REVUE DE LA LITTÉRATURE

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REVUE DE LA LITTÉRATURE

Effets cardio-vasculaires des traitements anticholinergiques à visée vésicale chez la personne âgée : une revue

Cardiovascular adverse effects of antimuscarinics used in the treatment of overactive bladder in the elderly : A review

C. Chesnel

^a^,^b^,^c^,∗

, A. Charlanes

^a^,^b^,^c

, C. Hentzen

^a^,^b^,^c

, N. Turmel

^a^,^b^,^c

, X. Biardeau

^a^,^d

, C. Brochard

^a^,^e

,

S. Campagne

^a^,^f

, G. Capon

^a^,^g

, X. Defﬁeux

^a^,^b^,^h

,

B. Fatton

^a^,ⁱ

, X. Gamé

^a^,^j

, R. Haddad

^a^,^k

, C. Jeandel

^a^,^l

, J. Kerdraon

^a^,^b^,^m

, P. Manceau

^a^,ⁿ

, P. Mares

^a^,^o

,

M. Mezzadri

^a^,^p

, P. Mongiat-Artus

^a^,^q

, A.-C. Petit

^a^,^r

, B. Peyronnet

^a^,^s

, J.-M. Soler

^a^,^b^,^t

, C. Thuillier

^a^,^u

,

J.-M. Vetel

^a^,^v

, G. Robain

^a^,^b^,^k

, G. Amarenco

^a^,^b^,^c

, pour Groupe de Recherche Appliquée à la Pathologie Pelvi-Périnéale des Personnes Âgées (GRAPPPA)

^a1

aGRAPPPAgroupederechercheappliquéeàlapathologiepelvi-périnéaledespersonnes âgées,75020ParisFrance

bSorbonneUniversités,GRC01,Green—groupedeRechercheCliniqueenNeuro-Urologie, AP-HP,HôpitalTenon,75020Paris,France

cServicedeneuro-urologie,hôpitalTenon,4,ruedelaChine,75020Paris,France

dServiced’urologie,hôpitalClaude-Huriez,59000Lille,France

eServicedegastro-entérologie,CHUdeRennes,35000Rennes,France

fServicedegynécologie,CHUEstaing,63003Clermont-Ferrand,France

gServiced’urologie,centrehospitalierPellegrin,33076Bordeaux,France

hServicedegynécologie,hôpitalAntoine-Béclère,AP—HP,92140Clamart,France

iServicedegynécologie,CHUdeNîmes,30000Nîmes,France

jDépartementd’urologie,transplantationrénaleetandrologie,CHURangueil,31000 Toulouse,France

kServicedemédecinephysiqueetréadaptation,hôpitalRotschild,75012Paris,France

lServicedegériatrie,CHUdeMontpellier,34000Montpellier,France

mCentremutualistederééducationetréadaptationKerpape,BP78,56275Ploemeurcedex, France

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:camille.chesnel@aphp.fr(C.Chesnel).

1 https://www.grapppa.jimdo.com.

https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.03.001

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nServicedeNeurologie,hôpitalSaintAntoine,AP—HP,75012Paris,France

oServiced’urologie,CHRUCarémeau,30029Nîmescedex9,France

pServicedegynécologie,hôpitalLariboisière,AP—HP,75010Paris,France

qServiced’urologie,hôpitalSaint-Louis,AP—HP,75010Paris,France

rCentredesanté,8,rueNeibecker,93440Dugny,France

sServiced’urologie,CHUdeRennes,35000Rennes,France

tServicedemédecinephysiqueetréadaptation,centreBouffard-Vercelli,66290Cerbère, France

uServiced’urologie,CHUdeGrenoble,38700LaTronche,France

vServicedegériatrie,centrehospitalierduMans,72074LeMans,France Rec¸ule16janvier2018 ;acceptéle6mars2018

DisponiblesurInternetle16avril2018

MOTSCLÉS Population gériatrique; Syndrome d’hyperactivité vésicale;

Anticholinergiques; Système

cardiovasculaire; Effetssecondaires

Résumé

Objectif.—L’objectifdecetarticleétaitd’effectuerunerevuedesdonnéesdelalittérature concernantleseffetscardiovasculairesdestraitementsanticholinergiquesàviséeurinairechez lapersonneâgée.

