MORF-
G3310 NEUROSCIENCES 12.4
Neuroanatomie des fonctions cognitives
Jour et heure :Mercredi 1 décembre Professeur :Serge Schiffmann
RT :EN NADDAM Yassine RB :
Version non définitive
Plan du cours :
I. Mémoire et Apprentissage : mécanismes cellulaires 2
II. Les démences 4
Je vais vous faire un point d'introduction sur un sujet que l'on va revoir vendredi, Monsieur De Tiège a très largement discuté l'ensemble des fonctions cognitives avec vous. Ce sont 2 aspects qui sont reliés à ces fonctions cognitives et qui vont nous amener à ré-investiguer quelques éléments un peu plus moléculaire et cellulaire. Le premier chapitre que je vais faire relativement brièvement, vous reconnaîtrez une diapositive que j'ai déjà projeté à quelques semaines, est que je veux évoquer en quelques minutes quelques points d'extension des mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent les fonctions mnésique et cognitive (mais en particulier les fonctions mnésiques) pour montrer que l'on a réalisé un certain nombre de progrès non négligeables dans ce domaine. Dans un 2èmetemps, c'est un chapitre que j’ouvrirai aujourd'hui et qu'on reverra de manière plus approfondie vendredi. Je voudrais évoquer avec vous les pathologies qui sont caractérisées par des dysfonctions des fonctions cognitives, par des altérations des fonctions cognitives, en particulier les démences des dysfonctions dont Monsieur De Tiège a sûrement parlé ponctuellement lorsqu'il évoquait les différentes fonctions cognitives dont il a discuté. Mais je voudrais voir et discuter avec vous les différents types de démences, en particulier la maladie d'Alzheimer, et envisager les points où nous en sommes en termes de recherche dans le domaine, avec évidemment un chapitre qui se terminera par les potentialités en termes thérapeutiques que les recherches ont pu amener. Vous verrez en conclusion que malheureusement, malgré l'ensemble des progrès, on n'est pas en cours aujourd'hui à pouvoir proposer des traitements qui soient tout à fait efficaces au patient souffrant de cette affection.
I. Mémoire et Apprentissage : mécanismes cellulaires
Je reviens sur les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent les processus de mémorisation et d'apprentissage. Vous souviendrez que j'avais évoqué ce phénomène de potentialisation à long terme qui se marque de la manière suivante. On enregistre ici dans une préparation in vitro l'activité électrique d'une synapse de la région hippocampique dont vous savez maintenant combien elle participe au processus de mémorisation dans le cadre de la mémoire déclarative ou explicite. Donc dans ce cadre-là, je ne reprends pas l'ensemble des éléments que j'avais évoqué. On enregistre donc l'activité, la réponse post-synaptique à une synapse de ce circuit, en l'occurrence la connexion qui va du neurone de CA3 au neurone de CA1 qui est donc celui
qu'on enregistre. C’est une connexion glutaminergique et on effectue une stimulation à haute fréquence, une stimulation tétanique, je vous rappelle qu'elle mime en quelque sorte une arrivée d'information indispensable et importante à mémoriser. Quand on compare l'amplitude de la réponse synaptique après avec celle qu'elle était avant, on constate qu'il y a eu une augmentation de l'efficacité de ces synapses. Ceci a été démontré, je l'avais dit, dans cette préparation in vitro pour quelques heures. J'avais évoqué le fait que cette potentialisation à long terme pouvait être enregistrée in vitro jusqu’à entre 8 et 10 heures.
J'avais évoqué évidemment le fait qu'il était intéressant à savoir si ce processus est aussi à l'œuvre in vivo puisque bien sûr, ce processus de mémorisation a lieu dans un cerveau complètement connecté. C'est un schéma reprenant des données d'un article publié déjà dans le début des années 2000, mais qui montre qu’in vivo on peut effectivement réaliser des enregistrements d'une telle potentialisation à long terme, d'une connexion synaptique, que ce soit dans le cortex ou dans l'hippocampe pendant plusieurs dizaines
de jours. On peut même aller jusqu’à peu près un an après la stimulation initiale, la connexion va rester renforcée pendant des jours, des semaines, des mois. Ce que vous allez potentiellement faire dans les semaines qui viennent nous indique que, pour certaines choses, il n'est quand même pas inintéressant de pouvoir les mémoriser à très long terme. Les connexions qui sont renforcées permettent par après d'être réactivées le plus facilement pour retrouver l'information qu'on avait stocké. Mais les mécanismes qui vont mener à ce que ça puisse durer aussi longtemps sont justement quelques éléments que je voudrais évoqués maintenant.
