡献和专家建议深表感谢。感谢世界卫生组织的 May Chu给予的全程特别支持,及以下同事在各个阶段的参与：哈萨克斯坦阿拉木图的Alim Aikimbayev;俄罗斯联邦莫斯科的Tatiana A. Gremyakova和Irina Meschcheryakova；捷克共和国赫 拉德茨克拉洛韦的Alec Macela；瑞典乌普萨拉的Torsten Morner；英国诺丁汉的Martin Wale；美 国马里兰州罗克斯维尔派克的Karen Elkins和弗雷德里克的Art Friedlander以及科罗拉多州科林斯 堡的Paul Mead和Marty Schreifer。
承蒙以下专家复审本指南：Alim Aikimbayev, Pedro Anda, Erik Bäck, Tina Broman, Mats Forsman, Tatiana A. Gremyakova, Zdenek Hubálek, Richard F. Jacobs, Anders Johansson, Aynur Karadenizli, Gérard Krause, Michael Kosoy, Alec Macela, Gunnar Sandström和 Sam R. Telford。
鸣谢瑞士日内瓦世界卫生组织流行和大暴发之预警和应对部门的下列同事们在指南写 作中与作者们的积极协作：Ottorino Cosivi, Philippe Dubois, Bradford Kay 和 Stefano Lazzari。
瑞士日内瓦世界卫生组织的Williamina Wilson 和 Eglé Lorenzin在指南编写初期的出色文 秘工作。
WHO感谢美国疾病预防控制中心、瑞士联邦署外事处人道主义援助机构和意大利外交 部国际合作部的财政支持。
所有外请专家/撰稿人都按照世界卫生组织的政策签署了利益声明，声明都没有利益冲突。可根据要求提供该声明。
我们对Regula Leuenberger博士的英年早逝深表遗憾，是她不可或缺的贡献使该项目得以顺利完成，同事们
将深深的怀念她的努力和奉献精神。
缩写
BCYE 缓冲炭酵母浸膏 BSA 牛血清白蛋白 CA 丰富巧克力琼脂 CFU 菌落形成单位 DNA 脱氧核糖核酸 ELISA 酶联免疫吸附试验 FITC 异硫氰酸荧光素 IHR 国际卫生条例
LD50 一次性给予一组动物某物可致其半数（50%）死亡的量
LPS 脂多糖 LVS 活疫苗株 MIC 最小抑菌浓度 MBC 最小杀菌浓度 OD 光密度
OIE 世界动物卫生组织 PBS 磷酸盐缓冲盐水 PCR 聚合酶链式反应 rpm 每分钟转数 RT 室温
SBA 绵羊血琼脂
TGBA 巯基乙酸葡萄糖血琼脂
Type A 土拉弗朗西斯菌土拉亚型（杰里森A型）
Type B 土拉弗朗西斯菌全北极亚型（杰里森B型）
WHO 世界卫生组织
第一章 概述
Arne Tärnvik
土拉热（译者注：也称野兔热，兔热，鹿热）是一种发生在北半球的细菌性人畜共患病，
土拉弗朗西斯菌（Francisella tularensis）（译者注：如不特指，简称土拉菌）对人类和大部 分动物例如啮齿目动物、野兔和家兔等具有高度毒力，可引起人间和动物间土拉热流行。土 拉菌可通过以下4种途径传播给人类，但人与人之间不传播：
（1）节肢动物叮咬；
（2）直接接触被感染的动物、有感染性的动物组织或者体液；
（3）摄入病菌污染的水或食物；
（4）吸入有感染性的气溶胶。
北半球的大多数国家都有过土拉热报道，但各地域间土拉热发生不尽相同。有些国家，
疫情频繁流行区与完全没有土拉热报道的地区甚至比邻。发生土拉热的时间差别也很大；即 使在流行区，土拉热可能连续五年都有发生，也可能十多年不见报道，疫情发生的这种时空 差异的原因尚不清楚。因长时间无病例，人们几乎忘记了土拉热的存在，当本病再次暴发时 不容易被诊断。
土拉菌土拉亚种（Francisella tularensis subspecies tularensis）（A型）是人类医学史上 已知传染性最强的病原体之一，该菌对人的感染剂量极低，皮下注射10个菌或者以气溶胶 方式吸入25个菌即可致病（McCrumb，1961；Saslaw等，1961；Saslaw等，1961 b）。例 如，2个青少年在美国的玛莎葡萄园割草后出现了呼吸系统型土拉热（Feldman等，2001），
据信是割草过程，割草机意外粉碎了死于土拉热的兔子干尸，吸入了含土拉弗朗西斯菌土拉 亚种之气溶胶所致。
如果公卫体系准备充分，土拉热的风险是可以得到有效控制。为避免发生实验室感染，
有必要采取一些安全措施，因此临床实验室通常不对标本进行细菌培养，但临床管理又取决 于对病例的早期识别，就此催生了对诊断服务的需求。除了自然疫情之外，土拉菌作为一种 潜在的生物恐怖制剂也引起了极大的关注。
本土拉热指南：（1）提供了有关该疾病的背景资料；（2）介绍目前诊断和治疗人类土 拉热的最佳方案；（3）给出了一旦该病流行时应采取的措施；（4）提供了实验室内如何处
理土拉菌的规程。该指南的适用对象包括临床医生、实验室人员、公共卫生工作者、兽医和 其它对人畜共患病感兴趣者。
该指南是国际合作的结晶，2003年在大不列颠及北爱尔兰联合王国巴斯举行的WHO会 议上起草、2004年在瑞典的Umeå进一步修改、2005年在瑞士日内瓦定稿。
该指南的每个章节均由遴选出来的在该领域有广范和深入的工作基础和丰富工作经验 的科学家团队完成。各团队负责人在整个撰写的过程中定期开会讨论修改，确保了各章节内 容前后一致。该资料也经过了内外同行专家们的评审。
与许多其它领域一样，人类对于土拉热的本质及其致病原的认识，包括本指南中讨论的 分类、流行病学、动物流行病学、检测、诊断、治疗和预防等方面都将会有迅猛发展。因此 有必要未来每3年对指南进行一次修改。
第二章 病原菌
Tina Broman ， Mats Forsman ， Jeannine Petersen ， Anders Sjöstedt
回溯以往，土拉热曾是前苏联和美国的公共卫生问题。例如，1920年至1945年间美国
至少有14000例土拉热，而从1990年至2000年间（不到半个世纪之后的十年），仅有1400
例（Hayes等，2002）。第二次世界大战期间和之后的前苏联也曾暴发大规模疫情，仅顿河 畔罗斯托夫地区1941年到1942年冬季就有67000例土拉热（Jusatz，1952）。没有资料可 以解释 20 世纪 50 年代以来病例减少的原因。不过人们推测可能与猎人数量减少及农村居 民人口比例下降而导致人类更少接触啮齿目、家兔和野兔等动物有关，疫苗的使用也可能使 俄罗斯联邦的土拉热减少。从前苏联在第二次世界大战、波斯尼亚和黑塞哥维那以及联合国 管理的科索沃省（塞尔维亚）最近的内战土拉热情况提示，战时、战后或者自然灾害破坏社 会正常的卫生条件和环境卫生条件都会显著增加土拉热的发生率（Jusatz，1952；Reintjes等，