Méthodes.—Unerevuedelalittératureaétéeffectuéeenoctobre2017àl’aidedelabasede donnéesMedline/Pubmedenlimitantlarechercheauxtravauxenanglaisouenfranc¸ais.

Résultats.—Autotal,602articlesdemars1964àoctobre2017ontétérelevés,60articlesont étéanalyséset19essaisprospectifsontétésélectionnés.Plusde20%delapopulationgéria- triqueprésenteunehyperactivitévésicaledont41,4%seraittraitéparanticholinergiques.La prévalencedescomorbiditéscardiovasculairesestélevéeavec24,4%decardiopathieschezles 65—74anset36,9%chezles≥75ans.L’évaluationdeseffetscardiovasculairesdesanticholiner- giquesdanslapopulationgériatriqueestrenduedifﬁcileparl’exclusiondanscettepopulation aucoursdesessaisdescomorbiditéscardiovasculaires.Néanmoins,certainsévènementscar- diovasculairessévèressontrapportéscommela survenued’uneﬁbrillationauriculaire,d’un blocauriculo-ventriculaireoudesyncopessurtorsadesdepointe.Desétudescomplémentaires semblentnécessairestoutparticulièrement dansla «vraie vie» avecsuivilongitudinaldes patients âgés traités par anticholinergiques pour préciser l’impactcardiovasculaire de ces prescriptions.

Conclusion.—Enl’absencededonnéesd’évidence,etcomptetenudutropismecardiovascu- lairedesanticholinergiques,mêmeàviséespéciﬁquementvésicaleenraisondeleurmanquede sélectivité,ilsembleraisonnabled’introduireavecprécautionuntraitementanticholinergique danslapopulationgériatrique,etceau-delàdeseffetsindésirablesnotammentcognitifsdéjà connus.

KEYWORDS Aged;

Elderly;

Overactivebladder;

Cholinergic antagonists;

Antimuscarinic;

Cardiovascular system;

Adverseeffects

Summary

Aim.—Theaimofthisstudywastoreviewtheevidenceregardingthecardiovasculareffects ofurinaryanticholinergicdrugsintheelderly.

Methods.—A literature review was conducted inOctober 2017 using the Medline/Pubmed databaselimitingthesearchtoworksinEnglishorFrench.

Results.—Intotal,602articlesbetweenMarch1964andOctober2017havebeenreported,60 studieswereanalyzed,19wereprospectivetrials.

Geriatricpopulationhasahighprevalenceofcardiovasculardiseases(24.4%ofheartdiseases on 65—74years and 36.9% on ≥75years). More than 20% of the geriatric population has overactivebladderhistoryand41.43%ofthemuseofantimuscarinicdrugs.Evaluatingthecar- diovascularadverseeffectsofantimusarinicsinthegeriatric populationisnoteasybecause ofexclusion ofhigh-risk patients in trials.However, seriouscardiovascular adverse effects werereportedlikeatrialﬁbrillation,atrioventricularblockortorsadedepointe.Furtherstu- diesareneededespeciallyinthe‘‘reallife’’inordertoprecisetheexactprevalenceofsuch cardiovascularalterations.

Conclusion.—Without conclusiveevidence,potentialcardiovascularadverseeffectsofanti- cholinergicagentsusedinoveractivebladdermustleadtoacautiousprescription.

(3)

Introduction

L’incontinence urinaire, déﬁnie par l’International Conti- nence Society(ICS)commeuneperteinvolontaire d’urine [1],estunsymptômed’unegrandefréquencechezlaper- sonneâgéeoùelletoucheaumoins20%decettepopulation [2].C’estunproblèmedesantépubliqueauvudesonimpact médical (lésions cutanées, infections urinaires, risque de chute),delacontraintedesoinsinduite,duretentissement sur laqualité de vieetdu coûtsociétalqu’il impose [3].

Parmilesdifférentstypesd’incontinence,lesyndromecli- nique d’hyperactivité vésicale, défini par des urgenturies avec ou sans fuites [1], est largement prédominant avec une prévalence de plus de 20 % chez les plus de 65 ans, prévalencequiestcroissanteenfonctiondel’âge[4].Les mécanismesphysiopathologiques ensont multiples,impli- quantsoitlavessie elle-même(hyperactivitédudétrusor, troublesensitif),soitlesstructuresurétro-sphinctériennes de continence (incompétence sphinctérienne, dysréflexie urétrale)ouencorelescentresetrelaiscérébraux(trouble de l’intégration du besoin, perte du contrôle cortical du réflexe mictionnel). Le traitement de première ligne de cette hyperactivitévésicale, une fois une rétention chronique etune infection chroniqueéliminées,repose sur la rééducationpérinéale etl’oestrogénothérapielocale chez lafemme[3,5].Encasd’échec,ilestalorsliciteetrecom- mandé d’instaurer un traitement anticholinergique [3,5].

