Schéma posologique pour les antibiotiques:Apport des approches PK-PD et minimisation de la résistance

Schéma posologique pour les antibiotiques:

Apport des approches PK-PD et minimisation de la résistance

PL Toutain

UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales INRA/ENVT

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

Émergence des résistances aux quinolones chez

Salmonella typhimurium DT104 en GB à la suite de la mise sur le marché des Fluoroquinolones chez les animaux de

rente

Schéma posologique et antibiorésistance

• The design of appropriate dosage regimens may be the single most important contribution of clinical pharmacology to the resistance problem

Schentag, Annal. Pharm. 1996

• Little attention has been focused on delineating the correct drug dose to suppress the amplification of less susceptible mutant bacterial sub-populations

Drusano et al (2005)

Les antibiotiques jugés comme non critiques pour l’homme

Pourquoi optimiser un schéma posologique

1. Pour optimiser l’efficacité

2. Pour réduire les risques d’émergence de résistance

– Pathogène cible: enjeu d’efficacité

– Les bactéries non ciblées : enjeux de santé publique

• Bactéries zoonotiques

Les enjeux de la sélection d’un schéma posologique pour un animal ou un

groupe d’animaux

Enjeux médicaux Obtenir une guérison clinique sans effets adverses

Enjeux de santé publique Éviter le développement

de sous populations

résistantes

Les enjeux de santé publique :

Pathogènes humains issus de réservoirs animaux

Les sujets d’inquiétude actuels:

utilisées pour traiter les infections intestinales aiguës



Salmonella

Résistance aux Fluoroquinolones

Résistance aux Céphalosporines de 3^ème génération



Campylobacter

Biophase & antibiorésistance

Tractus digestif

Proximal Distal

1-F%

Biophase Pathogène visé

sang

Chaîne alimentaire Environment

flore

•Zoonotiques (salmonella, campylobacter

•commensaux ( enterococcus)

F%

AB: oral route

Biophases & antibiorésistance

Tractus digestif

Proximal Distal

secretions intestinales Bile

sang

Chaîne alimentaire Environment

Administration systémique

Quinolones Macrolides Tétracyclines

flore

•Zoonotiques (salmonella, campylobacter )

•commensaux ( enterococcus)

Comparaison de trois schémas posologiques pour l’ampicilline sur la sélection

d’entérobactéries résistantes et sur l’excrétion fécale du gène bla

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

Les trois voies d’administration comparés vis-à- vis de la sélection d’entérobactéries résistantes

et sur l’excrétion fécale du gène bla

• Voie IM

• Voie orale à jeun

• Voie orale avec la nourriture

• Schéma posologique:

Critères de jugement

Génotypiques:

Nombre de copies du

gène bla

/gramme de féces

Phénotypiques:

•Pourcentage

d’entérobactéries résistantes à

l’ampicilline

• CMI de E. Coli

TEM-1 = β-lactamase plasmidique, la plus fréquentes chez les Gram négatifs

blaTEM gène excrété dans les fèces de porc pouvant servir d’indicateur global de résistance dans la flore

Résultats: Pourcentage d’entérobactéries résistante à l’ampicilline

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6 7

Days

% ampicillin-resistant Enterobacteria oral route

fed

oral route fasted

intramuscular route

control

Résultats : excrétion de blaTEM

Resultats : pharmacocinétique de l’ampicilline

AUC/AUC_IM

Voie orale à jeun 20%

Voie orale

nourris 8%

Les solutions possibles pour limiter l’exposition des flores digestives

1. Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes biodisponibilités

• (exiger des voies IV de référence)

2. Sélectionner des modalités

d’administration ayant un impact minimum sur les flores

• Ex: Essais de Mattew

Schéma posologique (g par tonne d’aliment) & antibiorésistance

• Traitements initiés 7 jours après un challenge (E.

coli) et poursuivi pendant 14 jours

Traitements Contrôle Selon AMM Gradient Pulse

Rotation avec AB de différentes

Posologie

Pas d’AB

Apramycine, 150g/T pendant 14 jours

Apramycine, 50g/T/ 5 jours, puis 100g/T/ 5 jours puis 150g/T/

4 jours

Apramycine, 150g/T/ 3 jours, puis 3 jours vides et séquences répétées sur 14 jours

Apramycine, 150g/T/5 jours puis sulfamethazine formulée pour avoir 118g/kg BW dans eau de boisson pour 5 jours

Effets d’une antibiothérapie de 14 jours sur la sensibilité (CMI, µg/mL) à l’apramycine des E. coli récupérés