2002）。有迹象表明土拉热的流行病学特点可能正在改变。以加拿大为例，上世纪50年代 前，接触兔子是土拉热最常见的感染源，但目前与麝鼠接触的相关性更显重要（Martin等，
1982）。
土拉热病原土拉菌是一种潜在生物恐怖战剂（Dennis等，2001）。冷战期间的东西方都 可能把土拉菌制成了生物战武器（参见World Health Organization，2004a内文献）。土拉菌 高度传染性和气溶胶状态下相当稳定的特性吸引其作为生物武器。
该菌 37℃培养 2-3 天就可在固体培养基上形成菌落，免疫血清凝聚试验可进行快速初 步鉴定。由于过去十年来科学技术的进步，分子技术目前能够对土拉菌做出快速确诊鉴定和 亚种分型。
2.1 分类学
土拉菌为胞内寄生菌之一，与任何人类病原菌或共生菌在系统遗传学上均没有很相近的 关系。胞内寄生菌包括分枝杆菌、李斯特菌、军团菌、布鲁氏菌、柯克斯氏体和立克次氏体 等。
土拉菌归属于变形菌门伽玛亚纲弗郎西斯菌科，该科仅一个弗朗西斯属，下属土拉弗朗 西斯菌（Francisella tularensis）和爱蜃楼弗朗西斯菌（Francisella philomiragia）2个种（Sjöstedt，
2005）。这两个种的16S rRNA序列相似性≥98.3%（Forsman，Sandström & Sjöstedt，1994）。
弗郎西斯氏菌科的显著特点是其共有且独特的系列表型特征，包括球状的形态、革兰氏阴性、
只降解有限数量的碳水化合物导致产酸而不产气的能力、生长需半胱氨酸及一种独特的脂肪 酸组份（Sjöstedt，2005）。
基于16S rRNA基因序列的分析，几种蜱内共生菌与土拉菌很相近，已初步划归弗朗西
斯菌群（Sun等，2000；Scoles，2004）。卷曲杀手杆菌（Caedibacter taeniospiralis）是一种 原生动物内共生菌，其16S rRNA也与弗郎西斯氏菌科的相似（Beier等，2002）。此外，从 美国休斯顿地区的土壤样本中鉴定出一些疑属弗朗西斯菌的新种，其中一些与土拉菌 16S rRNA高度相似（Barns等，2005）。
2.2 种和亚种毒力差异及地域分布
包括新近重新归类的土拉菌新杀手亚种（Francisella novicida），目前弗朗西斯氏菌属 拟定有 4 个亚种，每个亚种都表现出不同的生化、流行病学和毒力特征（Jellison，1974；
Sjostedt，2005），亚种间16s rRNA相似度≥99.8%（Forsman，Sandström & Sjöstedt，1994）。
高毒力的土拉弗朗西斯菌土拉亚种（Francisella tularensis subspecies tularensis）（A型）
仅在美国得到发现，而毒力较低的土拉菌全北极亚种（Francisella tularensis subspecies
holarctica）（B型）分布整个北半球。亚种进一步可细分为分离株和菌株。分离株是指从初
次分离平板上单菌落派生出来的一群纯培养细菌细胞。对于土拉菌和其它生长条件苛刻且菌 落微小的细菌来说，要区别分离株和菌株很难严格遵循这种定义，因为从初次分离平板上取 样会不可避免地取到多个菌落。菌株是表现出特定的遗传或表型特征的一个或一组分离株，
有别于同一个种的其它分离株。
土拉弗朗西斯菌中亚亚种（Francisella tularensis subspecies mediasiatica）仅在哈萨克斯 坦和土库曼斯坦得到分离，目前对这些菌株的研究还很少，但在家兔上的实验研究表明这些 菌株具有中等毒力水平，与全北极亚种相当。
土拉弗朗西斯菌新杀手亚种（Francisella tularensis subspecies novicida）在实验模型上显 示低毒力，仅对免疫缺陷的人群致病（Hollis等，1989），还没有从任何动物上分离到该菌。
然而在澳大利亚、西班牙和美国分离到的这个亚种菌株都与水传播有关（Hollis 等，1989；
Whipp等，2003），其中从澳大利亚分离的该亚种菌株是目前为止南半球得到的仅有的一株
土拉菌株。
爱蜃楼弗朗西斯菌（Francisella philomiragia）与咸水（大西洋和地中海的）相关，尽管 可能会对有免疫缺陷的人致病，但毒力低。有关该菌的传播方式和所引起的临床症状的更多 信息，请参阅第4.1节。
2.3 季节性、年龄和性别分布
尽管土拉热的发病率与年龄关系还不清楚，该病在各个年龄组都有发生。所有年龄段的 男性发病率都较女性高。瑞典男性的土拉热患病率比女性高可能是男人在户外工作和户外休 闲活动更频繁所致（Eliasson等，2002）。在土拉热流行的国家中，大多数呈季节分布；其 发病率似乎在春末、夏季和初秋期间最高（Olsufiev，1977；Hayes 等，2002；Tärnvik 等，
2004）。通常病例数量各年差别很大，这可能与气温和降水等气候因素有关，但没有可靠数 据表明特定气候条件与土拉热的暴发相关，这是个未来重要研究领域，可能会为预测和预防 该疾病提供重要手段。
第三章 流行病学
Anders Sjöstedt
目前还没有证据表明土拉热可以人传人，但多种动物都分离到了土拉菌表明这些动物很 可能是人类土拉热的传染介体（表3.1）。土拉菌土拉亚种的传播与兔、蜱和绵羊有关，而 全北极亚种的分离经常与溪流、池塘、湖泊和河流相关联。北美洲的海狸和麝鼠以及斯堪的 纳维亚半岛的海狸和旅鼠可能与土拉菌在水中持续存在有关（Parker等，1951；Hopla，1974；
Hornfeldt，Lofgren & Carlsson，1986；Morner等，1988a）。另有证据表明，土拉菌能够在 河道中持续存活数月，这可能与水体中的原生生物有关（Berdal等，1996）。更多相关信息
请参考7.4.1。然而值得注意的是，对土拉热的动物流行病学仍不十分清楚（Hopla，1974），
例如我们对各种易感动物作为土拉菌储存宿主的意义所知甚少；同样，对不同节肢动物在动 物之间、以及动物和人之间传播土拉菌所起的作用也不完全清楚。
3.1 土拉热病例的地理分布
许多北半球的国家都报道过土拉热病例，但到目前为止南半球国家还未见报道（图3.1）。
虽然在澳大利亚也分离到了1株土拉菌新杀手亚种，但没有典型的土拉热临床表现（Whipp 等，2003）。土拉热疫源地在俄罗斯联邦、哈萨克斯坦、土库曼斯坦（Olsufiev，1977）以 及芬兰和瑞典（Tarnvik，Priebe & Grunow，2004）等国家存在已久。东欧的大多数国家每年 都有许多土拉热病例报告，但欧洲大陆西部国家几乎没有。近年来在葡萄牙、西班牙、瑞典 和联合国托管的科索沃（塞尔维亚）地区发生了包括上百病例的暴发（de Cavalho等，2007；