Mais les anticholinergiques ne sont pas dénués d’effets secondaires(xérostomie,xérophtalmie,effetscognitifs...) [6]. Le plus impactant dans la population gériatrique est certainement l’impactcognitif quiaété largementdécrit [7,8].Bienquelaprésencederécepteursmuscariniquescar- diaquessoitbienconnueetqu’ilyaituneforteprévalence des pathologies cardio-vasculaires dans cette population gériatrique,l’effetcardiovasculairedesanticholinergiques à viséeurinaire chezles personnesâgées resteméconnu.

Nousprésentonsiciunerevuedelalittératuresurl’impact cardiovasculaire du traitement anticholinergique dans la populationgériatrique.

Méthodes

Une première interrogation Medline/Pubmed du 27/10/2017 a utilisé les mots clés portant sur la personne âgée, l’hyperactivité vésicale, les médicaments anticholinergiques, le système cardiovasculaire. La pre- mière interrogation Pubmed/Medline a utilisé les mots clés suivants : (« Aged » [Mesh] OR « Frailed Elderly » [Mesh]) AND (« Urinary bladder, overactive » [Mesh] OR

«Lowerurinarytractsymptoms»[Mesh])AND(«Cholinergic antagonists »[Mesh]), puis surle terme («Cardiovascular system » [Mesh]). Une deuxième large interrogation a utilisé lesmots «aged », «frailed elderly », «elderly »,

«overactivebladder»,«lowerurinarytractsymptoms»,

« cholinergic antagonists », « anticholinergic », « cardiovascular system », « cardiovascular », « cardiac ». La recherches’estlimitéeauxarticlespubliésenanglaiseten franc¸ais.L’analysedesarticlesaportétantsurlesarticles derevuequesurlesétudesprospectivesourétrospectives.

L’analyse manuelle des résumés a permis d’identiﬁer les

articlesrelatifsoumentionnantleseffetscardiovasculaires desanticholinergiqueschezlapersonneâgée.

Résultats

L’interrogation la plus large couplant les quatrerequêtes etsériesdemotsapermisd’identiﬁer602articlesdemars 1964àoctobre2017.Aprèslecturedesrésumés,60articles ontétéanalysés.Dix-neufessaisprospectifsspéciﬁquement dédiésauximpactscardiovasculairesdesanticholinergiques aucoursdutraitement del’hyperactivitévésicaleetceux plusgénéralistes comportantuneétudedes effets cardio- vasculairesdesanticholinergiqueschezlapersonneâgéeont étésélectionnés.

Discussion et analyse de la littérature Récepteurs muscariniques et cibles des anticholinergiques

Ilexiste 5 types de récepteursmuscariniques, les récep- teursmuscariniquespostjonctionnelsM3étantlacibledes traitements anticholinergiques à visée urinaire. En effet, lesrécepteursM3vésicauxsontresponsablesdelacontrac- tiondirectedumuscledétrusorienvial’entréedecalcium extracellulaire à travers lescanaux type L etl’activation d’unerho-kinase[9].LesrécepteursM2seraientaccessoires etfaciliteraientlacontractiondétrusoriennemédiéeparles récepteursM3.Ilestpossible qu’enpathologie,lesrécep- teursM2puissentfavoriserlacontractiondétrusoriennede manièreindépendante[9].

Concernantle systèmecardiovasculaire,lesrécepteurs muscariniques prédominant sont les récepteurs M2. Leur rôle consiste à moduler la fréquence cardiaque : acti- vés, ils inhibent les cellules pacemaker et diminuent la fréquencecardiaqueetlacontractilitéatrialeetventricu- laire;inhibés,lafréquencecardiaqueaugmenteainsiquela demandemyocardiqueenoxygène[10,11].Lesrécepteurs muscariniquesM3sontégalementprésentsdanslesystème cardiovasculaire,leurrôleestdemodulerlavasodilatation; unblocagedesrécepteursM3entraîneuneaugmentationde latensionartérielle[11,12].

