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ROYAUME DU MAROC UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
RABAT
PRESERVATION DE LA FERTILITE CHEZ LA
FEMME EN AGE DE PROCREER
:
indications et
stratégie
Par : Dr Amina DAOUDI
Rapporteur : Pr Adib Abdelhay FILALI
Maternité des Orangers
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Remerciement
A notre cher professeur ADIB ABDELHAY
FILALI, rapporteur de mémoire
Vous nous avez confié ce travail et guidé de vos
conseils éclairés tout au long de sa réalisation.
Vos qualités humaines et professionnelles
nous ont toujours inspiré la plus grande
admiration. Veuillez accepter nos sincères
remerciements de même que le
témoignage de notre profond respect.
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A nos chers professeurs,Pr Mohamed
Hassne Elalami ,Pr Rachid Bezad et Pr
Zakia TAZI
Nous rendons hommage à votre
dynamique, votre savoir-faire, votre
compétence et votre dévouement
Qu ’il nous soit permis de vous exprimer,
en cette occasion, mon profond respect et
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I. Introduction………6
II. Les techniques de préservation de la fertilité Féminine……….8
A. La vitrification ovocytaire et embryonnaire après stimulation ovarienne……10
a) Principes de la stimulation ovarienne en PF……….11
b) Protocoles spécifiques de stimulation ovarienne en PF………12
B. La cryopréservation de tissu ovarien……….……15
C.Autres techniques de préservation de la fertilité………19
III. les stratégies de préservation de la fertilité………21
IV.Indications médicales de préservation de la fertilité chez la jeune femme et l’enfant………26
A. Les pathologies malignes………28
1. Les cancers gynécologiques………28
2. Autres cancers………34
3. Thérapeutique………36
B. Les tumeurs ovariennes présumées bénignes de l’ovaire………39
C. L’endométriose………40
D.Les insuffisances ovariennes prématurées………43
E. Les maladies de systèmes ………46
F. La drépanocytose………48
E. Indications non médicales……….48
V. Conclusion……….51
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Les avancées concernant les techniques de cryopréservation permettent désormais d’envisager la congélation d’ovocytes, d’embryons ou de tissu ovarien à visée de préservation de la fertilité féminine. Initialement développée pour les patientes atteintes de cancers, la préservation de fertilité a rapidement envahi d’autres champs de la médecine pour faire partie intégrante de toute prise en charge des jeunes femmes atteintes d’une pathologie menacant sa fertilité à savoir les jeunes patientes atteintes de pathologies cancéreuses [1— 3] ou devant recevoir un traitement potentiellement gonadotoxique.
Ainsi, les maladies auto-immunes, certaines pathologies génétiques ou encore des chirurgies pelviennes itératives, à risque d’insuffisance ovarienne prématurée sont devenues des indications de préservation de la fertilité. Enfin, la préservation ovocytaire dite « sociétale » ou de prévention du déclin de la fertilité liée à l’âge fait l’objet de débat bien qu’elle soit déjà une réalité dans de nombreux pays. Cette revue traite des stratégies de préservation de la fertilité chez la jeune fille et la femme en âge de procéer en fonction de différentes indications, médicales ou non.
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II. Les techniques de préservation de la
fertilité féminine
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Les seules techniques établies de PF féminine sont actuellement la congélation d’ovocytes ou d’embryons après stimulation ovarienne. Ainsi, la cryopréservation de tissu ovarien, la congélation d’ovocytes ou d’embryons après maturation in vitro (MIV), la suppression ovarienne par agonistes de la GnRH (GnRHa) ou l’ovariopexie, restent à ce jour considérées comme expérimentales, bien que pratiquées en routine par certaines équipes (Tableau 1).
En effet, si l’ovariopexie est bien validée pour préserver la fonction endocrine de l’ovaire et doit être discutée avant irradiation pelvienne [1], elle reste une technique de préservation de la fertilité encore expérimentale de par le faible recul existant sur son efficacité ainsi que du fait de ses risques d’échecs, observés dans 30 % des procédures [4]. Enfin, certaines techniques telles que la folliculogenèse in vitro, l’ovaire artificiel ou la production de gamètes issus de cellules souches, font l’objet de nombreux travaux et constitueront sans doute la PF du futur.
Tableau 1 : Techniques de préservation de la fertilité
Techniques non expérimentales Cryopréservation ovocytaire ou embryonnaire après stimulation ovarienne
Techniques expérimentales Agonistes de la GnRH Cryopréservation de tissu ovarien : prélèvement d’une bandelette ovarienne ou ovariectomie unilatérale Maturation ovocytaire in vitro en vue d’une vitrification d’ovocytes ou d’embryons Transposition ovarienne ou ovariopexie
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A. La vitrification ovocytaire et embryonnaire après stimulation
ovarienne
Après avoir été pendant longtemps la technique de référence, la congélation embryonnaire est supplantée par la congélation ovocytaire depuis que celle-ci a atteint les mêmes taux de succès. Depuis quelques années, la diffusion des techniques de vitrification a rendu possible la congélation ovocytaire que les techniques de congélation disponibles auparavant rendaient inefficaces. Les taux de fécondation, de développement embryonnaire et d’implantation des ovocytes congelés sont identiques à ceux des ovocytes frais [5,6].
Les données concernant le devenir des enfants issus de cette technique sont rassurantes tant en termes d’issues obstétricales que d’incidence des anomalies congénitales [7—9]. La vitrification ovocytaire est désormais considérée par les sociétés savantes comme fiable, efficace et non expérimentale. Il est cependant important de souligner que si la littérature scientifique est riche pour la cryopréservation ovocytaire, elle concerne principalement des femmes ayant été prélevées en l’absence de contexte pathologique et principalement dans le cadre du don d’ovocytes.
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a. Principes de la stimulation ovarienne en PF
Les protocoles de stimulation ovarienne utilisés en vue d’une vitrification ovocytaire ou embryonnaire ont pour objectif de recueillir un maximum d’ovocytes en métaphase II, congelables en évitant tout risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO), complication iatrogène potentiellement grave. La survenue de ce type de complication dans le cadre d’une PF pourrait retarder l’initiation d’un traitement ou modifier le pronostic de la patiente, en cas par exemple d’accident thromboembolique, sur un terrain souvent à risque. La préscription de protocoles utilisant les antagonistes de la GnRH est devenue la référence en termes de PF féminine, principalement liée au fait qu’elle rend possible un déclenchement de l’ovulation par GnRHa, s’affranchissant ainsi du risque de SHO. Par ailleurs, les problèmes de réceptivité endométriale et de soutien de la phase lutéale rapportés après utilisation des GnRHa pour la maturation folliculaire finale en fécondation in vitro [10,11] ne s’appliquent pas à la PF où aucun transfert embryonnaire « frais » n’est envisagé.
La nécessité d’administrer de relativement fortes doses de FSH, les protocoles de stimulation devront tenir compte de la phase du cycle à laquelle se trouve la patiente. En effet, en PF, il peut être nécessaire de débuter la stimulation ovarienne en urgence, quelle que soit la phase cycle (random-start protocols), sans impact sur le nombre d’ovocytes finalement vitrifiés [12]. Cette approche se fonde sur la théorie des 3 vagues de développement folliculaire qui surviendraient au cours d’un cycle [13].
Si la stimulation en phase folliculaire précoce reste comparable à celle proposée aux patientes traitées pour infertilité, le démarrage en phase lutéale, du fait de la présence d’un corps jaune, peut justifier d’emblée l’administration conjointe d’une activité FSH et d’antagonistes de la GnRH. Ces derniers assurent une lutéinisation plus rapide du corps jaune, en raison d’une activité LH plus courte comparée à celle induite par l’hCG.