Perez-Castrillon等，2001；Eliasson等，2002；Reintjes等，2002）。日本、中国西北和东北 地区也有土拉热病例报道。在西半球，美国和加拿大经常有土拉热病例发生，墨西哥仅有零 星几例。从1990年至2000年，美国每年大约有120个土拉热病例（Hayes等，2002），其 中过半发生于阿肯色州、密苏里州、南达科他州和俄克拉荷马州。马萨诸塞州的玛莎葡萄园 岛已多次报道了小规模的土拉热暴发（Feldman等，2001；Feldman等，2003）。
3.2 传播媒介
3.2.1 节肢动物
很多节肢动物确定可在哺乳动物间传播土拉热。在美国落基山东部地区，蜱是土拉热的 最主要传播媒介。从该地区至少 13 种蜱中检测到土拉菌，这些蜱分属于 4 个属：花蜱属
（Amblyomma）、革蜱属（Dermacentor）、血蜱属（Haemaphysalis）和硬蜱属（Ixodes）（Hopla，
1974）。而在美国犹他州、内华达州及加利福尼亚州，虻（斑虻种）是土拉热最常见的传播 媒介，例如在犹他州几起人类土拉热暴发与室斑虻（Chrysops discalis）的传播有关（Jellison，
1950）。而在前苏联，已被证明是由伊蚊（Aedes spp.）、库蚊（Culex spp.）、按蚊（Anopheles spp）和硬蜱（Ixodes spp.）传播的；但从蜱的检出率很低，1960年至1964年间前苏联检测 了 120 000 只成年蓖子硬蜱（Ixodes ricinus）发现土拉菌阳性率仅为 0.01%（Olsufiev &
Dunayeva，1970）。中欧地区的重要传播媒介为网纹革蜱（Dermacentor reticulatus）和蓖子 硬蜱。奥地利和捷克共和国的网纹革蜱带菌率为2%（Hubalek等，1997）。临床经验和流行 病学资料显示，在芬兰和瑞典蚊虫是传播土拉菌给人类的主要媒介（Christenson，1984；
Eliasson等，2002）。瑞典的灰色伊蚊（A. cinereus）已证实感染土拉菌（Olin，1942）。来
自前苏联和美国的资料表明，虻科蝇（family Tabanidae）可能作为土拉热的传播媒介（Krinsky，
1976）。这个科包括真马虻（牛虻种Tabanus spp.）和鹿虻（麻翅虻种Chrysozona spp.），
斑虻（Chrysops spp.）。这些虻几乎分布世界各地，雌虻均吸血。已从8个属至少20个种的
跳蚤中检测到土拉菌[双蚤属（Amphipsylla）、蚤属（Cediopsylla）、角叶蚤属（Ceratophyllus）、
栉眼蚤属（Ctenophthalmus）、疟疾蚤属（Malaracus）、巨槽蚤属（Megabothris）、新蚤属
（Neopsylla）和蚤属（Pulex）]，但它们在土拉菌传播中的作用仍不清楚（Olsufiev & Dunayeva， 1970）。
图 4.1 土拉热的地理分布（灰色部分）。土拉热通常在局部地区呈不均匀分布且在许多地理限制地区反 复流行暴发。图中数据来源于1952-2006年间出版的医学文献。本图出自瑞典乌梅大学（Umeå
University）的Anders Johansson教授 和近期出版的1篇文献（de Carvlho等，2007）改编而来。
尽管虻和蚊传播土拉热的确切机制不确定，但需要应强调的是，从未证实土拉菌在任何 种类蚊虻的唾液腺内定居。可能仅通过简单的机械方式传播，即经虻或蚊叮咬感的染宿主后 而污染的口器。或者宿主动物重拍侵扰节肢动物时机械性地把土拉菌植入皮肤。有人认为虻 或蚊感染该菌的另一个渠道是土拉菌污染的水源（Pavlovsky，1966）。
3.2.2 哺乳动物
野兔（Morner等，1988）、土拨鼠（Petersen等，2004a）及水貂（Henson，Gorham &
Shen，1978）中均有土拉热暴发的报道。应注意，虽然有些研究发现某些哺乳动物可长时 间携带和排泄土拉菌（Bell，1980），但是并没有证据证实它们构成了该菌的主要自然储存 宿主。尽管如此，土拉菌在环境中扩散传播被认为主要是通过各种陆生和水生哺乳动物，
如地松鼠、家兔、野兔、海狸、麝鼠，特别是啮齿动物如草甸田鼠和水田鼠（表3.1）。前 苏联进行的系统性的研究发现，在以上这些动物中，田鼠和小鼠可能是传播给人类土拉菌 的最主要传染源（Olsufiev，1977），尤其是水田鼠（水䶄，Arvicola terrestris）、普通田鼠
（Microtus arvalis）、红背田鼠（Clethrionomys spp.）和家鼠（Mus musculus）。非啮齿类
动物，如家兔和野兔在哺乳动物和人类土拉热传播中的作用尚不完全清楚，但在中欧地区，
它们可能将土拉热传染给猎人（Pfahler-Jung，1989）。在美国某些地区，蜱是土拉菌土拉 亚种从兔传播给其它哺乳动物和人类的重要环节（Taylor等，1991）。
3.2.3 啮齿类动物种群大小与人类土拉热
人类土拉热通常发生于啮齿类动物土拉热暴发之后。例如，俄罗斯联邦暴发的人群土拉 热显示了与普通田鼠中该病流行相关联（Morner，1992）。在土拉热呈地方流行的地区，经 常可以从抓捕的野生动物（如麝鼠、海狸和普通田鼠）血清中检测到土拉菌抗体（Morner， Sandstrom & Mattsson，1988）。
土拉热在动物间的广泛流行与啮齿动物感染之前种群密度升高相关。最近发表的一项调 查显示，在 1956 年-2000 年，俄罗斯联邦的新西伯利亚地区出现的人类土拉热病例数目与 当时的水鼠种群密度相关联（Efimov，Galaktionov & Galaktionova，2003）。1960，1970年 间，瑞典暴发的人类土拉热病例数与田鼠和野兔的种群数量峰值相关性很强（Hornfeldt，
Lofgren & Carlsson，1986），但是，最近几年这种相关性在瑞典并不明显（Tarnvik，Sandstrom
& Sjostedt，1996）。
土拉热的传播模式可能也会随时间推移而改变。例如加拿大1950年以前感染土拉热主 要是由于与兔子接触，而最近似乎接触水生麝鼠更显重要（Martin等，1982）。
3.2.4 土拉菌在环境中的贮存
1960 年的瑞典，鼹鼠（Microtus agrestis）粪便被证明是人类感染土拉热的主要来源
（Dahlstrand，Ringertz & Zetterberg，1971）。粪便污染储存在谷仓中的干草，人在谷仓中由 于吸入细菌而致病。在美国的玛莎葡萄园岛，2例土拉热致死病例和暴露于割草时粉碎了带 菌兔子尸体形成的气溶胶有关联（Feldman等，2001）。