L’afﬁnitédesdifférentsanticholinergiquesdisponiblesen Franceestvariableavecuneafﬁnitéplusmarquéepourles récepteursM3queM2pourlasolifénacineetl’oxybutinine (Tableau1)[13].

Effets cardiaques des anticholinergiques dans une population non gériatrique

Auvudecesdonnées,etcomptetenudelanon-sélectivité absoluedesanticholinergiquesàviséevésicale,ilestlicite des’interrogersurleseffets secondairescardiovasculaires deces anticholinergiques.Troisétudescontreplaceboont été menées chez des volontaires sains en comparant la fréquencecardiaquemoyenne(FC)etlavariabilitédelafré- quencecardiaque(heartratevariability[HRV])sur24hlors dela prisedetoltérodine.L’administrationdetoltérodine 4mgentraineuneaugmentationdelaFCetuneréductionde laHRV[14,15].Cetteactiondelatoltérodineà4mgcomme

(4)

Tableau1 Afﬁnitérelativedesantimuscariniquespour lerécepteurM3vslerécepteurM2.

Ratiod’afﬁnité

Récepteurmuscarinique M3vs.M2

Fésotérodine 0,5

Oxybutinine 6,2

Solifénacine 15

Toltérodine 0,95

Trospium 1,3

Darifénacine(non disponibleenFrance)

53

L’afﬁnitérelativeaétécalculéeparleratiodesvaleursdeKi selonGlavindetChancellor[13].

à8mgsurleFCRaétéconﬁrmée,avecuneffetsurlaHRV uniquementretrouvépourladosede8mg[16].

Rosa et al. en 2013 fait la revue des effets cardiovasculaires des traitements antimuscariniques dans une population de patients présentant un syndrome d’hyperactivité vésicale (Tableau 2) [11]. Une augmenta- tiondelafréquencecardiaquederepos(FCR)estretrouvée pourlafésotérodineetpourletrospiumavecuneffetdose [11]. La toltérodinediminuerait la HRV avec à la fois un effetdose et uneffet temps etaugmenterait la FC avec uneffettemps[11].ConcernantlaHRV,nousnedisposons pasdedonnéesconcernantlesautresthérapeutiques[11].

Aucunchangementn’estrapportéconcernantl’intervalledu QTetlerisquedetorsadedepointe,endehorsd’uncase report chezune patiente de 81 ans [11]. À noter que la

térolidine,initialementmisesurle marchépourle traite- mentdel’hyperactivitévésicale,aétéretiréeenraisonde ladescriptiondetorsadesdepointes[17].

Risques liés à une modiﬁcation de la fréquence cardiaque

Des donnéesd’évidence rapportent qu’une augmentation de la FC serait un facteur de risque de mortalité. Jou- venetal.en2009,évaluentlarelation entrelamortalité d’hommessains d’âgemoyenetlamodiﬁcationdelafré- quencecardiaquederepospendantunsuivide5ans[18].

Ladiminution dela fréquencecardiaque(>4 bpm[batte- mentsparminutes])aucoursdusuividiminuelerisquede mortalitéde14%etàcontrariouneaugmentationdelafré- quencecardiaque(>3bpm)augmentelerisquedemortalité de19%[18].Demême,Hozawaetal.en2004démontrent qu’une augmentation de5bpm deFC de repos estliée à une augmentation du risque de mortalité par évènement cardiovasculairede17%[19].

Utilisation des anticholinergiques dans la population gériatrique

Il est connu que la population présentant un syndrome clinique d’hyperactivité vésicale présenteplus decomor- bidités cardiovasculaires que la population sans HAV, notamment plus de pathologies ischémiques, de cardio- pathies, de troubles de la conduction, d’hypertension artérielle[20].Parailleurslaprévalencedel’HAVaugmente demanièrecroissanteavecl’âge[4]demêmequelapréva- lencedescomorbiditéscardio-vasculaires[21].Lesrisques spéciﬁquesàlapersonneâgée sontdoncmultiples.Àcela s’ajoutelerisquemajorédesurdosagedesmédicamentsà

Tableau2 Résumé des effets cardiovasculaires des antimuscariniques chez les patients présentant un syndrome d’hyperactivitévésicale.