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Lorsque la stimulation est initiée en phase folliculaire tardive, un déclenchement de l’ovulation pourra s’envisager avant d’introduire la FSH exogène. Si le nombre d’ovocytes récupérés est similaire pour des stimulations débutées en phase folliculaire ou lutéale, une variation de la durée de stimulation peut être observée en fonction de la période du cycle à laquelle est démarrée l’administration de FSH exogène [14]. Deux stimulations ovariennes successives peuvent même être envisagées dans le but de collecter un maximum d’ovocytes dans un minimum de temps [15].
b. Protocoles spécifiques de stimulation ovarienne en PF
La nécessité d’une stimulation ovarienne consistant en l’administration de FSH exogène avant lerecueil des ovocytes a pour conséquence une hyperœstradiolémie (pouvant atteindre 10 à 20 fois les valeurs observées lors d’un cycle naturel) dont les effets sur des pathologies hormono-dépendantes sont potentiellement délétères. L’hyperœstradiolémie induite pourrait stimuler la prolifération des cellules malignes exprimant les récepteurs aux œstrogènes et ainsi faire progresser une tumeur ou augmenter le risque de récidives. Si l’influence ponctuelle de l’hyperœstrogénie chez les patientes avec cancer du sein reste controversée, le principe de précaution prévaut et fait ainsi contre-indiquer la stimulation ovarienne pour les patientes non opérées, quel que soit le statut hormonal de la tumeur.
Au cours des dernières années, des protocoles de stimulation ovarienne spécifiques au cancer du sein ont été proposés. Ces derniers font appel à des molécules visant à limiter les effets de l’œstradiol (tamoxifène) ou la synthèse des œstrogènes (anti-aromatase).
Le tamoxifène
:A une action antagoniste compétitive au niveau du tissu mammaire par liaison compétitive avec les œstrogènes à leur récepteur, et limite ainsi leurs effets. Il est bien démontré que le tamoxifène possède la capacité de réduire significativement les récidives de l’adénocarcinome mammaire, y compris chez les femmes ayant toujours une fonction ovarienne [16]. En interrompant la boucle de rétrocontrôle négative des œstrogènes sur l’axe
hypathalamo-13
hypophysaire, le tamoxifène entraîne, chez la femme pré-ménopausée, des concentrations sériques d’œstradiol classiquement rencontrées chez les femmes traitées en assistance médicale à la procréation (> 1000 pg/mL) [17].
Pas d’effet délétère du tamoxifène sur l’endomètre, qui limite son utilisation lorsqu’un transfert embryonnaire est envisagé immédiatement après la stimulation, car la prise en charge s’arrête après le recueil ovocytaire.
Létrozole :
Un anti-aromatase, pendant la stimulation permet, en inhibant la conversion des androgènes en œstrogènes, de maintenir les taux d’œstradiol dans les limites physiologiques. Le létrozole est débuté au 2e ou au 3e jour du cycle à la dose de 5 mg/j et la FSH exogène est administrée deux jours plus tard [14]. Au cours des random-start protocols, l’anti-aromatase est initié concomitamment à la FSH et éventuellement l’antagoniste de la GnRH [14]. Azim et al. [18] ont montré chez des patientes atteintes de cancers du sein, que ni les taux de récidive tumoraux ni la survie n’étaient modifiés par ce traitement.
Une stimulation ovarienne combinant gonadotrophines exogènes et anti-aromatases, dans le cadre d’une PF chez les patientes atteintes de cancer du sein, semble permettre l’obtention de résultats similaires aux protocoles classiques de stimulation ovarienne avec une diminution des taux d’œstradiol sériques [19,20].
Bien que les données en termes d’issues néonatales paraissant rassurantes [21], le létrozole n’a pas l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour cette indication. De fait, son utilisation comme celle du tamoxifène, bien que pratiquées à travers le monde, sont impossibles en dehors d’essais cliniques.
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Le cycle naturel modifié
Afin d’éviter toute stimulation ovarienne, un prélèvement ovocytaire du follicule dominant, en cycle spontané, peut s’envisager. Il sous-entend l’absence de stimulation ovarienne et de déclenchement de l’ovulation. Cependant, afin d’éviter la survenue prématurée du pic de LH et les ovulations imprévisibles, sources d’annulation, on lui préfèrera le cycle dit naturel modifié, consistant en l’ajout d’un antagoniste de la GnRH combiné à un soutien par de faibles doses de FSH exogène. Lors du recueil ovocytaire, un flushing sera idéalement réalisé afin d’optimiser les chances de récupération [22].
L’absence de stimulation permettrait de sélectionner un ovocyte de meilleure qualité donnant un embryon de meilleure qualité [23]. De plus, en maintenant les taux d’œstradiol aux seuils physiologiques, il est envisageable chez les patientes présentant une pathologie hormono-dépendante (cancer du sein, lupus érythémateux disséminé.)
La réalisation d’un cycle naturel ou naturel modifié, qui permet par définition l’obtention d’un ou deux ovocyte(s) mature(s) par cycle, ne peut constituer une méthode adéquate de PF. Ce protocole « allégé » a cependant l’avantage de pouvoir être répété dans le temps, en limitant les risques de la stimulation ovarienne, et peut ainsi s’intégrer dans une stratégie de cumul ovocytaire, par exemple chez des patientes désireuses de préserver leur fertilité en cas d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP). Cependant chez les patientes offrant déjà des signes d’IOP, la qualité ovocytaire de l’ovocyte sélectionné est probablement déjà altérée et laisse présager des chances de succès moindres. Récemment, un nouveau protocole de stimulation dit NATOS (NATural Ovarian Stimulation) a été proposé, visant à maintenir les concentrations sériques d’œstradiol à des taux physiologiques, via l’administration de fortes doses d’antagonistes de la GnRH, débutées concomitamment à la stimulation ovarienne. Celles-ci en inhibant la synthèse des androgènes, LH-dépendante, sont à l’origine d’un effondrement de la production d’œstradiol, issue de la conversion de la testostérone et de la delta-4-androstenedione. Aucune série n’est actuellement publiée et il faudra attendre les résultats de plus de travaux afin de connaître le véritable intérêt de ce protocole [24].
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Cas de mauvaise réponse
Beaucoup d’auteurs rapportent une réponse ovarienne diminuée lors de l’administration de FSH exogène chez les patientes présentant un cancer [25,26]. Par ailleurs, l’augmentation des doses de gonadotrophines n’améliore pas le rendement de la stimulation [27]. La mauvaise réponse des patientes atteintes d’une pathologie maligne pourrait résulter de l’état d’hypercatabolisme, qui en augmentant les hormones de stress (prolactine, opiacés endogènes…), diminuerait les taux de gonadotrophines endogènes [25,28].
La deuxième hypothèse avancée est la nécessité pour le clinicien de débuter la stimulation en urgence, quelle que soit la phase du cycle. Sönmezer et al. [14] ont montré que le random-start protocol ne modifiait pas la réponse ovarienne à la stimulation ce qui tendrait à infirmer la précédente hypothèse. Enfin, parmi ces patientes, il existerait des femmes mutées pour les gènes BRCA1 ou BRCA2, et donc potentiellement moins bonnes répondeuses [29]. En outre, il est impossible de déterminer pour une patiente donnée, quel est le nombre d’ovocytes minimum à vitrifier afin d’offrir une garantie de grossesse. Sunkara et al.[30] ont proposé un nomogramme afin de prédire le taux de naissances vivantes en fonction du nombre d’ovocytes récupérés.
Rienzi et al. [31] estiment qu’avec moins de 8 ovocytes vitrifiés, le taux de naissances vivantes est diminué après 38 ans (12,6 % versus 27,5 %). Malgré tout, dans un contexte de PF, même en cas de mauvaise réponse, les annulations de cycles sont exceptionnelles, dans la mesure où une seconde stimulation est souvent inenvisageable.
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B. La cryopréservation de tissu ovarien
Elle consiste en un prélèvement chirurgical de tissu ovarien, congelé sous forme de fragments de corticale contenant des follicules primordiaux ou petits primaires peu sensibles à la congélation, en vue d’une réimplantation future. Cette technique bien que considérée comme expérimentale, offre l’avantage de pouvoir être réalisée en urgence et sans stimulation ovarienne préalable [32]. La greffe, réalisée de manière orthotopique (ovaire restant, ligament large fossette ovarienne) ou hétérotopique (avant-bras, abdomen), permet la restitution d’une fonction ovarienne endocrine et exocrine. La survie du greffon dépend de son potentiel de revascularisation.