曾经有从淤泥中分离到土拉菌的少数报告（Parker等，1951），但最近没有从淤泥或土 壤中分离到该菌。目前仍不清楚是不是因为该菌很少存在于淤泥或土壤中，还是由于这类样 本中的土拉菌很难培养成功。尽管如此，最近从美国的德克萨斯州休斯顿的土壤样本中获得
的16S rRNA序列，同先前报道的土拉菌高度相似（Barns等，2005）。虽然没有分离到细
菌，这些基因序列表明它们源自弗朗西斯菌科，但与已知菌种不同，形成了几个新的可能代 表新种或新属的进化分枝。这些发现为比较分析来自其它地理位置的样本提供了可能。
3.3 动物土拉热及其病理学征象
尚无野生动物土拉热的临床表现和症状详细的记载，现有资料多是基于尸解。尸检中最 常见的症状是脾脏肿大以及脾脏和肝脏表面有针尖样白色坏死病灶（Bell，1980；Hopla &
Hopla，1994）。临床症状可能与特定动物对土拉热的敏感性差异而不同。目前，对家猫、
狗、捕获的猴、土拨鼠和实验动物土拉热的临床症状描述较为详细。
3.3.1 自然感染动物的病例描述
2 只病猫因为发热和嗜睡被送检，诊断为土拉热。它们均有野兔接触史（Woods 等，
1998）。其中1只猫有呕吐症状而另1只厌食。体检可见脱水、淋巴结肿大和肝肿大。另一
报道中急性感染土拉菌的 3 只家猫有明显的抑郁症状、口舌溃疡、局部或全身淋巴结肿大
（Baldwin等，1991）。
在1例犬土拉热的病例中，病犬呈现突发厌食、发热、淋巴结肿大和扁桃体发炎等特征
（Gustafson & Deowes，1996），其病程有自限性，仅经过支持性治疗5后天临床症状就消 退。另一个病例是犬捕食2只成年兔36小时后突然出现嗜睡、厌食和虚弱（Meinkoth，Morton
& Meinkoth，2004）。
在加拿大的一家动物园曾有 3 只黑红绢毛猴（Sanguinus nigricollis）和 1 只侏长尾猴
（Cercopithecus talapoin）死于土拉热。动物未表现出临床症状就很快倒地死亡。另有1只
被感染的侏长尾猴发展为舌和颌下区脓肿，经过治疗后康复（Nayer，Crawshaw & Neufeld，
1979）。1头被感染的金头狮狨猴（Leontopithecus chrysomelas）的口眼鼻有大量分泌物流出
及严重的舌部溃疡（Hoelzle等，2004）。
受土拉热暴发影响的土拨鼠表现为身体状况迅速衰弱，并在2天内出现脱水、共济失调 和严重腹泻（La Regina，Lonigro & Wallace，1986）。在一次圈养土拨鼠土拉热暴发中，感 染动物表现异常嗜睡、严重脱水、多个颈淋巴结十分肿大等典型症状（Petersen等，2004a）。
3.3.2 实验动物的发病病程
许多实验动物，包括豚鼠、家兔、大鼠、小鼠和猴，都已用于实验性土拉热病程的研究。
实验表明，豚鼠对皮下、腹腔和滴鼻感染土拉亚种SCHU S4高度敏感（Downs等，1947），
而大鼠对土拉菌的抵抗力似乎比其它实验动物更强。经皮下和皮内感染大鼠所需 SCHU S4
的LD50至少比小鼠、家兔或豚鼠高一万倍（Downs等，1947）。大鼠经腹腔感染SCHU S4 后在24小时内出现肉芽肿和坏死性肝炎（Moe等，1975），脾脏红髓病灶内的大部分细胞 是巨噬细胞。
家兔
许多土拉热实验性研究都在家兔上进行。暴露于细菌气溶的家兔第二天即可见支气管坏 死（Baskerville & Hambleton，1976），肺泡扩张并充满中性粒细胞和坏死肺泡上皮细胞，颈 和支气管淋巴结肿大，肝脏和脾脏白髓有坏死灶。至第3天，肺脏、脾脏和肝脏坏死灶显著 扩大，颈和支气管淋巴结坏死。
小鼠
小鼠是广泛使用于土拉热研究的模型动物。总体上，几种不同近交系的小鼠对活疫苗株
（LVS）或SCHU S4的敏感性几乎没有差异（Anthony，Skamene & Kongshavn，1988；Shen， Chen & Conlan，2004）。1970年之前的研究通常用远交系小鼠，而2002年之后主要选用近 交系小鼠。所有现有的实验小鼠对土拉亚种或全北极亚种经皮下或呼吸道低剂量感染都高度 敏感，感染后存活不超过一周（Shen，Chen & Conlan，2004）。Conlan和他同事们2003年 发现，小鼠感染后肺部的组织病理学变化不明显，仅可见小的坏死灶。相比之下脾脏的变化 更为明显，淋巴滤泡结构在第五天完全消失，并出现大量坏死区域。肝脏在感染后第一天即 可出现炎性坏死灶，至第4天出现大量坏死区域，但炎性反应极小。全北极亚种感染小鼠引 起的病变与土拉亚种相似（Conlan等，2003）。总之，根据组织学变化似乎不能区分全北极 亚种和土拉亚种的感染。
猴子
既往，猴子被用于土拉热致病机制研究和疫苗效果评估。黑脸绿猴经鼻腔感染后第4天 即出现频死症状（Baskerville，Hambleton & Dowsett，1978）。大多数呼吸道感染仅局限于 上呼吸道，表现为眼鼻有大量黏液脓性分泌物。组织学检查发现所有猴子发展为广泛坏死性 鼻炎和咽炎，到第六天才出现下呼吸道感染；同时，局部淋巴结、脾脏和肝脏出现重度感染。
感染后第4天，肝脏表面出现许多肉眼可见的病变，主要由坏死肝细胞和枯否氏细胞组成。
至第七天，肝脏感染区域出现肉芽肿，脾脏白髓和红髓出现大范围坏死。
在2项全北极亚种经呼吸道感染恒河猴的研究中发现（Schricker等，1972；Hall，Kovatch
& Schricker，1973）致死率（3%-18%）与接种菌量（103-106 CFU）相关。肺脏感染灶表现
为多形核细胞、淋巴细胞和组织细胞混合浸润，病程在感染 6-21天后进一步发展，出现局 部液化性坏死，进而形成肉芽肿。肝脏病变包括局限性单核细胞浸润，血窦中性炎性细胞聚 集及枯否氏细胞肿大等。另外，发病期间可见脾肿大、红髓充血、脾窦中聚集中性粒细胞。
因此和啮齿动物相比，猴子和人的土拉热症状更为相似。参见8.2。
3.3.3 野生动物土拉热的血清学调查
有资料表明非圈养动物（主要是食肉类动物），如套狐和土狼，可出现血清转换（McCue
& O’farrell，1988；Gese等，1997）。其它感染后存活并产生免疫反应的动物也可能出现血 清转换（class II in Olsufiev & Dunayeva，1970；表3.1）。例如，在调查斯堪的纳维亚半岛 的海狸血清中，21%出现土拉菌抗体效价升高（Morner，Sandstrom & Mattsson，1988）。因 为动物感染土拉亚种后都会死亡，所以血清转阳很可能作为全北极亚种感染的指征。
表3.1 感染土拉菌的动物：对土拉热的易感性及其流行病学意义（数据来自Olsufiev和 Dunayeva，1970）