FCR HRV Augmentationdel’intervalleQTet

risquedeTDP Fésotérodine AugmentationdelaFCR,

dosedépendante

Pasdedonnéedisponible Pasdechangementrapporté Oxybutinine Pasdechangement

rapporté

Pasdedonnéedisponible Pasdechangementrapporté Solifénacine Pasdechangement

rapporté

Pasdedonnéedisponible Malgréuncasd’allongementduQT etdetorsadesdepointemisen lienavecl’administrationde solifénacine,pasdechangement statistiquementsigniﬁcatifduQT n’aétérapportédanslesautres études

Toltérodine AugmentationdelaFCR, particulièrementlorsde l’administrationaulong cours

Diminué,particulièrement aveclamonodosede8mg etlorsdel’administration aulongcours

Àfaibledose,ilsemblenepasy avoirdemodiﬁcationduQToude survenuedeTDP

Trospium AugmentationdelaFCR, dosedépendante

Pasdedonnéedisponible Pasdechangementrapporté

SelonRosaetal.,2013[11].FCR:fréquencecardiaquederepos;HRV:heartratevariability/variabilitédelafréquencecardiaque, TDP:torsadedepointe.

(5)

éliminationrénalechezlapersonneâgéedufaitdeladimi- nutiondelaﬁltrationglomérulaireetlesrisquesinhérents àlapolymédicationavecchargeanticholinergiqueaugmen- tée.

Les patients âgés et ayant des médicaments avec une action anticholinergique seraient plus à risque de morta- lité [22].Dufaitdela hauteprévalence descomorbidités cardiovasculaires et de l’HAV chez la personne âgée, des précautions semblent nécessaires dans la prescrip- tion des anticholinergiques. Pour autant, les traitements antimuscariniquesrestent recommandés dansl’algorithme thérapeutique de l’HAV [3,5] et sont largement prescrits dans la population gériatriqueavec unrisque derecevoir desanticholinergiques3,5foisplusélevédanslapopulation des patients de plus de 85 ans par rapport à la population des 65—74 ans [23]. Dans la population gériatrique, lesanticholinergiqueslesplusprescritssontlasolifénacine puisl’oxybutinineetlatoltérodine[23].Uneétudeanglaise rétrospectiveavaitretrouvéque61,1%despatients≥90ans avaientuntraitementavecactionanticholinergique(àvisée urinaireouautre)[24].

Effets cardiovasculaires des traitements anticholinergiques chez la personne âgée avec syndrome d’hyperactivité vésicale

Dansunepopulationâgéequiestplusàmêmed’avoirune HAV,descomorbiditéscardiovasculairesetderecevoirdes anticholinergiques,laquestion deseffetsindésirablescar- diovasculairessepose.Vourietal.en2017ontréaliséune méta-analysedeseffetsindésirablesdutraitementanticho- linergiquedel’HAVchezlespatientsâgés[6].Seizeétudes avecdes donnéessur lespatients de ≥65 ansprésentant unsyndromed’HAVetayant évaluéleseffets indésirables ontétéinclusesdansl’analyse.Autotal,4188patientssous anticholinergiqueset 3952sous placebo ont étéanalysés.

Aucunedifférencestatistiquen’aétéobservéeconcernant leseffets cardio-vasculaires chezlespatients de≥65 ans traitésparanticholinergiques parrapportaux patients de

≥65anssousplaceboRR=1,28IC95%[0,86—1,90][6].

Une revue détaillée des essais contrôlés randomisés ayant inclus des patients de ≥65 ans a été réalisée (Tableau3). Autotal,6668patients ontétéanalysésdont 3950danslegroupetraitementanticholinergique.Tousces essaisontétésubventionnésparl’industriepharmaceutique produisantletraitementanticholinergique.

Pournombred’études(Szonzietal.;Malone-Leeetal.; Dubeauetal. ;Zinner etal. ;Sand etal. ;Wagg etal.), il n’est pas relaté de critère d’exclusion en lien avec le systèmecardiovasculaire,pourautant lesdonnéesdedes- cription de la population incluse ne mentionnent pas de pathologiecardiovasculaire,faitquipeutsemblerétonnant au vu de la prévalence des pathologies cardiovasculaires danslapopulationâgée[25—30].Parmices6études,seules Sandetal.,fontpartd’une augmentationdelafréquence cardiaquedereposde4,8bpm(SE1,23)danslegroupede patientstraitépartrospiumparrapportaugroupeplacebo [29].