L’âge de la patiente au moment du prélèvement est également primordial. La cryopréservation de tissu ovarien doit en théorie être réalisée avant 35 ans, en raison du déclin de la densité en follicules du tissu ovarien observé au-delà de cet âge [33,34]. Cette procédure ne doit pas être proposée aux femmes de > 38 ans. Anderson et al.[35] ont proposé des critères dits d’Edinburgh afin de sélectionner les patientes candidates à un prélèvement de tissu ovarien (Tableau 2).
Tableau 2 Critères d’Edinburgh [34] Âge < 35 ans
Absence d’antécédent de chimiothérapie ou de radiothérapie si âge ≥ 15 ans au diagnostic
ou
Antécédent de chimiothérapie peu ou non gonadotoxique si âge < 15 ans
Espérance de vie > 5 ans
Risque élevé d’insuffisance ovarienne prématurée (> 50 %)
Consentement éclairé de la patiente si possible (ou de ses parents) Sérologies négatives pour le VIH, la syphilis et l’hépatite B
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Cette technique devrait être réservée aux patientes dont le traitement sera fortement gonadotoxique, dans la mesure où elle implique une amputation de la réserve ovarienne et la potentielle diminution deschances de récupération d’une fertilité naturelle à l’issue du traitement.
Depuis la première naissance rapportée en 2004, une quarantaine d’enfants sont nés de cette technique [36—38]. Dans plus de 50 % des cas, la grossesse était naturelle et la majorité des patientes avait moins de 30 ans [39]. Certaines de ces grossesses ont été obtenues chez des patientes qui avaient reçu de la chimiothérapie avant la cryopréservation de tissu ovarien [40]. La restauration de la fonction endocrine ovarienne est observée en moyenne dans les 3 à 4 mois après la greffe et pendant une durée moyenne de 5 ans [41].
Chez l’enfant et l’adolescente, la cryopréservation de tissu ovarien est la technique de choix. L’ovaire pré-pubère possède une richesse folliculaire permettant en théorie de restaurer l’activité endocrine ovarienne. Cependant, Anderson et al. [42] soulignent l’augmentation du nombre de follicules anormaux et un moindre potentiel de maturation in vitro de ces derniers. Plusieurs travaux font cependant état d’un développement pubertaire à la suite d’une autogreffe de tissu ovarien prélevé initialement chez la petite fille, suggérant le réel potentiel de ce tissu pré-pubère [43,44].
Enfin, la récente publication par une équipe bruxelloise du premier cas de naissance vivante après greffe de tissu ovarien prélevé avant la ménarche, à un stade pubertaire débutant (développement mammaire) tend à confirmer ces données [45]. Un ovaire entier avait été prélevé 10 ans auparavant chez une jeune fille de 13 ans et demi atteinte de drépanocytose et candidate à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Après greffe hétéro- et orthotopique de plusieurs fragments ovariens, la patiente a récupéré des cycles réguliers qui lui ont permis, plus de 2 ans après la greffe, d’obtenir une grossesse naturelle et d’accoucher à terme d’un garçon eutrophe et en bonne santé.
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L’autogreffe de tissu ovarien issue de patientes
avec pathologies malignes
:Le risque de réintroduction de cellules malignes du fait que le prélèvement de tissu ovarien doit être (est le plus souvent) réalisé avant tout traitement anticancéreux systémique et la présence de métastases ovariennes ne peut être exclu [46]. Ce risque dépend tout particulièrement du type de cancer. Le risque est jugé élevé dans le cas de leucémies et doit faire éviter la greffe [47]. La cryopréservation de cortex ovarien doit cependant être proposée aux patientes leucémiques, en fonction de leur âge, en raison du potentiel futur des follicules primordiaux isolés de ce tissu.
En effet ces derniers pourraient, dans un futur plus ou moins proche, faire l’objet d’une technique de folliculogenèse in vivo [48]. Ce risque est considéré comme modéré dans le cas des tumeurs gastro-intestinales. Enfin, on admet que ce risque est faible pour les cancers du sein, les sarcomes de l’os et des tissus mous, les cancers gynécologiques et les lymphomes hodgkiniens et non-hodgkiniens. Dans la revue de Rosendahl et al. [49] sur les tissus ovariens provenant de 422 patientes, des cellules malignes étaient retrouvées dans 7 % des cas mais aucune récidive tumorale n’a été constatée après 33 autogreffes [49].
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C. Autres techniques de préservation de la fertilité
D’autres techniques de PF médicales ou chirurgicales sont également envisageables dans certaines situations spécifiques. Ainsi, la transposition ovarienne peut se discuter en cas d’irradiation pelvienne. L’administration de GnRHa et la maturation ovocytaire in vitro (MIV) peuvent également parfois être proposées
Les GnRHa
La suppression ovarienne par GnRHa en cours de chimiothérapie a été proposée. Le rationnel est de considérer que la destruction des follicules en croissance est à l’origine d’une augmentation de la sécrétion de FSH via la perte du rétrocontrôle négatif de l’œstradiol sur l’axe gonadotrope. L’élévation de la FSH a pour conséquence une entrée en croissance des follicules alors exposés aux effets des agents de chimiothérapie. Le GnRHa, en effondrant les taux de FSH limiterait ce phénomène à l’origine d’une déplétion folliculaire. Or, le recrutement initial des follicules -primordiaux est indépendant des gonadotrophines, FSH et LH. De plus, chez les patientes pré-pubères, la chimiothérapie altère le stock folliculaire malgré des taux faibles de FSH. Ainsi, le rationnel de l’utilisation des GnRHa en PF est faible.
Ces molécules pourraient être à l’origine d’une hypoperfusion utéro-ovarienne diminuant ainsi l’exposition des ovaires aux molécules gonadotoxiques. L’up-régulation par le GnRHa de la sphingosine 1 phosphate, aux effets anti-apoptotiques pourrait également être impliquée.
L’étude POEMS (Prevention of Early Menopause Study) montre, chez 66 patientes ayant recçu concomitamment une chimiothérapie et un GnRHa, une diminution significative de l’incidence de l’insuffisance ovarienne prématurée, comparativement à des femmes n’ayant été traitées que par chimiothérapie (8 % vs 22 % ; OR : 0,30 ; IC 95 % : 0,09—0,97, p = 0,02), mais également une augmentation des taux de grossesses chez un petit nombre de patiente [50]. L’étude PROMISE-GIM6, réalisée en 2011, était également en faveur d’une efficacité des GnRHa [51]. L’utilisation des GnRHa présente bien sûr de
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nombreux avantages (absence de délai d’action nécessaire, absence de stimulation nécessaire, rôle contraceptif).
Si certains auteurs la considèrent comme une technique efficace de PF [51,52], les recommandations de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) soulignent l’absence de preuves suffisantes de l’efficacité de l’utilisation des GnRHa en tant que méthode de PF [1]. De plus, les effets indésirables accompagnant leur emploi sont nombreux et en rapport avec l’hypo-œstrogénie induite (bouffées de chaleur, sécheresse vaginale et perte osseuse accélérée). L’utilisation des GnRHa en PF doit donc s’inscrire dans le cadre d’une démarche éclairée de la patiente avec participation à des essais cliniques.
La maturation ovocytaire in vitro
La MIV consiste en un recueil transvaginal échoguidé de complexes cumulo-ovocytaires à partir des petits follicules antraux. La maturation des ovocytes au laboratoire, permet l’obtention d’ovocytes en métaphase II, vitrifiables. Dans le cadre de la PF, la MIV semble donner des résultats intéressants. Shalom-Paz et al. [53] ont obtenu en moyenne 11,4 ovocytes, avec des taux de MIV de 64,2 % et ont ainsi vitrifié en moyenne 7,9 ovocytes matures par patiente [53,54]. Cette technique peut être pratiquée sans délai, sans stimulation ovarienne préalable et ce quelle que soit la phase du cycle menstruel [54,55].