动物物种 地理分布 对土拉热潜在敏感性分级a 参考文献
啮齿动物
麝鼠（Ondatra zibethica） 北美洲、欧洲和北亚地区 I级 Dunaeva & Emel’lanova，1950；Parker 等，1951；Young等，1969 普通田鼠（Microtus arvalis） 中欧地区 I级 Nekrasov等，1985
水䶄（Arvicola terrestris） 北欧、中欧及东欧地区 I级 Tropin，1969；Bell & Stewart，1975；
Nekrasov等，1985 红背田鼠（Clethrionomys glareolus） 中欧地区 Gurycova等，2001
家鼠（Mus musculus） 全世界 Nekrasov等，1985
小鼠（Mus；Micromys；some
Apodemus spp.） 全世界 I级 Gurycova，2001等；Nekrasov等，1985
旅鼠（Lemmus spp.） 阿拉斯加州；斯堪的纳维
亚半岛北部地区 I级 Algazin & Bogdanov，1978；Berdal等，
2000
大鼠（Rattus spp.） 全世界 II级 Feldman等，2001；Nekrasov等，1985 榛睡鼠（Dryomys nitedula） 中欧、南欧及东欧地区 II级 Friedl，Heinzer & Fankhauser，2005 真海狸（Castor fiber） 欧洲；北亚地区 III级 Morner，Sandstrom & Mattsson，1988 美国海狸（Castor Canadensis） 北美地区 II级 Bell等，1962；Parker等，1951 田鼠（Apodemus agrarius） 东欧及亚洲地区 II级 Gurycova等，2001；Nekrasov等，1985 仓鼠（Cricetulus；Cricetus；
Mesocricetus；Phodopus spp.） 中亚地区 I级 MMWR，2005；Baitanaev &
Aikimbaev，1977
动物物种 地理分布 对土拉热潜在敏感性分级a 参考文献 兔形目动物
棉尾兔（Sylvilagus spp.） 北美地区 I级 Woolf，Shoemaker & Cooper，1993
野兔（Lepus spp.） 全世界 I级 Cerny，2001
长耳大野兔，黑尾野兔，白尾野兔 美国加利福尼亚地区 I级 Simons，Stevents & Reeves，1953 食虫动物
红齿鼩鼱（Sylvilagus spp.） 北美，欧洲和北亚地区 I级 Gurycova等，2001；Khlyap，1989 刺猬（Erinaceus spp.） 欧洲和亚洲地区 II级 Farhang-Azad，Mescerjakova &
Neronov，1973 草原刺猬（Hemiechinus spp.） 地中海地区、塞浦路斯地
区、东南亚地区 II级 Difference vs Erinaceus 水鼩（Neomys spp..） 欧洲及亚洲地区 II级 Mikhailovskii，Litvinova &
Sadovnikova，1981
鼹鼠（Talpa spp.） 欧洲及日本地区 I级 Fujita，Takada & Ohara，1985 a 动物对土拉热敏感性分级：I级：接种1-10 CFU细菌后急性发病，细菌在血液和组织中快速增殖；II级：接种108-109 CFU细菌后死亡，低剂量接种可能存活并产生免疫
力；在Olsufiev（Olsufiev and Dunayeva，1970）的文章中，还设置了III级，包括对土拉菌耐受的物种，有犬属、猫属、獾属、貂属、狐属及鼬属动物。因为还没有相关实验数据，
故未将其列入本表中。
第四章 土拉热患者的临床表现
Pedro Anda，Andrew Pearson，Arne Tarnvik
土拉热可以通过多种途径感染人类，包括节肢动物（如蜱、虻和蚊）的叮咬，直接接触 感染动物，接触感染动物的组织或体液，摄入被污染的饮水或食物，以及吸入感染性气溶胶 等。人和人之间不会直接传播。土拉热的临床症状同许多急性传染病类似，因此在土拉热的 罕发地区很难对其做早期诊断和治疗。细菌一旦进入机体后可在宿主淋巴组织增殖。在疾病 的急性阶段，细菌可快速增殖。疾病的严重程度视患者动员免疫反应的能力而定，对细胞免 疫反应的依赖高于抗体反应。抗体可以作为接触过细菌的良好指标，但不是免疫保护的关键
（参见8.2）。土拉热感染的潜伏期平均为3-5天，但可能在1-21天范围之间波动。人感染
土拉热表现为突然发病，包括突然出现发热并伴随寒颤、疲劳、身体疼痛、头疼等。A型和 B型土拉热的这些症状相同。
4.1 不同土拉菌亚种的传染源和临床归转
4.1.1 土拉亚种（A 型）
土拉弗朗西斯菌土拉亚种主要见于美国，是已知人类医学病原中传染性最强的病原之一。
它在动物间或动物与人之间传播主要靠蜱，偶尔也经鹿虻（deerfly）叮咬或气溶胶。但还没 有人与人之间经节肢动物传播的病例报道。人也可能在处理感染动物时被感染。
如未及时治疗，土拉亚种可引起严重的临床症状和死亡（Dienst，1963），偶尔导致横 纹肌溶解及败血性休克（Kaiser等，1985；Provenza，Klotz & Penn，1986；Klotz，Penn &
Provenza，1987）。抗生素问世之前，A 型土拉热可导致5%-15%的致死率，严重病例的死
亡率高达30%-60%，现今的死亡率低于2%（Dennis等，2001）。病例临床表现为高热，伴
有渐进性衰弱、精神萎靡、厌食及体重下降。呼吸系统症状与是否吸入感染无关，这些症状 可包括干咳、咽喉疼痛及胸骨下疼痛。A型土拉热比B型更易出现胃肠道症状，如恶心、呕 吐和腹泻。
4.1.2 全北极亚种（生物 B 型）
B型土拉热主要发生于欧亚大陆和北美。与A型不同，B型土拉菌通常与溪流、池塘、
湖泊和水陆2 栖动物相关联，如麝鼠和海狸，所以一些作者认为B型土拉热是一种水传播 性疾病。最近发现全北极亚种可在原生动物内生存和繁殖，这进一步支持了以上观点（Abd 等，2003），但是全北极亚种在野兔和其它动物中也被发现。人类直接接触感染动物，节肢 动物叮咬、吸入感染性气溶胶或摄入被污染的饮水和食物均可感染该菌。
与A型土拉热相比，B型土拉热症状较轻且罕见致死，主要引起发热，可伴有比A型 土拉热轻缓的局部症状。但 B 型土拉热经常引起化脓性并发症且需要相当长的康复期（参 见4.2.9）。