D’autresessaiscomportentcertainscritèresd’exclusion cardiovasculaires (Lackner 2008 excluent les pathologies cardiovasculaires sévères ; Dubeau et al. excluent les patientsavecunFCderepos≥90bpm;Krausetal.excluent

lespatientsavecunearythmiecardiaqueouunallongement duQT),ladescriptiondelapopulationinclusenerapporte pasd’antécédentcardiovasculaireetil n’estpas retrouvé d’évènementindésirable cardiovasculaire au coursde ces études[31—33].

Certainsessaisonteffectivementinclusdespatientsavec descomorbiditéscardiovasculaires.Waggetal.excluentles patientsayantuneutilisationintermittentedediurétiques, pourautant,lapopulation étudiéecomprend204patients avecune HTAdans legroupe placebo,223 dansle groupe traitéparfésotérodineet95patientsprésentantunepatho- logiecardiaquedanslegroupeplaceboet78danslegroupe fésotérodine. Au cours de l’étude, 8 HTA sont survenues danslegroupeplacebocontre7danslegroupetraitement, aucunévènement cardiovasculaire potentiellement lié au traitement n’a été rapporté [34]. Wagg etal. comparent l’efficacitéetlatoléranced’un␤3-agonisteparrapportà latoltérodineetautraitementplacebo.Ilsnedécriventpas decritèred’exclusioncardiovasculaireeteffectivement,la population incluse comprend des patients présentant une HTA,unetachyarythmie,unefibrillationouunflutter,une insuffisance cardiaque, de l’athérosclérose dans des pro- portions similaires entre le groupe placebo et le groupe toltérodine.Ilest rapporté untaux plus important d’HTA dans le groupe toltérodine que dans le groupe placebo (23patients(12%)danslegroupetoltérodinevs44patients (8,4 %) dans le groupe placebo). Cette augmentation de fréquencede l’HTAsous toltérodinevs placeboétait plus marquéedans legroupe des patients≥75ans (8patients (21,6%)dansgroupetoltérodinevs15patients(9,6%)dans legroupeplacebo)[35].

Chappleetal.comparentladarifénacineàuntraitement placebo.Lespatientsavecunantécédentsignificatifselon l’opinion de l’investigateur, comme une HTA sévère non contrôlée,uneinsuffisancecardiaquenoncontrôléeouun infarctusmyocardiquerécent,étaientexclus.Pourautant, la population de l’étude comprend 17 patients avec une arythmiecardiaque,27avecunecoronaropathie,231avec uneHTA,24avecunantécédentd’infarctusmyocardique, répartis de manière non différente entre le groupe dari- fénacine et le groupe placebo. Un ECG était réalisé à l’inclusion et à 12 semaines de traitement. Au cours de l’étude,Chapple et al. rapportent unévènement cardio- vasculaireconsidérécommeuneffetindésirablesérieuxet potentiellementlié au traitement par darifénacine : une hospitalisationpourfibrillationauriculairechezunpatient auxantécédentsdebradycardiesinusale,hypercholestéro- lémieetHTA.Aucunedifférencen’aéténotéeconcernant les paramètres ECG [36]. Foote et al. comparent égale- mentladarifénacineàuntraitementplacebo,aucuncritère d’exclusioncardiovasculairen’estrelaté.Parmilespatients inclus, 153 souffrent d’HTA et 27 de cardiopathie isché- mique. 4 évènementscardiovasculaires sont rapportés au cours de l’étude, tous concernaient des patients dans le groupe traitement par darifénacine, pour autant il n’y a pas de différence statistiquement significative. Nous ne disposons de la description d’un seul des quatre évène- mentsindésirables: ils’agissait dela survenued’un bloc auriculo-ventriculaire(BAV)chezunepatientede83ansqui avaitdéjàunantécédentde BAV.Les auteursconcluaient àl’absencedelien entrecet évènementindésirable etle traitement[37].

(6)

Tableau3 Caractéristiques des études randomisées avec groupe placebo et effets indésirables cardiovasculaires rapportés.