AB schéma poso 6 10 13 17 31

Contrôle (pas AB) 4.3 3.9 3.5 3.1 2.3 2.6

AMM 5.9 41.1 56 49 50 6.6

Rotation AB similaires 3.5 4.2 200 182 141 7.6 Rotation AB différents 2.6 38.8 44 14 14.0 3.8 Gradient 50, 100, 150 3.5 3.5 3.5 68.5 109.9 2.8

Pulse (3 jours) 5.2 4.3 3.6 4.0 7.0 3.7

Jours post-challenge

Les solutions futures pour limiter l’exposition des flores digestives

1. Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes biodisponibilités

• (exiger des voies IV de référence)

2. Sélectionner des modalités d’administration ayant un impact minimum sur les flores

• Ex: Essais de Mattew

3. Piéger l’antibiotique dans le gros intestin

4. Détruire l’antibiotique lorsqu’il arrive dans

Comment déterminer un

schéma posologique qui soit efficace et qui puisse minimiser

les risques d’antibiorésistance

(germe cible)

Schéma posologique & prévention des résistances (germes cibles)

• Nombreux facteurs (ex: spectre large ou étroit…)

• Le plus important des risques est

l’exposition répétée à des concentrations inappropriée (exposition)

 le schéma posologique doit minimiser les

expositions subléthales de pathogènes

Comment déterminer et confirmer un schéma posologique

1. Dose- titration

– Modèles d’infection

2. Essais cliniques (de terrain)

3. PK/PD

La titration de dose

1. La titration de dose :

modèle d’infection expérimentale

• Sévère

• Non représentative du monde réel

– Prophylaxie vs. Métaphylaxie vs. Curatif

– La durée du traitement est le facteur critique pour l’antibiorésistance ce qui n’est pas

exploré avec ces modèles aigus

• Puissance des plans expérimentaux faibles chez les grandes espèces

• influence des critères de jugement

Comment déterminer et confirmer un schéma posologique

1. Titration de dose

– Modèle d’infection expérimentale

2. Essai clinique

3. PK/PD

Critères de jugement

Bactériologiques ou cliniques:

L’effet Pollyanna

L’effet Pollyanna

Discordance entre les résultats cliniques et bactériologiques

Efficacy (%)

Effet de l’antibiotique

Succès cliniques

Otite moyenne

89%

27%

74%

100%

20%

40%

60%

80%

100%

L’effet Pollyanna

0 30

60 90

0 0.5 2 16 64

Résponse %

Mortalité

Excrétion bactérienne

Ceftiofur – voie orale

Comment déterminer et confirmer un schéma posologique

1. Titration de dose

– Modèle d’infection expérimentale

2. Essai clinique

3. PK/PD

Qu’est-ce que le PK/PD?

Titration de dose

Dose

clinique

Boite noire

PK/PD

Dose ^critère_de

PK PD

Corps pathogène

Les critères de substitution capables de

prédire l’efficacité des antibiotiques mais aussi la probabilité d’émergence de résistance

AUC/CMI,

T>CMI,

Cmax/CMI

Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD?

1. Pour optimiser l’efficacité

2. Pour minimiser la résistance

-4 -2 0 2

Lo

g 1CFU per Lung or Thigh 0

Valeurs des indices PK/PD:

Carbapenems (rouge), Pénicillines (bleu) and Céphalosporines (jaune)

Valeurs des indices PK/PD:

Les aminoglycosides

60 80 100

Relation entre le rapport du pic des concentrations plasmatiques sur la CMI et probabilité de guérison chez 236 patients avec une infection à Gram- et traités avec un aminoglycoside ( gentamicine,

tobramycine, amikacine)

ésponse (%)

Valeurs des indices PK/PD:

Les quinolones

AUC/CMI=125h Une valeur de 125h veut dire que les concentrations plasmatiques AUC/MIC

Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD?

1. Pour optimiser l’efficacité

2. Pour minimiser la résistance

AUC/CMI et éradication bactérienne

Pneumonie nosocomiale traitée par voie IV avec de la ciprofloxacine

AUC/CMI est un bon indice pour prédire le délai à l’éradication bactérienne

• If AUC/CMI >250 h/day :

• éradication en 24H

100

50

de patients restant positifs 0 AUC/CMI < 125 AUC/CMI 125-250 AUC/CMI > 250

Le rôle des antibiotiques est d’éradiquer les

pathogènes

responsables de

l’infection

AUC/CMI & émergence de résistance

• Valeur prédictive de la AUC/CMI pour la

ciprofloxacine dans les pneumonies nosocomiales

Résistance pour AUC/CMI < 100

jours %

4 50

20 93

Nb.jours après l’initiation du traitement Probabilité de rester sensibles

AUC/CMI > 101

AUC/CMI< 100

0 5 10 15 20

0 25 50 75 100

Il y a de bonnes preuves

expérimentales que les indices PK/PD peuvent prévoir

l’émergence de résistance

Influence du schéma

posologiques sur l’émergence de résistance :