在全世界范围内，B型土拉菌的感染率远高于 A 型菌。战争期间，B型土拉热病例增 多。二战期间，每年至少有十万土拉热病例。联合国托管的科索沃（塞尔维亚）地区在2000 年和2003年暴发了几次土拉热，每次均超过300个病例（Reintjes等，2002）。但与二战时 期前苏联的土拉热大暴发相比，联合国托管的科索沃地区的土拉热发生在土拉热非流行地 区。因此，怀疑是由人为故意散播病原导致，但根据最近基于对社会、政治和临床标准评估 的新模型得到的结果并不支持这一推测（Grunow & Finke，2002）。
4.1.3 中亚亚种
有关中亚亚种感染人的报道极少。相较于土拉亚种，中亚种毒力方面与全北极亚种更相 近（Olsufjev & Meshcheryakova，1982）。
4.1.4 新杀手亚种
新杀手亚种毒力很弱，偶尔引起免疫功能低下的个体发病。1951 年首次自美国犹他州 的水样中分离到该菌，随后报道该菌至少引起4例土拉热（全是美国人）（Holis等，1989；
Clarridge等，1996），其中3人感染前已经处于免疫功能不全状态，感染后均出现高热，血
液培养物中都分离到新杀手亚种菌株。从第 4 个患者缓慢增大的颈部腺体肉芽肿中分离到 了本菌。加拿大、澳大利亚和西班牙等地区也从临床症状表现不同的患者分离到新杀手亚种
（Bernard等，1994；Escudero等，2003；Whipp等，2003），表明本亚种分布广泛且可引 起人类多种临床症状。
4.1.5 爱蜃楼弗朗西斯菌
爱蜃楼弗朗西斯菌（F. philomiragia）毒力弱，偶尔可引起免疫功能低下的个体发病。这 种患者感染该菌的临床症状主要表现为肺炎或发热，也可能伴有或不伴有其它器官感染的临 床表现，如脑膜炎或腹膜炎。流行病学研究表明，本菌感染的传染源与咸水有关。截至目前 已报道的 16例感染病例中，5 名患者都有暴露海水和近溺水的经历并接受高剂量糖皮质激 素治疗（Wenger等，1989；Sicherer等，1997；Friis-Moller等，2004），7名患者患有慢性 肉芽肿性疾病，是宿主机体吞噬防御功能严重受损的一种情形。
4.2 症状和体征
土拉热的临床表现与感染途径相关（表4.1）。经皮肤或口腔粘膜感染土拉菌后通常会 出现明显增大的软结节；而呼吸道感染则会引起深部淋巴结肿大。
表4.1 土拉热的临床症状分类
临床症状类型 感染途径
溃疡腺型或腺型
生物媒介传播或直接接触感染（接触感染动物或污染土拉菌 的材料）
眼腺型 污染土拉菌的手指或感染性尘埃接触眼睛
口咽型 摄入污染的食物或水
呼吸系统型 吸入污染的尘埃或实验室感染 伤寒型 未知（可能通过口腔或呼吸道）
4.2.1 溃疡腺型和腺型土拉热
溃疡腺型和腺型是目前流行的土拉热中最常见类型。在欧洲暴发的土拉热中超过 95%
属于这两个类型。这些类型的土拉热可通过直接接触感染动物或非直接接触如处置动物的工 具上获得。虽然通过肉眼看不见的伤口也可以发生感染，皮肤破损促进细菌感染（Anda等，
2001）。另外，动物咬伤引发这类土拉热的也偶有报道（Arav-Boger，2000；Friedl，Heinzer
& Fankhauser，2005）。
溃疡腺型土拉热的原发溃疡在感染细菌侵入部位发展。在大多数情况下，原发溃疡灶通 常很小（图4.1），可能直到在医院就诊才被注意到。另外，对于那些被蚊子多次叮咬的情
况，很难确定是在哪一次被感染。开始发热时，患者可能出现一个小的丘疹，几天随后发展 为脓疱，周围有明显的炎性反应。溃疡往往是单个的，但偶尔也可见多个丘疹和脓疱。溃疡 很快便会痊愈，但在病灶处留下一个约1-2 厘米的淡红色区域，最后形成类似卡介苗（BCG）
接种的疤痕。腺型土拉热仅指那些没有出现溃疡的病例。
患者出现发热几天后便可感觉到局部淋巴结肿大，能触摸到淋巴结并有痛感，甚至肉眼 可观察到肿大的淋巴结。淋巴结表面皮肤变红、水肿。除发热和非特异症状外，淋巴结肿大 也是人们担心来就医的主要原因（图4.2）。如果在疾病（例如发热）开始一周内对其进行 有效治疗，淋巴结肿胀很快就会消失，并且没有并发症。如果延误治疗超过2周以上，淋巴 结化脓风险将升高至30% - 40%（Kavanaugh，1935；Stuart & Pullen，1945）。在西班牙暴 发的一次土拉热病例中发生溃疡腺型土拉热，与治疗延误（43.4 ± 29.1天）密切相关，多数 患者出现体质综合征（未出现寒颤）（Perez-Castrillon等，2001）。这些病例出现淋巴结的 肿大和触诊变软，表明淋巴结内部正在溶解。另外，在感染第一周应避免切开感染灶，防止 疾病扩散（Kavanaugh，1935）。
4.2.2 眼腺型土拉热
污染的手指和尘埃触及眼睛可引起眼腺型土拉热（Kavanaugh，1935；Foshay，1940；
Guerrant等，1976；Steinemann等，1999）。虽然在最近报道的土拉热暴发病例中此型超过
4.2%，但总体来讲眼腺型土拉热占人类土拉热病例的比不到1%（Perez-Castrillon等，2001）。
伴随着发热和一些非特异性症状，患者还出现单侧结膜炎，主要表现为结膜发红、眼睑结膜 出现肉芽肿性病变、眼睑肿胀、多泪、畏光、有脓性粘液性分泌物等（Chappell，Brainard &
Shock，1981）。耳前淋巴结肿大，有触痛感，偶尔引起面颊轮廓变形。
4.2.3 口咽型土拉热
摄入被污染的水或食物可引起口咽型土拉热。研究芬兰1967-1983年间1100例土拉热 病例发现，127名患者感染局限于头部和颈部区，其中32名患者为口咽型土拉热（Luotonen 等，1986）。在土耳其，口咽型土拉热非常普遍：1936年-2004年文献记载的土拉热暴发人
群中，77%（387/507）被认为是口咽型土拉热（Karadenizli等，2005）。患者主要出现溃疡
-渗出性口腔炎和咽炎，但不是所有病例都波及到扁桃体（Foshay，1940；Hughes & Etteldorf，
1957；Luotonen等，1986）。体检可见患者口咽粘膜泛红，并出现脓疱；颈部局部淋巴结炎，
但多数情况下仅单侧淋巴结显著肿大。这些症状易与链球菌感染症状混淆，而使用治疗链球 菌的青霉素对土拉热患者无效。例如土耳其暴发口咽型土拉热时，由于确诊延误导致40%的 病例出现淋巴结化脓（Helvaci等，2000）。
确诊为口咽型土拉热之前，先要排除溃疡腺型土拉热。这有一定的难度，因为蚊或蜱叮 咬头部或颈部感染引起的土拉热可能也会出现颈部淋巴结肿大，而没有原发性皮肤溃疡，这 极易被误诊为口咽型土拉热。对患者的食物和水源进行流行病学调查可能有利于口咽型土拉 热确诊。
4.2.4 呼吸系统型土拉热