Dans tous les cas, la MIV peut être associée à des techniques de cryopréservation de fragments de corticale ovarienne. En cas de technique combinée, la ponction folliculaire a lieu, soit avant l’ovariectomie, soit au laboratoire [56].
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Afin de définir une stratégie de PF individualisée, il faut prendre en compte différents éléments :
• l’âge de la patiente ; • le type de pathologie ;
• les éventuels traitements prévus : dose totale, type(s) de molécule(s), association de molécules, rythme d’administration ;
• le degré d’urgence pour la réalisation de la PF ; • le statut pubertaire de la patiente ;
• le statut folliculaire ovarien (réserve ovarienne) évalué par le compte des follicules antraux et le dosage de l’hormone anti-Müllérienne (AMH) sérique ; • la présence d’un partenaire masculin ;
• la possibilité d’une atteinte ovarienne par une pathologie qui contre-indiquerait une éventuelle greffe ;
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A. Le cas les patientes pré-pubères
Pour les patientes prépubères, la seule technique envisageable est le prélèvement de tissu ovarien en vue d’une cryopréservation. Certaines équipes réalisent une MIV à partir des ovocytes immatures prélevés in vivo sur la pièce d’ovariectomie [60]. Si des ovocytes immatures peuvent être récupérés chez des enfants âgées de moins de 5 ans, le potentiel réel de ces gamètes reste inconnu à ce jour. Seul un cas de cryopréservation ovocytaire après stimulation ovarienne chez une jeune fille prépubère atteinte d’un syndrome myélodysplasique a été rapporté par une équipe américaine avec d’ailleurs réponse ovarienne satisfaisante (18 ovocytes matures) [61].
Le risque de SHO est élevé et il existe de nombreuses inconnues. En effet, la dose à employer est difficile à déterminer du fait de l’impossibilité de se fier aux marqueurs de la réserve ovarienne que sont le compte des follicules antraux et l’AMH, tous deux évalués chez des patientes pubères. De plus, l’efficacité d’un déclenchement par GnRHa chez de jeunes patientes à l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique immature est mise en doute. Enfin, la ponction ovocytaire se fait par voie vaginale écho-guidée, ce qui peut constituer un frein au recours à cette technique chez une adolescente vierge.
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B. Pour les patientes pubères
Après la puberté, l’ensemble des techniques de PF pourra s’envisager. Si le traitement doit être débuté en urgence, une vitrification ovocytaire/embryonnaire après MIV est réalisable, idéalement associée à une cryopréservation de tissu ovarien. En revanche si une expectative de 10—15 jours estpossible, il conviendra dans la mesure du possible de réaliser une stimulation ovarienne en vue d’une cryopréservation ovocytaire ou embryonnaire (Tableau 3).
(Tableau 3) : Les stratégies de PF [31]
Délai entre la consultation et le début du traitement
< 12—15 jours > 12—15 jours
Patientes pré-pubères Cryopréservation de cortex ovarien (non recommandée en cas de leucémies ou de tumeurs ovariennes du fait de la non-recommandation de la greffe ultérieure) MIV ex vivo
Patientes pubères
Vitrification ovocytaire ou embryonnaire après stimulation ovarienne quel que soit
la phase du cycles menstruel (procédure établie)
Cryopréservation de cortex ovarien (non recommandée en cas de leucémies ou de tumeurs ovariennes du fait de la non-recommandation de la greffe ultérieure) MIV ex vivo MIV
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C. Cas de contre-indications à la cryopréservation de tissu ovarien
La transplantation de tissu ovarien n’est pas actuellement recommandée en cas de pathologie à fort risque d’invasion ovarienne, en particulier certaines hémopathies malignes ou tumeurs ovariennes. En effet dans une revue de 391 patientes éligibles à une cryopréservation de cortex ovarien, 1 à 3 % de celles-ci présentaient des métastases ovariennes [62]. Cela rend compte de l’importance, dans ces situations, de prélever des ovocytes pour vitrification, sans risque de réintroduction de cellules tumorales après utilisation.
Cependant, comme évoqué précédemment, il est licite de proposer un prélèvement de tissu ovarien chez des patientes très jeunes présentant une pathologie à risque de métastases ovariennes. En effet, les progrès attendus en matière de folliculogenèse in vitro, laissent présager que le cortex ovarien pourrait être utilisé autrement que via une autogreffe.
D. Cas particulier des pathologies hormono-dépendantes
Pour les pathologies œstrogéno-dépendantes, faisant contre-indiquer la stimulation ovarienne, seule la congélation ovocytaire en cycle naturel ou naturel modifié, la cryopréservation de tissu ovarien ou la MIV sont théoriquement possibles [63].
En effet, l’hyperœstradiolémie induite par l’administration de gonadotrophines exogènes risque de stimuler les cellules malignes porteuses de récepteurs des œstrogènes ou d’aggraver une pathologie dépendante de ces stéroïdes (cancer du sein, lupus érythémateux disséminé, autre pathologie à fort risque).
Enfin, il faut garder à l’esprit que toutes ces techniques ne constituent en aucun cas des garanties de grossesse. Le don d’ovocyte ou la possibilité d’une adoption doivent être systématiquement abordés lors de la consultation de PF.
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IV. Indications médicales de préservation de la
fertilité chez la jeune femme et l’enfant
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Tableau 4 : Indications médicales et non médicales de PF féminine
Pathologies malignes
Hémopathies malignes :
Leucémies aiguës myéloïdes ou lymphoblastiques, lymphomes hodgkiniens ou non-hodgkiniens
Lymphomes hodgkiniens, non-hodgkiniens Cancers gynécologiques : sein, utérus, ovaire, col Tumeurs solides : cérébrales, digestives
Sarcomes Pathologies non malignes
Immunologiques :
Polyarthrite rhumatoïde, lupus, SAPL, syndrome de Gougerot-Sjögren, sclérose en plaques, sclérodermie. . .
Pathologies bénignes ovariennes : kystes endométriosiques, dermoïdes. . . Drépanocytose
Insuffisance ovarienne prématurée
Syndrome de Turner Prémutation X fragile
Autres étiologies d’IOP : galactosémie, blépharophimosis ptosis épicanthus syndrome (BPES),
Syndrome de Perrault, ataxie-télangiectasie
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A.
Les pathologies malignes
1.
Les cancers gynécologiques :
Cancer de l’endomètre
Il s’agit d’une stratégie de PF que de l’éventuelle utilisation de techniques d’AMP en vue de l’obtention d’une grossesse rapide en cas de possibilité de conservation utérine transitoire.
Une alternative au traitement chirurgical de référence peut être proposée chez les patientes en âge de procréer ayant un désir de grossesse à court ou moyen terme, présentant une hyper-plasie atypique ou un adénocarcinome endométrial de type 1 de stade ia sans envahissement myométrial (grade 1, voire grade 2).
Le centre PREFERE est le centre de référence du traitement conservateur du cancer de l’endomètre. Il a notamment pour objectif d’aider les praticiens envisageant de proposer cette prise en charge, mais également d’informer les patientes qui en bénéficient.
Le traitement conservateur consiste à proposer un protocole conservant l’utérus, fondé sur un traitement hormonal permettant une régression de la lésion endométriale. Le bilan préthérapeutique inclut au minimum une relecture des lames histologiques ayant fait le diagnostic de lésion endométriale, un bilan de fertilité et une IRM pelvienne vérifiant l’absence d’envahissement myométrial et d’atteinte annexielle ou ganglionnaire.