Donnée epérimentales pour les

quinolones

Réponse d’une population bactérienne à la

pression sélective d’une quinolone (Garénoxacine) sur Pseudomonas aeruginosa

• Objectif: influence de l’exposition a quinolone à sur la

probabilité de voir émerger une résistance à P. aeruginosa

• Modèle In vitro sur fibre de verre avec un inoculum dense (2.4 x 10⁸ cfu/ml) et soumis à différente exposition de la quinolone pendant 2-3 jours

• Doses administrée quotidiennement sur 1h pour obtenir des AUC /CMI of 0, 10, 50, 75, 100 and 200h.

Réponse d’une population bactérienne à la pression de sélection d’une quinolone sur Pseudomonas aeruginosa

Control AUC/MIC=10

AUC/MIC=48

AUC/MIC=108

AUC/MIC=89

AUC/MIC=201

S

R

• Remplacement

– d’une majorité de bactéries sensibles par des mutants résistants quand AUC/MIC = 10 à 89h

– de toutes les bactéries sensibles quand AUC/MIC

= 108 à137h

• MAIS

– Pas d’ augmentation de la population résistante quand AUC/MIC = 201h

– CMI des mutants résistants à 48h de 4 à 16 fois la population sauvage

– La modélisation donne une AUC₂₄/MIC de 190h pour prévenir l’amplification des sous populations résistantes

Réponse d’une population bactérienne à la pression de sélection d’une quinolone sur Pseudomonas aeruginosa

Conentration préventive de mutant (CPM) & notion de

fenêtre de sélection

Pression de sélection CMI Concentration

Hypothèses traditionnelles sur

l’enrichissement de mutants

Sans antibiotique

Pourquoi bloquer la croissance des premiers mutants et éviter la génération de double mutants

Avec antibiotique

10^-8 10^-8

10^-8 Éradication de

la pop sauvage Pop sauvage

Population de simple mutants

Population de simple mutants

Notion de fenêtre de sélection

CPM (Concentration préventive de mutants)

(pour inhiber la croissance de la sous population ayant faut un premier saut mutationnelt)

CMI

(pour bloquer la population sauvage)

lasma concentrations

Fenêtre de sélection des mutants

Les mutants ne sont pas

sélectionnés en dessous de la

CMI et au dessus de la CPM

AUC/MIC > 250 h

• Éradication bactérienne très rapide (environ 2 jours)

• Application vétérinaire: « one shot » Nécessité de réviser les

schémas posologiques

Quelles sont les concentrations pour prévenir la selection de bactéries à

sensibilité réduite?

• Beta-lactamines:

– Toujours rester au dessus de 4xMIC

– (mais 40-60% du temps >CMI pour efficacité)

• Aminoglycosides:

– Avoir au moins un pic de 8x MIC

• Fluoroquinolones:

Stratégies pour limiter le

développement de résistance

• Trois approches possibles:

1. Rester au dessus des CPM

– Posologies adéquates (one shot;

AUC/MIC=250)

2. réduire l’étendue de la fenêtre de sélection

– Objectif de développement pour l’industrie.

Influence du schéma

posologiques sur l’émergence de résistance :

Donnée epérimentales pour les

bêta-lactam

Suboptimal antibiotic dosage as a risk factor for selection of penicillin-

resistant Streptococcus pneumoniae :

in vitro kinetic model

Matériel & Méthodes

• Culture mixte de Streptococcus

pneumoniae contenant environ 90% de

germes sensibles , 9% d’intermédiaires et 1

% de résistants

• Modèle in vitro dynamique

• Exposition à la Pénicilline : T>CMI variant:

– Pour les sensibles de 46 to 100 %

– Pour les Intermédiaires de 6 to 100 % – Pour les Résistants de 0 to 48 %

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae: témoin

A

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae

B

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae

C

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae

D

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae

E

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae

F

Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de

S.pneumoniae : conclusions

• L’éradication de S. Pneumoniae nécessite d’être au dessus de la CMI de la sous-

population résistante pendant au moins 50%

du temps

• La prévention des résistances passe par le

contrôle des sous-population résistantes

Approches populationnelles pour déterminer un schéma

posologique

Pourquoi une approche populationnelle?

Le Développement de la résistance est un

phénomène collectif

Pourquoi une approche populationnelle?