呼吸系统型土拉热主要通过吸入含土拉菌气溶胶而引发的感染。这一类型土拉热多发生 于农事劳作期间。尽管它比溃疡腺型暴发次数少，但每次暴发病例的数量大。含菌气溶胶主 要来自死于土拉热的啮齿类或兔形目动物的尸体。呼吸系统型土拉热可引起肺炎，表现为咳 嗽、胸部疼痛及呼吸频率增加，可能伴随高热和一些非特异性症状，如恶心和呕吐等。肺炎 可能是此类型土拉热的主要临床表现，但也可能不出现呼吸道症状。随着菌血症的发生，肺 炎也可是其它类型土拉热的并发症。在呼吸系统型土拉热中，A 型和 B型土拉热引起的疾 病进程有明显的不同（Tarnvik & Berglund，2003）。
A 型土拉热可引起暴发式肺炎，在前抗生素治疗时代，可导致 30%-60%的死亡率。患 者突然发病，伴随寒颤、高热、呼吸困难、干性或频繁性咳嗽、咽喉炎、胸部疼痛、头疼、
大量出汗、嗜睡和身体虚弱。这种情况非常严重，出现类似伤寒症状和体征，如精神恶化和 脉相分离（Stuart & Pullen，1945；Dienst，1963；Avery & Barnett，1967；Evans等，1985；
Gill & Cunha，1997）。
志愿者经气溶胶感染A 型土拉菌强毒株 3-5 天后急性发病，并出现全身性症状，其中 不到半数经X光检查有肺炎表现（McCrumb，Snyder & Woodward，1957；Saslaw等，1961b）。
很显然，在这一研究中，早期使用抗生素抑制了肺炎的发展。多数自然感染的 A 型呼吸系 统性土拉热病例可见射线影像变化，但变化的差异较大。早期支气管周围散在浸润炎症清晰 可见，随后在一个或几个肺叶出现支气管浸润性肺炎。X光检查可见与其它许多种肺部疾病 相似状况，如链球菌肺炎、肺结核、淋巴瘤及肺部恶性肿瘤。人为释放A型土拉菌气溶胶可 能会引起与自然感染呼吸系统型土拉热相似的临床症状。
瑞典和芬兰曾报道过大范围B型土拉热暴发。在瑞典由污染干草引发的土拉热中，140
名患者中仅7%出现肺炎症状（Dahlstrand，Ringertz & Zetterberg，1971）。相反，在一起芬 兰农民暴发的土拉热中，53个患者中有80%出现X光可见的肺部病变（Syrjala等，1985a）。
肺门淋巴结病变最普遍，38个病例中有13例；其次是浸润性肺炎，38个病例中有5例；最 后是胸腔积液，38个病例中有1例。图4.3为呼吸道型B型土拉热肺门淋巴结病变，图4.4 为呼吸系统型B型土拉热肺部蔓延性实变。
4.2.5 伤寒型土拉热
在历史上，伤寒型土拉热被认为是没有皮肤或粘膜病变，也没有明显的淋巴结肿大的土 拉热（Francis & Callender，1927）。这一定义可以追溯到土拉菌的传播模式几乎未知的时代。
而如今土拉热临床症状分类基于临床表现和感染途径，继续延用“伤寒”这一术语可能已经不 适宜且令人困惑（Avery & Barnett，1967；Syrjala等，1985a），只是在无法确定感染途径时，
这一概念才能被接受。
图4.1 原发溃疡腺型土拉热患者（瑞典乌梅大学传染病系慨允再版）
图4.2 淋巴结肿大的腺型土拉热患者（瑞典乌梅大学传染病系慨允再版）
图4.3 一名24岁农民患者的肺部X光片。患者肺门肿大、发热，但无下呼吸道症状。通过血清学方法确 诊为土拉热。（A）发病后13天的X光片；（B）发病后10周的肺X光片。患者通过口服强力霉素已恢
复健康（Tarnvik & Berglund，2003；图片经European Respiratory Journal授权再版）。
图4.4 一名16岁男性患者的肺部X光片。患者右侧肺部蔓延性实变，出现发热和频繁咳嗽，通过血清学 方法确诊土拉热。（A）发病后11天肺部X光片；（B）发病2个月后肺部X光片。患者通过口服环丙
沙星恢复健康（Tarnvik & Berglund，2003；图片经European Respiratory Journal授权再版）。
4.2.6 儿童土拉热
儿童土拉热和成人的临床症状大体一致，但也存在一些差异。在美国 A 型土拉热流行 的阿肯色州，儿童淋巴结病的发生率高于成人，且多见于颈部，并趋于延误性化脓（Jacobs
& Narain，1983；Jacobs，Condrey & Yamauchi，1985）。儿童肺部病变也更多见（Jacobs，
Condrey & Yamauchi，1985）。在斯堪的纳维亚半岛，儿童土拉热的严重程度超过成人（Uhari，
Syrjala & Salminen，1990），这可能与儿童土拉热诊断延误有关。
4.2.7 免疫抑制患者的土拉热
土拉热多发于健康的个体，感染免疫缺陷患者的土拉热报道数量有限。由于宿主必须依 赖细胞免疫抵抗土拉热，因此，如淋巴瘤、艾滋病或者个体正接受糖皮质激素或细胞抑制剂 治疗等T细胞缺陷的患者，土拉热可能会出现暴发性的病程。
4.2.8 土拉热的罕见临床表现
从不明原因发热的住院患者体上偶尔可分离到土拉菌。这些患者多受累于中性粒细胞缺 乏（Maranan等，1997；Sarria等，2003）、器官移植的免疫抑制治疗（Naughton等，1999； Khory等，2005）、胃癌（Han，Ho & Safdar，2004）、艾滋病（Gries & Fairchok，1996） 或放置假肢等医疗装置（Pittman，Williams & Friedman，1996；Cooper等，1999）。虽然这 些患者生活在地方流行性土拉菌的地区，但是它们发病前并没有明确的感染史，而且感染途 径不明。因此，一旦从血液或其它深层组织中分离到不易培养的革兰氏阴性球杆菌时，应首 先怀疑土拉菌。
4.2.9 并发症
土拉热经常伴随多种并发症。溃疡腺型 A 型土拉热可能出现肺炎并伴随实质性浸润和 胸腔积液。总体上，美国溃疡腺型A型土拉热病例中30%出现肺炎（Evans等，1985），偶 尔也会出现肺门淋巴结炎。在北美，A型土拉热占主导地位，患者可能会出现暴发性临床症 状，包括严重败血症（Provenza，Klotz & Penn，1986）、脑膜炎（Rodgers等，1998）、心 内膜炎（Tancik & Dilaha，2000）、肝衰竭（Gourdeau等，1983；Evans等，1985；Ortego 等，1986）和肾衰竭等（Tilley，Garman & Stone，1983；Penn & Kinasewitz，1987）。A型 土拉热导致的败血症通常极度严重并可致死；在疾病早期，患者可能出现高热、腹痛和腹泻，
随后意识模糊直至昏迷；另外，患者也可能出现弥散性血管内凝血综合症或急性呼吸道疾病 综合症，最终死于败血性休克。
B型土拉菌偶有引起脑膜炎（Hill等，1990）和败血症（Tarnvik等，1989；Hoel等，
1991）的报道，但所有已报道的患者均恢复健康。在 B 型土拉热的并发症中，很少出现肺 炎。1981年在瑞典暴发的土拉热中，主要表现为溃疡腺型，400 名患者中仅 1 名出现肺炎
（Christenson，1984）。但是，诊断延误可增加这一并发症的发生率。例如在西班牙暴发的 土拉热中，由于疾病诊断大幅度延误（平均47.5±31天），142名患者中5人出现肺炎（Perez- Castrillon等，2001）。