La prise en charge initiale débute par un échantillonnage endométrial par hystéroscopie opératoire. La résection complète en cas d’atteinte diffuse de la cavité n’est pas recommandée en raison du risque de synéchies, mais en cas de lésion polypoïde, une résection macroscopiquement complète (incluant la base d’implantation de la lésion) est nécessaire. Le traitement médical associé consiste en l’administration d’un progestatif oral. Un dispositif intra-utérin au lévonorgestrel constitue théoriquement une alternative efficace, puisqu’il présente l’intérêt d’une délivrance locale de progestatif en diminuant les effets secondaires des progestatifs oraux. Toutefois, plusieurs cas de progression avec dispositif intra-utérin au lévonorgestrel ou de difficultés de surveillance liées à la présence du dispositif intra-utérin ont été rapportés.
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Des biopsies guidées par hystéroscopie sont effectuées à 3 et 6mois, puis tous les 3-4 mois. La grossesse est autorisée après au moins 3 mois de traitement, si la rémission des lésions est prouvée histologiquement. Dans cette circonstance, il n’existe pas de ntre-indication à une stimulation de l’ovulation sur le seul motif de l’antécédent de lésion endométriale cancéreuse ou précancéreuse. L’hystérectomie est finalement indiquée en cas de progression des lésions tumorales, de non-rémission des lésions à 12 mois et en cas de succès ou d’abandon du projet de grossesse. [57]
Cancer du sein
Il représente la cause la plus fréquente de cancer chez la femme jeune. Ainsi, 15 % des patientes diagnostiquées ont moins de 45 ans [79]. Chez ces patientes, le traitement comprend très souvent de la chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante). De plus, en cas d’hormonosensibilité de la tumeur, une hormonothérapie adjuvante (tamoxifène) suivra, contraignant la patiente à différer son projet de grossesse de 2 à 5 ans. En effet, la grossesse est strictement contre-indiquée en cours de traitement par tamoxifène compte tenu des données animales qui suggèrent un pouvoir tératogène de cette molécule (anomalies du tractus génital et augmentation du risque de tumeur mammaire) et de potentielles anomalies cranio-faciales chez le fœtus [80]. La moyenne d’âge lors du diagnostic étant de 33 ans chez les femmes de < 40 ans atteintes du cancer du sein, ces dernières ne pourront alors souvent entreprendre une grossesse que vers 38 ans.
Comtet et al. [81] ont résumé les stratégies de PF dans le cancer du sein (Fig. 1). La cryopréservation de tissu ovarien dans un contexte de cancer du sein ne semble pas associée au risque de réintroduction de cellules maligne après greffe [82]. En revanche, la place du prélèvement de tissu ovarien dans le cancer du sein fait l’objet de controverses. En effet, la toxicité des protocoles de chimiothérapie employés dans le cancer du sein est mal connue. Il faut cependant prendre en considération le fait que le protocole FEC (6 cycles) induit une aménorrhée chez moins de 20 % des femmes de < 30 ans [83]. Or, le prélèvement de tissu ovarien représente un risque non négligeable d’amputation de la réserve ovarienne, pouvant nuire aux chances de récupération de la fonction ovarienne et d’une fertilité naturelle chez ces patientes.
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Figure 1 : Les stratégies de PF dans le cancer du sein
Si une chirurgie première est envisagée, un délai suffisant entre la chirurgie et la chimiothérapie permet la réalisation d’une stimulation ovarienne. En effet une fois la tumeur retirée, les oncologues donnent souvent leur accord pour réaliser une stimulation ovarienne. Des grossesses ont ainsi été obtenues chez des patientes ayant survécu à un cancer du sein à partir de leurs ovocytes vitrifiés [84].
Il n’existe pas de différence de taux de survie en cas de délai < 4 semaines avant la chimiothérapie. Au-delà, on observe une diminu-tion de 15 % des taux de survie par mois de délai avant début de la chimiothérapie [85]. Mais il faut souligner l’absence d’études sur le délai idéal chez les patientes pré-ménopausées.
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Patientes mutées pour les gènes BRCA 1 et BRCA 2
Les gènes de susceptibilité du cancer du sein BRCA 1 et BRCA 2 sont à l’origine de cancers du sein héréditaires. On estime qu’environ 10 % des jeunes femmes atteintes de cancer du sein présentent une mutation de ces gènes [86]. Dans la population générale, une femme sur 1000 est porteuse d’une mutation d’un gène BRCA. Les patientes porteuses d’une mutation du gène BRCA 1 ont un risque estimé de 50 à 80 % de développer un cancer du sein, avec souvent des atteintes bilatérales, et ce à un âge jeune. Cette mutation augmente également le risque de cancer de l’ovaire (40 à 60 %). Ce risque de cancer ovarien est moindre chez les patientes porteuses d’une mutation du gène BRCA 2. Ainsi, une mastectomie bilatérale prophylactique ainsi qu’une salpingo-ovariectomie bilatérale (vers l’âge de 40 ans) leur sont proposées afin de réduire les risques de cancer du sein et de l’ovaire.
La présence d’une mutation d’un gène BRCA chez une patiente soulève de nombreuses questions dans le domaine de la PF. En effet, les patientes porteuses d’une telle mutation auraient une réserve ovarienne diminuée ainsi qu’une réponse moindre aux gonadotrophines exogènes, signe probable d’une insuffisance ovarienne occulte avec pour conséquence un risque de ménopause précoce accru [29,81—88].
Ces conclusions ne concernaient pas les patientes mutées pour le gène BRCA 2. De plus, l’absence de système de réparation de l’ADN les rendrait plus susceptibles aux altérations de l’ADN induites par la chimiothérapie.
Ainsi, les mutations des gènes BRCA 1 et BRCA 2 pourraient être à l’origine d’une hypofertilité et d’un raccourcissement de leur période reproductive pouvant justifier d’une PF chez des patientes à risque élevé de cancer du sein à un âge jeune. Par ailleurs, il n’existe aucune donnée sur un éventuel sur-risque de survenue d’un cancer du sein en cas de traitement de stimulation ovarienne (étude de 1380 patientes comparées à des patientes témoins OR : 1,21 ; IC 95 % : 0,81—1,82) [89].
Et de surcroît la parité et le nombre d’enfant apparaissent comme protecteurs du risque de développer un cancer du sein chez les patientes mutées pour les gènes BRCA 1 et BRCA 2 [90,91]. Tous ces arguments sont en faveur de la mise en place de stratégies de PF chez de telles patientes [92].
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Si la patiente, une fois informée, désire une vitrification ovocytaire, elle doit être mise en œuvre à un âge jeune. En effet, en cas d’expectative, la survenue d’un cancer du sein, pourrait empêcher la réalisation d’une stratégie optimale de PF.
Les patientes mutées se voient souvent proposée une annexectomie bilatérale à 40 ans ou lorsqu’elle a accompli son projet de grossesse. Or, un ovaire prélevé chez ces patientes est à risque de transformation cancéreuse en cas de greffe. Plus l’ovaire est prélevé tôt, moins il présente de risque théorique de transformation maligne. Dans ce contexte, la greffe hétérotopique sous-cutanée (sur l’avant-bras ou muscles grand droits) facilite la surveillance de ce tissu ovarien à risque de transformation maligne. Mais à l’heure actuelle nous ne disposons d’aucune donnée concernant l’innocuité de la greffe de tissu ovarien des patientes mutées pour les gènes BRCA 1 et BRCA 2.
Enfin, ces patientes risquent de transmettre la mutation et donc le risque génétique de cancer du sein à leur descendance et pourraient bénéficier d’un diagnostic pré-implantatoire (DPI). Or ce dernier est interdit en France dans cette indication bien qu’il soit autorisé dans de nombreux pays [93]. De plus, la réalisation d’un DPI nécessite l’obtention d’un nombre suffisant d’ovocyte, condition potentiellement difficile à remplir pour de telles patientes.
Cancer du col utérin
En 2000, 28 % des femmes atteintes d’un cancer du col avaient moins de 40 ans, et parmi celles-ci, 39 % avait un stade FIGO 1 [94]. Ainsi, de nombreuses femmes sont diagnostiquées pendant leur période de fécondité et à des stades précoces et sont ainsi potentiellement candidates à une technique qui prend en compte la PF. Les techniques chirurgicales de PF font l’objet d’un autre article dans ce fascicule, aussi nous n’évoquerons que les techniques d’assistance médicale à la procréation discutées dans cette indication.