Étude Achétudié

Âge Nombredesujets (ngroupeAch)

Critèred’exclusion cardiovasculaire relaté

Comorbidités cardiovasculaires décrites

Effetindésirable cardiovasculaire Szonyietal.,1995

Oxybutinine

≥70ans 54(28) 0 0 0

Lackneretal.,2008 Oxybutinine

≥65ans 50(26) Pathologie

cardiovasculaire sévère

0 0

Malone-Leeetal., 2001

Toltérodine

≥65ans 177(134) 0 0 0

Pasdechangement surparamètresECG Dubeauetal.,2012

Toltérodineet fésotérodine

≥65ans 1438

(Tolterodine586, Fesoterodine546)

0 0 0

Waggetal.,2014 Toltérodine

≥65ans 713(192) 0 HTA,

tachyarythmie, FA,

athérosclérose, insufﬁsance cardiaque

HTA:44(8,4%) dansgroupeplacebo vs23(12%)dans groupetolterodine Sous-groupe≥75 15dansgroupe placebo(9,6%)vs8 (21,6%)dansgroupe tolterodine

Zinneretal.,2002 Toltérodine

≥65ans 437(214) 0 0 0

Pasdechangement surparamètresECG Sandetal.,2011

Trospium

≥75ans 143(85) 0 0 AugmentationdeFC

dansgroupe trospiumde4,8bpm Chappleetal.,2007

Darifénacine

≥65ans 399(266) Antécédent signiﬁcatifselon l’opinionde l’investigateur commeHTAsévère noncontrôlée, insufﬁsance cardiaquesévère noncontrôlée, infarctus

myocardiquerécent

Arythmie cardiaque, coronaropathie, HTA,antécédent d’infarctus myocardique

1hospitalisation pourFA

probablementliéau traitementpar darifenacine Pasdechangement surparamètresECG

Footeetal.,2005 Darifénacine

≥65ans 317(207) 0 HTA,cardiopathie

ischémique

4évènements cardiovasculaires dansgroupe darifenacine pasdedifférence statistiquement signiﬁcative.

1BAVnonretenu commeliéau traitement Waggetal.,2006

Solifénacine

≥65ans 1045(623) 0 0 0

DuBeauetal.,2014 Fésotérodine

≥65ans 562(281) Conditionmédicale instable

FCmoyenneau repos≥90bpm

0 0

(7)

Tableau3 (Continued) Étude

Achétudié

Âge Nombredesujets (ngroupeAch)

Critèred’exclusion cardiovasculaire relaté

Effetindésirable cardiovasculaire Krausetal.,2010

Fésotérodine

≥65ans 548(370) Arythmiecardiaque AllongementduQT

0 0

Waggetal.,2013 Fésotérodine

≥65ans 785(392) Utilisation intermittenteou instablede diurétique

HTAetautre comorbidité cardiaque

0

Ach:anticholinergiques;n:nombredesujets;ECG:électrocardiogramme;HTA:hypertensionartérielle;FA:ﬁbrillationauriculaire, FC:fréquencecardiaque;BAV:blocauriculo-ventriculaire.Nombretotaldesujets:6668dont3950traitésparanticholinergiques.

Tableau4 Caractéristiques des études randomisées sans groupe placebo et effets indésirables cardiovasculaires rapportés.

Études Ach1 Ach2

Âge Nombredesujets (nAch1)

Critèred’exclusion cardiovasculairerelaté

Effetindésirable cardiovasculaire Sandetal.,2004

OxybutinineER Toltérodine

≥65ans 111(51) 0 0 0

Minassianetal., 2007

OxybutinineER OxybutinineIR

≥65ans 72(39) 0 0 0

Herschornetal., 2011

OxybutinineIR Solifénacine

≥65ans 57(30) 0 0 0

Ach: anticholinergiques; n: nombredesujets;ER :extended-release (libérationprolongée);IR :immediate release(libération immédiate).Nombretotaldesujets:240.

Trois études randomisées (Sand et al. ; Minassian et al. ; Herschorn et al.), également subventionnées par l’industrie pharmaceutique,ontcomparé lesanticholiner- giques entre eux chez des patients≥65 ans. Aucune ne rapporte de critères d’exclusion cardiovasculaire, pour autantaucunecomorbiditécardiovasculairen’estdétaillée dansladescriptiondelapopulation.Aucuneffetindésirable cardiovasculairen’estrapportéaucoursdecestroisétudes [38—40](Tableau4).