1) Les faits: la sous exposition de seulement

quelques animaux dans un groupe peut conduire chez ces animaux à la sélection de populations résistantes qui peuvent ensuite se propager de façon horizontale aux autres animaux du groupe

2) Le facteur de risque: La variabilité interindividuelle dans les expositions (non documentée dans les

essais précliniques).

Le Développement de la résistance

est un phénomène collectif

Etude de la variabilité des exposition

à la doxycycline en élevage

Essai de population

(INRA/SOGEVAL/CTPA) J. del Castillo et al.

• Doxycycline

• Bretagne (2 élevages)

• 215 porcs (30 to 110 kg PV)

• orale (soupe)

• Loges de 12-15 porcs

• Posologie: 5mg/kg 2 fois par jour

Variabilité pharmacocinétique

n = 215

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6

Concentrations mg/mL

Doxycycline

MIC distribution

Pasteurella multocida (n=205)

0

MIC (g/mL) 5

10 15 20 25 30 35 40

0.06250.125 0.25 0.5 1 2 4

Pathogens %

SUSCEPTIBLE

Conséquence des variabilité PK & PD sur la posologie

permettant d’atteindre la valeur seuil de l’indice

PK/PD

Une dose pour un antibiotique peut se calculer à partir des paramètres PK et PD

afin d’atteindre une valeur critique de

l’indice PK/PD

Relation entre la dose et la valeur de l’indice PK/PD prédisant l’efficacité ou la minimisation

de la résistance

% hours) (per

F fu

MIC MIC Clearance AUC

Dose ^BP



 



 







Valeur critique

Ex: 125-250 PD

PK Biodisponibilité

Calcul de la dose avec des estimations ponctuelles (moyenne des clairances, F%, MIC

)

% hours) (per

F

MIC MIC Clearance AUC

Dose ^BP

 



 







Valeur critique

CMI₉₀

(worst case scenario)

Biodisponibilité

(moyenne)

Valeur moyenne

Calcul d’une “dose moyenne”

Non seulement la moyenne mais la dispersion (variance) autour de la moyenne doit être

prise en compte pour déterminer un schéma

posologique d’un antibiotique

Posologie: application des concepts PK/PD

les 2 sources de variabilité : PK & PD

PK: expositione PD: CMI

AUC [0, 24 h] Distribution

0 2 4 6 8 10 12 14 16

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 AUC (µg.h.mL^-1)

Fréquences (%)

MIC Distribution (simulation)

0 5 10 15 20 25 30

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 CMI (µg/mL)

% de germes

Type of questions résolues par des simulations de Monte Carlo

• Quelle est la dose à administrer pour garantir que 90% des porcs d’une

population va atteindre rapport

AUC/CMI of 80 (metaphylaxis) or 125 (curatif) pour une antibiothérapie

empirique (CMI inconnue) ou pour une

antibiothérapie dirigée ( CMI connue)

Posologie de population

Modèle de population

Prédire la posologie qui va couvrir une majorité de sujets dans une population Antibiothérapie empirique (probabiliste): la

dose contrôlant 90% des sujets quelque

soient les facteurs de variabilité (sensibilité de

Calcul de la dose par simulation de Monte Carlo simulation (estimations ponctuelles remplacées par des distributions)

% 80 F

MIC Clearance

Dose   

Breakpoint value

distribution Log normale : 9±2.07 mL/Kg/h Distribution observée

Un exemple pour illustrer l’apport des simulations de

Monte Carlo

Dose pour obtenir une POC (probabilité de guérison) de 90% pour un rapport AUC/MIC fixée

Dose distribution

Doxycycline : sélection d’une dose pour une antibiothérapie empirique

Actinobacillus pleuropneumoniae

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 24 48 72

% of pigs above a given AUC/MIC ratio

5mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg

Doses

Pour plus d’information sur l’analyse Monte Carlo de la doxycycline chez le porc

Cliquer sur l’hyperlien suivant si vous n’êtes pas déjà sur le site de la physiologie de l’ENVT

Analyse de sensibilité

• Rechercher les facteurs qui

contribuent le plus à la variabilité

finale pour les maîtriser (si possible)

Analyse de sensibilité

Contribution de la distribution des

CMI

Calculde la dose par simulations de Monte Carlo antibiothérapie dirigée

Conclusions

• Importance de la taille des inoculums

– La métaphylaxie n’est-elle pas une situation favorable??

• Maîtrise des expositions

– Exposition du germe ciblé: enjeux d’efficacité

• Révision des schémas posologiques

– Exposition des flores digestives: enjeux de santé publique

• Besoin d’innovation pour ne pas exposer les flores