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En cas d’indication de traitement conservateur, une stimulation ovarienne avec congélation ovocytaire/embryonnaire est possible. La ponction ovocytaire par voie transvaginale doit se discuter du fait du risque d’effraction tumorale et donc de dissémination potentielle lors du geste. Le prélèvement ovocytaire pourra éventuellement être réalisé par cœlioscopie afin de s’affranchir du risque de dissémination de cellules malignes. Cependant, il faut souligner que le traitement adjuvant par radiothérapie est à l’origine d’utérus radiques avec pour conséquence des taux de grossesses réduits, en dépit d’une bonne qualité ovocytaire et embryonnaire.
Cancer de l’ovaire
Le cancer de l’ovaire de type épithélial touchant rarement les femmes avant 40 ans, nous nous intéresserons uniquement au cas des tumeurs borderline de l’ovaire car un tiers des patientes diagnostiquées ont moins de 40 ans. La PF de ces patientes passe essentiellement par un traitement conservateur d’au moins une gonade. Dans les stades I avec risque de récidive faible, la conservation d’une portion d’un ovaire rend par ailleurs possible la stimulation ovarienne en vue d’une vitrification ovocytaire ou embryonnaire [96].
Aucun élément ne permet de déterminer si la stimulation ovarienne doit être réalisée avant ou après le geste chirurgical. Elle doit cependant répondre à des indications discutées en réunion de concertation pluridisciplinaire [97]. Les données actuelles n’ont cependant pas montré une aug-mentation du risque de récidive des tumeurs borderlines après stimulation ovarienne chez les patientes ayant reçu un traitement conservateur [96,98,99]. La congélation préalable de tissu ovarien est également possible mais pose le problème de la réintroduction de cellules pathologiques.
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2.
Autres cancers
Les tumeurs de l’enfant
Les cancers les plus fréquemment observés chez l’enfant de moins de 15 ans sont les leucémies (le plus souvent leucémies aiguës lymphoblastiques), les tumeurs du système nerveux central et les lymphomes (données de l’INCa 2012). Chez les filles, les mélanomes et les carcinomes thyroïdiens sont les plus fréquents [77]. Un enfant survit à un cancer dans 75 % des cas au prix de traitements souvent gonado-toxiques, avec pour conséquence à l’âge adulte un risque accrue d’IOP et d’infertilité [78]. En cas d’indication de traitement gonadotoxique chez la petite fille, la stratégie de PF admise est la cryopréservation de tissu ovarien. En effet, du fait de l’immaturité de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, la stimulation ovarienne est peu susceptible de permettre un recueil ovocytaire. Une seule publication rapporte cette pratique chez une pré-adolescente [61].
Les hémopathies malignes Les hémopathies malignes
Les protocoles de chimiothérapie avant auto- ou allogreffe sont extrêmement gonadotoxiques et induisent une IOP post-greffe dans quasiment 100 % des cas. En revanche, le protocole ABVD très utilisé pour dans le cadre des lymphomes de Hodgkin est peu gonadotoxique [100]. Tous les protocoles avec alkylants ont une gonadotoxicité certaine (BEACOPP, CHOP, BEAM. . .).
Avant auto- ou allogreffe, seule la congélation de cortex ovarien est réalisable et elle doit être proposée en raison du risque majeur d’IOP post-traitement [101]. Si la chimiothérapie est à risque de castration chimique, une ovariectomie unilatérale sera envisagée.
Cependant, le risque de réintroduction de cellules malignes après greffe de tissu ovarien est important et ne permet pas de recommander la greffe ultérieure en cas de leucémies [47]. La technique optimale pour de telles patientes seraient la folliculogenèse in vitro.
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Le risque de réintroduction de cellules malignes est jugé intermédiaire pour les lymphomes [102,103]. Mais il existe des données rassurantes avec le suivi à 8 ans de patientes autogreffées [102]. La MIV peut s’envisager car elle est réalisable en urgence sans stimulation préalable et peut être réalisée conjointement au prélèvement de cortex ovarien, après avoir éliminé un risque hémorragique majeur dans ce contexte d’hémopathies malignes. Elle est surtout intéressante s’il existe une contre-indication à la greffe ultérieure.
Fréquemment, dans le cas des lymphomes, en particulier Hodgkiniens, le délai avant l’initiation du traitement permet la réalisation d’un cycle de stimulation ovarienne afin de congeler des ovocytes ou des embryons selon le souhait de la patiente [59]. Chez les patientes avec lymphomes, le nombre d’ovocytes recueillis paraît plus faible [26]. En cas d’indication à un protocole de type ABVD et en raison de la faible gonadotoxicité qui lui est associée, il est licite de ne pas proposer de PF ou alors de ne réaliser qu’une stimulation ovarienne en vue d’une vitrification ovocytaire. En revanche, si un protocole fortement gonadotoxique de type BEACOPP est envisagé, un prélèvement de tissu ovarien (ovariectomie unilatérale de préférence) sera réalisé.
Les tumeurs digestives Les tumeurs digestives
Dans 6 % des cas, le diagnostic de tumeur colorectale est réalisé chez des femmes en âge de procréer. Le traitement comprend parfois une radiothérapie et/ou chimiothérapie, classiquement de type FOLFOX (acide folinique 5 fluorouracile + oxaliplatine), réputée peu ou pas gonadotoxique. Une stimulation ovarienne en vue d’une congélation ovocytaire et/ou embryonnaire est souvent possible.
La cryopréservation de tissu ovarien pourra alors être proposée en cas de radiothérapie associée, bien que certains auteurs la déconseillent sur un ovaire préalablement stimulé. De même, la transposition ovarienne, pouvant se justifier en cas d’indication de radiothérapie, est un geste difficile, voire impossible, sur ovaire stimulé. Elizur et al. [104] rapportent une série de 6 patientes, opérées d’un cancer du rectum, ayant bénéficié d’une transposition ovarienne associée à une cryopréservation de tissu ovarien avant le début de la radiothérapie adjuvante.
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Le sarcome d’Ewing
Le sarcome d’Ewing est une tumeur osseuse agressive touchant les hommes et les femmes jeunes et nécessitant un traitement de chimiothérapie, une résection chirurgicale de la tumeur associée dans certains cas à une radiothérapie du site primitif en cas de résection incomplète. Les taux desurvie sont élevés de l’ordre de 75 % [105].
La gonadotoxicité élevée des traitements du sarcome justifie la réalisation d’une PF agressive avec une stimulation ovarienne pour vitrification ovocytaire, plus ou moins combinée à une ovariectomie en vue d’une congélation de corticale ovarienne. Ce type de tumeur métastase rarement à l’ovaire [106]. [107].
Le cancer de la thyroïde Le cancer de la thyroïde
Le traitement par iode radioactive est considéré comme peu gonadotoxique et ne nécessite pas la mise en œuvre d’une stratégie de PF [108].
3.
Thérapeutique
La chimiothérapie
La profondeur de la destruction folliculaire et donc le risque d’IOP est fonction de la molécule employée, de sa dose, du protocole de chimiothérapie employé, de la nécessité d’une radiothérapie associée, de l’âge de la patiente, de sa réserve ovarienne au moment du traitement et de la sensibilité propre de l’ovaire aux substances reçues [64].
Les taux d’IOP post-chimiothérapie rapportés dans la littérature varient très largement. Certaines drogues ont une gonadotoxicité élevée comme les alkylants (dont le cyclophosphamide), le cisplatine et l’adriamycine. Ces agents de chimiothérapie sont le plus souvent administrés en association, potentialisant ainsi leurs effets sur la fonction ovarienne.