Effets cardiovasculaires des traitements anticholinergiques chez la personne âgée sans syndrome d’hyperactivité vésicale

Uneseuleétudeaévaluéleseffetsindésirablesdesanticho- linergiquesversusplacebodansunepopulationdepatients de ≥75 ans sans histoire urinaire [34]. Vingt-six patients présentantunMildCognitiveImpairment(MCI)ontétéran- domisés etont poursuivi cette étudeen triple cross-over recevant séquentiellement unplacebo, dela solifénacine etdel’oxybutinine.Iln’yavaitpasdecritèred’exclusion cardiovasculaire rapporté, nous ne disposons pas de

descriptionsdescomorbiditéscardiovasculaires dessujets.

Cette étude a été ﬁnancée par un laboratoire pharmaceutique.Concernantle systèmecardiovasculaire,aucune différencen’a été trouvée sur les paramètres de FC, de TAetd’ECG.Deuxévènementscardiaquessontrapportés, 1dans legroupeoxybutinine et1dans legroupesoliféna- cine,sansplusdedétail[34].Cetessaiaétédécriédufaitde soncourtdélaid’expositionauxanticholinergiques,deson faiblenombredesujetetdesrésultatscontradictoiresavec lalittératuresurleseffetscognitifsdesanticholinergiques [41—43].

Effets cardiovasculaires des traitements anticholinergiques chez la personne âgée en

« vie réelle »

Lesétudesévaluantleseffetsdestraitementsanticholiner- giqueschezlapersonneâgéepeuventcomporterunbiaisde sélectiondessujetsauvudel’exclusiondecertainescomor- bidités.Ceconstatréalisé,Micheletal.en2008cherchentà évaluerlatolérancedelasolifénacinedansunepopulation depatientsconsultantencabinetd’urologieenAllemagne,

(8)

sans introduire de critère d’exclusion. Cette étude a été subventionnée par le laboratoire pharmaceutique produisantletraitementanticholinergique.Unenregistrementde laFCetdelaTAestréaliséavantetaprès12semainesde traitement.Surl’ensembledes4450patientsinclus,d’âge moyen63,6ans(±13,1ans),moins de0,2% despatients onteuunévènementcardiovasculaireetaucunemodiﬁca- tiondelaFCoudelaTAn’aétérelevée.Malheureusement, nousnedisposonspasdel’étudeensous-groupeparclasse d’âge,maisilsembleimportantdenoterquel’âge>80ans sembleliéàunplushautrisqued’effetsindésirables[44].De manièreplusinquiétante,Asajimaetal.en2008rapportent uncasd’unepatientede81anshospitaliséedanslecadre d‘uneluxationde hanche,avecunQTnormalsur l’ECGà l’admission.Aprèsinstaurationdesolifénacinepourunsyn- dromed’hyperactivitévésicale,lapatienteaprésentédes épisodesdesyncopesliéesàunallongementduQTetlasur- venuedetorsadesdepointe[45].L’arrêtdelasolifénacine apermisunenormalisationdel’ECG[45].

Conclusion

Lespersonnesâgéesreprésententunepopulationassociant une haute prévalence des comorbidités cardiovasculaires et d’hyperactivité vésicale, ainsi qu’un usage fréquent desanticholinergiques.Lestraitementsantimuscariniques modiﬁent, ycompris chezle sujet sain, laFC etpeuvent donc impliquer un sur risque de mortalité. L’évaluation deseffetscardiovasculaires desanticholinergiquesdansla populationgériatriqueestgênéeàlafoisparlapopulation étudiéequiprésentepeudecomorbiditéscardiovasculaires et les potentiels conﬂits d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique. Seules 2 études concernant la darifénacine, réputée pour être très sélective des récepteurs M3 par rapport aux récepteurs M2 et donc moins à risque cardiovasculaire et une étude concernant la toltérodine ont inclus des sujets avec des comorbidités cardiovasculaires qui ont été décrites [35—37]. Or dans ces études, sont rapportés la survenue d’un trouble du rythme, de plu- sieursévènementscardio-vasculairesetd’uneaugmentation de la prévalence d’HTA [35—37]. À ces considérations se rajoute l’existence de torsade de pointe après introduction d’un anticholinergique chez une patiente de 81 ans [45]. Des études complémentaires semblent nécessaires.

Enl’absencededonnéesd’évidence,ilsembleraisonnable d’introduire avec prudence un anticholinergique dans la populationgériatrique,bienentenduauvudeseffetsindé- sirablesnotamment cognitifs déjàconnus maiségalement dufaitdurisquecardiovasculaire.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

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