在A型和B型土拉热中，经常出现免疫介导的皮肤反应，如结节性红斑和多形性红斑
（Perman & Maclachlan，1931；Syrjala，Karvonen & Salminen，1984；Evans等，1985；Greco 等，1987；Akdis等，1993）。
4.2.10 血液化学分析
土拉热患者的常规血液化学检查鲜见异常。A 型土拉热患者白细胞数正常或上升至
20×106/立方毫米，白细胞分类计数可见淋巴细胞增多；肝工酶检测可能出现多项指标的轻微
升高（Evans等，1985）。
一项来自芬兰B型土拉热（52个肺部病变病例和42个溃疡腺型和腺型病例）的实验室 检测结果显示白细胞计数平均为8.3×106/立方毫米，但分类计数差异不显著；C-反应蛋白的 平均值最高为53毫克/升，显著低于侵袭性疾病的水平；疾病发生后的第一个月，血沉速率 升高至30-50毫米/小时（Syrjala，1986）。
4.3 鉴别诊断
土拉热可能被误诊为许多其它疾病（表4.2）。这些疾病在很多情况下也可导致发热和 淋巴结肿大。许多原因不明的发热一旦有流行病学提示，就应考虑土拉热。
表4.2 根据感染途径进行鉴别诊断
疾病
感染途径
与土拉热的鉴别诊断 溃疡腺型 呼吸道型
葡萄球菌病 × 葡萄球热（如疖病）很少引起全身症状。
链球菌病 ×
链球热通常引起剧烈的局部炎性反应，包括红斑，更多的皮肤病变，或更小范围的小脓疹，而土拉热引 起的皮肤病变明显轻，病灶小。
炭疽 × ×
皮肤炭疽会引起皮肤水疱并坏死。虽然炭疽也会引起类似土拉热的溃疡，但其并不会引起痛感，且涉及 的组织病变更加广泛。不管是否进行抗生素治疗，呼吸道炭疽比土拉热更快进入中毒性致死状态。炭疽患者
由于水肿和出血，放射线检查时纵隔变厚，这与土拉热引起的纵隔淋巴结炎难于区分。
人类免疫缺陷综 合症
× 临床症状多变，包括发热和淋巴结肿大。可通过抗原和抗体实验进行确诊。
巨细胞病毒病 × 发热，并伴随淋巴结肿大。可通过抗原或抗体实验进行确诊。
EB病毒感染 × 发热，并伴随淋巴结肿大。可通过抗体实验进行确诊。
巴氏杆菌病 ×
巴氏杆热通常由猫和狗咬或抓伤传播，可引起剧烈的局部炎症反应，包括红斑和水肿。与土拉热引起的 症状相比，本病引起的局部炎性反应更强，但淋巴结肿大不明显。从伤口中很容易分离到多杀性巴氏杆菌。
分枝杆菌病 × 分枝杆热可引起与土拉热相同的局部淋巴结病，但它的疾病进程更加缓慢。另外，细胞学和组织学检查
疾病
感染途径
与土拉热的鉴别诊断 溃疡腺型 呼吸道型
显示，分枝杆热和土拉热可引起淋巴细胞、上皮细胞和多核巨细胞相似的病变。可以通过抗酸染色、细菌培 养和PCR鉴别分枝杆菌。
立克次氏体病 ×
立克次氏体病引起的斑疹热包括北美的洛基山热和地中海与非洲的南欧斑疹热，它们均伴随发热和皮肤 症状，并通过蜱传播。洛基山热以发疹为主要特征，而南欧斑疹热则引起焦痂。可以通过血清抗体检测进行
确诊。
弓形虫病 × 弓形虫病是一种发热性的人畜共患病，可引起淋巴结肿大和发热，并可通过血清抗体进行确诊。
猫抓病 ×
本病由汉赛巴通体引起并通过与猫直接接触进行传播，主要由猫抓挠引起。其原发性皮肤病变和淋巴结 肿大与土拉热症状相似，但发热和其它系统性症状不太明显。本病不易通过实验室进行诊断，仅偶尔可通过
血液培养鉴定。
鼠疫 × ×
鼠疫通常在感染细菌（如跳蚤叮咬）后2-6天发病，表现为淋巴结肿大，极度肿胀并有触痛感。相较于 溃疡腺型土拉热，鼠疫的病程发展更快，全身症状更具暴发性，随后可能出现类似革兰氏阴性细菌败血症引 起的败血性休克。鼠疫引发的肺炎可快速暴发，出现大量水样或脓性痰液、咳血、呼吸系统功能不全和休
克。患者几乎均死亡。通过流行病学调查和病原菌分离可确诊。
淋巴瘤 ×
淋巴瘤症状和腺型与呼吸系统型土拉热症状具有明显差异，但它们引起的肺门淋巴结病在X光检查时无 显著差异（图4.2）。
疾病
感染途径
与土拉热的鉴别诊断 溃疡腺型 呼吸道型
布鲁氏菌病 ×
布鲁氏热是一种发热性人畜共患病，没有明显特异的体征和症状。可以通过血液培养或血清学方法进行 鉴定。
汉坦病毒感染 ×
汉坦病毒引起的肺部综合症是一种严重的致热性、非心原型肺水肿。该病通过来自啮齿动物的气溶胶传 播，并主要出现在美国。可以通过血清学方法鉴定。
钩端螺旋体病 × 本病是一种致热性人畜共患病，主要通过啮齿类动物传播。可以通过血清学方法鉴定。
流感 ×
流感可以通过呼吸道分泌物的直接免疫荧光实验进行快速鉴定。在微生物实验室，PCR鉴定方法更加敏 感，且能进行更广范围的鉴定。
非典型性肺炎 ×
由肺炎支原体、肺炎衣原体或肺炎军团杆菌引起的肺炎症状与呼吸系统型土拉热相似。流行病学调查应 注意其在人群中的传播（衣原体、支原体）与空调通风系统、灌洗和淋浴设备（军团杆菌）的相关性。可以
通过血清学方法鉴定。
第五章 治疗
Pedro Anda，Andrew Pearson，Arne Tarnvik
虽然在过去的几十年里治疗方法不断完善，但 A 型土拉热致死性感染仍有发生。另一 方面，虽然B型土拉热的毒力远低于A型，但感染引起化脓性并发症时有发生，而且康复 期相当长。对于不明原因的持续发热的患者，通常先使用 β-内酰胺类抗生素进行治疗，但 是，土拉菌对此类抗生素耐受，因此并不会影响土拉热的疾病进程。目前还没有针对土拉热 的疫苗（参见8.2），因此及早发现并合理使用抗生素是治疗本病的关键。以下的治疗建议 源自文献（Dennis等，2001）。
5.1 治疗和预防建议
5.1.1 成人
对于重症感染并需要住院治疗的土拉热患者，首选注射氨基糖苷类药物进行治疗。庆大 霉素建议剂量为每日5毫克/公斤，分2次给药并监测血清药物浓度。如果有链霉素也可作 为第二备选，必要时代替庆大霉素，建议剂量为每日2克（肌肉注射），分2次给药并持续 用药10天。根据临床效果，严重感染患者的疗程可能会超过10天。对于轻症患者或在疾病 大规模暴发的情况下，首选口服环丙沙星或强力霉素进行治疗。环丙沙星每日给药剂量为
800-1000毫克，可通过静脉注射或口服分2次给药，疗程为10-14天。强力霉素可替代环丙
沙星，每日给药剂量为200毫克，分2次口服，因其为抑菌性抗生素，需持续服用至少15 天。
5.1.2 儿童
对于需要住院治疗的儿童，首选注射氨基糖苷类药物进行治疗。庆大霉素可按照每日5- 6毫克/公斤，分2次或3次给药并监测血清药物浓度。次选链霉素，可按照每次15毫克/公 斤，每日给药2次（最高可达每日2克）。对于症状较轻的患者，尤其在低毒力的B型土拉 热地方流行的地区，环丙沙星每次15毫克/公斤，每日给药2次（最高可达每日1克）。无 论选用何种抗生素，疗程都应在10天以上。