Les mécanismes t responsables de la toxicité ovarienne de la chimiothérapie : une destruction du stock des follicules primordiaux, une fibrose du stroma et des lésions vasculaires [65]. La destruction des follicules en croissance, les plus sensibles à la chimiothérapie, réduit la production de facteurs de croissance
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paracrines inhibiteurs du recrutement folliculaire initial, tels que l’AMH. Le déficit en AMH est à l’origine d’une entrée en croissance des follicules primordiaux qui subissent ensuite l’apoptose. Ce mécanisme appelé follicle burn-out contribue à la perte folliculaire prématurée. Des études suggèrent que le cyclophosphamide activeraient également les follicules primordiaux en up-régulant la voie de PI3K/PTEN/Akt [66,67].
L’irradiation corporelle totale avant greffe de cellules souches
hématopoïétiques ou l’irradiation directe des gonades
L’irradiation corporelle totale et la radiothérapie pelvienne sont à l’origine, d’une part, d’une gonadotoxicité avérée, avec une IOP sévère dans la majorité des cas, et d’autre part, d’utérus radique grevant ainsi fortement le pronostic obstétrical ultérieur [68].
L’irradiation corporelle totale fait partie du protocole de conditionnement avant allo- ou auto-greffes de moelle osseuse indiquées dans les hémopathies malignes, de nombreux lymphomes ou encore dans certains cas de drépanocytose. Une irradiation du pelvis féminin est par ailleurs indiquée dans certains cancers survenant avant la fin de vie reproductive tels que les cancers du col utérin, de l’anus, du côlon, du rectum ou encore des tissus mous et des sarcomes. La dose totale capable de stériliser presque 100 % des patientes diminue inversement avec l’âge.
Ainsi cette dose est de 20,3 Gy à la naissance, 18,4 Gy à 10 ans, 16,5 Gy à 20 ans et 14,3 Gy à 30 ans [69]. Une transposition ovarienne, technique simple, réalisable sous cœlioscopie, préalable à la radiothérapie pelvienne peut se discuter mais son efficacité n’est pas établie [70]. Certains auteurs considèrent qu’elle permet une préservation des fonctions exocrine et endocrine de l’ovaire [71].
L’utérus radique se caractérise par un myomètre et un endomètre atrophiques associés à des anomalies de la vascularisation et de la contractilité utérine. On considère qu’une dose > 25 Gy dans l’enfance et > 45 Gy à l’âge adulte sont à l’origine de séquelles irréversibles sur l’utérus qui font rendent impossible la
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survenue d’une grossesse [72,73]. Un traitement hormonal substitutif, associé éventuellement
La pentoxifylline et à la vitamine E (tocophérol), sontsusceptibles d’améliorer la fonction utérine post-irradiation et de permettre une grossesse. Cependant, celle-ci reste associée à un risque élevé de complications obstétricales (fausse couche tardive, retard de croissance intra-utérin, prématurité, pré-éclampsie, anomalie de la placentation) [74]. La greffe utérine pourrait dans l’avenir représenter une chance de grossesse chez de telles patientes.
La radiothérapie cérébrale
Enfin il faut citer la radiothérapie cérébrale qui entraîne une destruction de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Un déficit gonadotrope apparaît progressivement avec le temps lorsque la dose reçue dépasse 50 Gy [75]. Ainsi dans l’étude de Uday et al. [76] chez plus de 100 patients ayant été traités pour un médulloblastome dans l’enfance, outre le déficit en hormone de croissance quasiment constant, 15 % présentait un déficit gonadotrope.
Chez la femme, a priori, une indication de radiothérapie cérébrale ne justifie pas d’une PF. En effet, l’hypogonadisme hypogonadotrope post-radiothérapie encéphalique sera pris en charge par un traitement hormonal substitutif et en cas de désir de grossesse par une induction de l’ovulation au moyen d’une pompe à la LHRH. Cependant, une PF peut être mise en œuvre si l’on considère l’effet délétère de la mise en différé d’un projet de grossesse, imposée par la réalisation des traitements, sur la fonction ovarienne.
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B. Les tumeurs ovariennes présumées bénignes de l’ovaire
Ce sont les lésions kystiques de l’ovaire, dont les endométriomes. Si le recours à une chirurgie est nécessaire, la PF consiste en une technique chirurgicale épargnant le tissu ovarien sain (kystectomie, utilisation d’énergie bipolaire, utilisation de techniques telles le Plasma Jet le laser CO2). Les situations les plus à risques sont [109] :
•kystes ovariens bilatéraux ou sur ovaire unique ;
•kystes ovariens récidivants ou à fort potentiel de récidive (endométriomes, dermoïdes)
•altération préexistante de la réserve ovarienne (antécédents de radiochimiothérapie, âge > 35 ans, facteurs de risques d’IOP).
Il est par conséquent utile de doser l’AMH en préopératoire afin d’évaluer la réserve ovarienne de ces patientes. Dans les situations à risque d’IOP induite chirurgicalement, une vitrification ovocytaire et/ou embryonnaire sera proposée. Celle-ci se fera après stimulation ovarienne et recueil d’ovocytes maturés in vivo ou après MIV en fonction du contexte.
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C. L’endométriose L’endométriose
L’endométriose est une pathologie bénigne mais pour-voyeuse d’infertilité et associée à une altération de la réserve ovarienne [110]. L’histoire naturelle de cette maladie est marquée par un risque élevé de récurrence [111].
L’atteinte ovarienne de l’endométriose est susceptible d’altérer la réserve ovarienne soit per se ou par les chirurgies ovariennes itératives. Aussi, nombreux sont les partisans de la mise en place de stratégies de PF pour de telles patientes [37,112].
1. Impact de l’endométriose sur la réserve ovarienne
L’endométriose est fréquemment diagnostiquée chez les patientes infertiles et inversement les femmes présentant une endométriose avérée sont à risque accru d’infertilité. L’atteinte ovarienne est multifactorielle, mais la cause la plus évidente est la chirurgie ovarienne. En effet, la réalisation d’une kystectomie pour endométriome s’accompagne d’une amputation d’une portion du tissu sain ovarien adjacent. L’altération de la réserve ovarienne induite se traduit par la chute des taux d’AMH sériques après chirurgie [113,114] et les rendements des stimulations ovariennes observés chez les patientes opérées sont moindres [115].
Les femmes ayant des antécédents de chirurgie bilatérale présente une avance de l’âge au moment du diagnostic de la ménopause [116]. De plus en plus fréquemment, une chirurgie conservatrice est proposée (vaporisation au laser CO2 ou coagulation bipolaire à l’intérieur du kyste) à de telles patientes afin d’endommager au minimum le tissu ovarien sain et ainsi de préserver la réserve ovarienne au prix de taux de récidive plus élevés [117—123].
La présence d’un endométriome semble à elle seule suffire à altérer la réserve ovarienne et ce, indépendamment de toute chirurgie. En effet les endométriomes contiendraient un lot de substances toxiques pour le tissu ovarien normal. en plus l’effet mécanique néfaste de la distension chronique imposée au cortex ovarien [124]. Ainsi, chez les patients présentant un endométriome unique, on observe moins d’ovulation du côté atteint [125]. Cependant, le taux d’AMH est identique en cas d’atteinte unilatérale comparée
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à un groupe témoin alors qu’il est diminué chez les patientes présentant une atteinte bilatérale [126]. Moins d’ovocytes sont recueillis en FIV en cas d’atteinte bilatérale, sans to-tefois diminuer les chances de grossesses de ces patientes [127].
2. Endométriose et PF Endométriose et PF
Les endométriomes sont donc un facteur d’altération de la réserve ovarienne que les chirurgies, notamment itératives et bilatérales, vont aggraver. Elizur et al. [112] ont raporté le premier cas de PF pour endométriose sévère via une vitrification ovocytaire [37,112].
Récemment, une équipe espagnole a repris 38 cas de cryopréservation ovocytaire ou embryonnaire chez des femmes atteintes d’endométriose, témoignant de l’émergence de cette indication dans la PF féminine [128]. Certains ont par ailleurs proposé la congé-lation de tissu ovarien dans un contexte d’endométriose. Ainsi, Donnez et al. [129] ont greffé des fragments de cortex ovarien provenant d’un ovaire comportant de volumineux endométriomes sur l’ovaire controlatéral. Lors de la cœlioscopie de second look, ils ont constaté la présence de tissu ovarien sain sur le site de greffe [129]. La même équipe a publié la première naissance après greffe de tissu ovarien congelé après ovariectomie bilatérale pour endométriose
[130]. Oktay et al. [131] ont quant à eux réalisé une greffe de fragments de corticale ovarienne chez une patiente de 28 ans, un an après la PF pour endométriose devant l’apparition de signes de ménopause. Avec un suivi de 9 mois, des cycles réguliers ovulatoires ont été observés [130,131]. Cependant, il existe peu de données concernant le nombre et la qualité des ovocytes prélevés chez de telles patientes, ainsi que sur le nombre de follicules résiduels au sein du cortex d’ovaires porteurs d’endométriomes. Certains travaux suggèrent une faible densité folliculaire au contact de ces kystes [132,133] alors que d’autres ne retrouvent aucune différence [134]. La présence d’un endométriome crée une inflammation locale responsable d’une activation du recrutement folliculaire et donc l’atrésie des follicules en croissance basale. C’est la théorie du « burn-out » [135] qui inciterait à la réalisation d’une chirurgie précoce, contraire aux recommandations de l’ESHRE, préconisant l’abstention en cas d’endométriomes < 3 cm.
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3.
Particularités de la stimulation ovarienne dans l’endométriose
La stimulation ovarienne ne semble pas augmenter le risque de récidive de l’endométriose [136]. Les protocoles longs, utilisant des GnRHa, sont alors à privilégier par rapport aux antagonistes (si la réserve ovarienne le permet) car ils ont un effet bénéfique en mettant au repos les lésions d’endométrioses. La ponction ovocytaire d’ovaires porteurs d’endométriomes comporte un risque théorique d’abcédation ovarienne. En pratique ce risque est minime, évalué entre 0 et 1,7 % dans la série de Benaglia et al. [137]. Enfin l’administration de GnRHa n’a pas fait la preuve de leur efficacité dans la prévention des récidives d’endométriomes [138].
4. Indications de PF dans le cas de l’endométriose
Il n’existe pas de consensus sur les indications de PF dans le cadre de
l’endométriose. En présence d’endométriome(s) ovarien(s) et en cas d’indication chirurgicale, une chirurgie économe, utilisant les techniques les moins délétères et réalisée par un opérateur expérimenté constitue la première étape de la PF [118]. Somigliana et al. [139] considèrent qu’une PF est indiquée chez les patientes avec endométriomes bilatéraux et chez celles qui ont été opérées et récidivent sur l’ovaire controlatéral.
La stratégie optimale de PF chez les patientes avec endométriose profonde fait débat. En effet, ces patientes sont à risque de chirurgie délabrante et pourvoyeuse d’adhérences pelviennes qui nécessiteront potentiellement une prise en charge ultérieure en AMP. Par conséquent, une PF pourrait s’envisager dès le diagnostic. En cas d’indication de PF, celle-ci doit probablement avoir lieu le plus tôt possible car plus une patiente est jeune plus elle est à risque de récidiver au cours de sa vie. En outre, plus la patiente est jeune, plus le nombre d’ovocytes récupérés sera élevé et meilleure sera la qualité ovocytaire.
Lors de la discussion, il faut également prendre en compte les autres facteurs de risques de baisse de réserve ovarienne (indice de masse corporelle, tabagisme, antécédents familiaux d’IOP). De même, il faut considérer l’impact économique de l’extension de la PF poules patientes endométriosiques, étant donné la fréquence de cette pathologie dans la population générale.
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D. Les insuffisances ovariennes prématurées
L’IOP touche environ 1 % des femmes avant 40 ans et se caractérise par une perte folliculaire prématurée et/ou par un blocage de la maturation folliculaire. Les formes familiales sont peu fréquentes et l’IOP est plus fréquente dans certaines ethnies (africaines > caucasiennes > asiatiques). La plupart sont idiopathiques mais dans certains cas des causes peuvent être identifiées (Tableau 5). IOP primaires Idiopathiques Chromosomiques Génétiques Auto-immunes
Anomalies de nombre ou de structure du chromosome X dont le Syndrome de Turner, délétions ou translocations du chromosome X
Non syndromiques : prémutation FMR1, BMP15, région POF1, mutation du récepteur de la FSH, mutation du SF1, mutation du gène NOBOX Syndromiques : galactosémie congénitale, BPES syndrome (blépharophimosis ptosis épicanthus), syndrome de Perrault, ataxie-télangiectasie
IOP secondaires et iatrogènes Chirurgicales
Chimio ou radio-induites
Kystectomies, ovariectomies, endométriose ++
Tableau 5 Étiologies des IOP.
Dans le cadre des IOP, le don d’ovocyte constitue la meilleure option pour obtenir une grossesse. Cependant, depuis quelques années, les traitements de PF se discutent pour les patientes à risque d’IOP. Les techniques envisageables étant fonction de l’apparition d’une puberté ou non et de la présence de follicules antraux rendant possible une stimulation ovarienne ou la réalisation de prélèvements ovocytaires en cycles spontanés ou naturels modifiés. Il est crucial de souligner qu’une PF ne peut s’envisager qu’après un bilan complet de l’IOP, associé à un conseil génétique si nécessaire.
La cryopréservation ovocytaire ou embryonnaire ne peut s’envisager que si la patiente est encore dotée d’un nombre minimum de follicules antraux à stimuler. En effet, l’administration de fortes doses de FSH n’est indiquée que chez une femme susceptible de produire au minimum 3 à 4 ovocytes, en sachant que pour optimiser les chances de grossesse, plusieurs cycles seront nécessaires.
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La cryopréservation de tissu ovarien peut également pour certain se discuter dès la puberté voire avant dans la mesure où la densité folliculaire de l’ovaire est alors maximale et qu’une déperdition rapide sera inéluctable. Cependant, elle implique une amputation de la moitié du stock folliculaire et ainsi l’accélération du processus de vieillissement ovarien.
1. Le syndrome de Turner Le syndrome de Turner
Parmi les patientes atteintes d’un syndrome de Turner, on observe dans environ 50 % des cas un développementr pubertaire (au moins partiel) et dans 10 % des cas une ménarche spontanée [140]. Davantage de pubertés spontanées sont observées chez les patientes avec une mosaïque ou des délétions très distales du chromosome X (Xp). Les taux de grossesse spontanée sont de 2 à 10 % avec un risque accru de malformations congénitales et d’anomalies chromosomiques [140]. En cas de syndrome de Turner, le don d’ovocyte est classiquement indiqué avec des taux de grossesse satisfaisants.
il faut souligner le risque que représente une grossesse pour ces patientes surtout en cas d’atteinte aortique significative (dissection aortique pathologies hypertensives) et la nécessité d’une évaluation stricte préconceptionnelle ainsi que d’un suivi spécialisé en cas de grossesse [140]. Le transfert d’un embryon unique s’impose (elective Single Embryo Transfer [eSET]). Un DPI peut s’envisager. Il faut souligner le mauvais pronostic obstétrical associé en cas d’utérus hypoplasique.
Certaines équipes ont proposé des alternatives au don d’ovocytes avec la mise en place de stratégies de PF en amont. En effet, 40 % des adolescentes Turner présentent des follicules ovariens, qui disparaîtront ensuite de manière accélérée. Si une puberté spontanée a eu lieu, une stimulation ovarienne suivie d’un recueil des ovocytes en vue d’une cryopréservation est envisageable. La stimulation ovarienne ne sera plus possible en présence de signes d’insuffisance ovarienne prématurée avérée. Considérant que la perte folliculaire débute tôt, empêchant dans la majorité des cas l’apparition d’une puberté, certains proposent la réalisation d’un prélèvement de tissu ovarien en vue d’une cryopréservation. Pour les syndromes de Turner non mosaïques, il a été établi que l’âge idéal pour réaliser un prélèvement de tissu ovarien était 12—13 ans [141]. Huang et al. [142] ont rapporté chez une patiente de 16 ans avec mosaïque