Ceci est en fait une diapositive que j'avais projeté quand on parlait des récepteurs NMDA et de cette potentialisation à long terme il y a quelques semaines maintenant. Je vous avais indiqué que le récepteur NMDA est vraiment central, que c'est l'entrée de calcium par ce récepteur NMDA qui joue un rôle absolument crucial dans
l'initiation, l'induction de ce phénomène de potentialisation à long terme. Ça reste vrai, l'inactivation génétique de ce récepteur a montré qu'on abolit à la fois de la potentialisation à long terme et la mémoire spatiale, qui est celle liée plus spécifiquement à l’hippocampe, donc c'est corrélé. Cette activation va mener à différentes modifications. J'avais déjà évoqué les 3 qui sont ici entourés dans ces ellipses jaunes, à savoir la phosphorylation de récepteurs AMPA, la production d'un messager rétrograde, l’insertion de nouveaux récepteurs qui sont localisées dans l’épine dendritique qui sont dans les compartiments intracellulaires et qui vont être mobilisés pour s'insérer dans la membrane. Les 3 facteurs vont renforcer l'efficacité de la synapse et vont rendre cette synapse plus efficace. Mais tous les 3 sont liés à une cascade de signalisation qu’on a beaucoup de mal à imaginer. Vous allez voir dans quelques minutes qu’on a bien raison d'avoir du mal à imaginer qu'elle puisse être le moteur pour que ce processus dure des heures, des jours, des semaines, voire plus.
C'est ici que j’amène quelques informations nouvelles dans ce processus. Il a été démontré par après que certaines phases de la mémoire d'une part, et certaines phases de la
potentialisation à long terme sont aussi dépendantes de la synthèse protéique. Donc il faut des mécanismes supplémentaires qui soient mobilisés. Ces mécanismes supplémentaires sont donc des mécanismes dépendants de la synthèse protéique. Ceci est une illustration mais extrêmement simplifié. J’en ai d'autres plus compliqués mais que je passe pour ne pas alourdir aujourd'hui, une illustration compliquée d'un apprentissage réalisé chez l'animal qui montre que si on bloque la synthèse protéique dans une phase de rétention, c'est à dire ou on demande à l'animal de se souvenir d'un élément. C'est évidemment des mémoires
spatiales et ce n'est évidemment pas de la mémoire déclarative, mais si on lui demande dans un labyrinthe ou dans un exercice particulier de retrouver un chemin particulier. Il va réaliser beaucoup plus d'échec si on avait réalisé cette phase en présence d'un inhibiteur de synthèse des protéines. Donc il y a des phases de la mémoire en tout cas de la rétention du stock amnésique qui nécessitent de manière absolue la synthèse des protéines. Et c'est aussi le cas pour certaines phases de la potentialisation à long terme.
Ceci est à nouveau une illustration maintenant d'une potentialisation à long terme réalisées in vitro, donc sur les mêmes préparations que celle qui était présent dans la première diapositive. Ce qu’on constate, c'est que si la phase d'induction est réalisée en présence de l’anisomycine qui est un inhibiteur de la synthèse protéique, et bien cette potentialisation à long terme va être présent dans les premières 2h, quelque chose comme ça. Mais puis elle va s'amenuiser pour finir par disparaître dans les phases plus longues. Et donc, ceci permet de conclure qu'il y a en fait 2 phases dans cette potentialisation à long terme. L'une que l'on va appeler la phase plus précoce et qui repose sur les mécanismes de signalisation locale au sein de l'épine dendritique. Les 3 facteurs, les 3 paramètres que j'ai évoqués au début et l'autre qui va appliquer de la synthèse protéique. Il va y avoir en fait une signalisation toujours basée sur l'augmentation de calcium qui, à partir du lieu où aura été initié l'activation du récepteur NMDA va mener à ce que dans le noyau y ait eu une activation constitutionnelle par exemple par le facteur CREB mais ça peut être d'autres acteurs qui va mener à une synthèse de nouvelles protéines. Je passe évidemment les détails qui sont ici.
La synthèse protéique augmenté, peut mener ou va mener à la production de nouvelles connexions synaptique. Et dans un réseau qui va être celui qui doit être renforcé, il va y avoir production de nouvelles connexions sur base d'extension de nouvelles épines et de connexion avec de nouvelles terminaisons axonales. Et c'est ceci que je voudrais évoquer dans les 2,3 diapositives qui suivent. Ici, c'est un schéma très simplifié, mais qui résume ce que je viens d'évoquer, à savoir que dans des phases de potentialisation à long terme de la phase longue, donc LTP donc, dans les phases ultérieures qui peuvent être présents pendant des jours, des semaines. Il va y avoir, cette poussée de nouveaux compartiments cellulaire, nouvelles épines dendritiques qui vous prendre contact avec des axones et former des nouvelles synapses. Donc on va augmenter le nombre de synapses présent sur ce neurone et donc on va renforcer sa capacité d'être activée. Et ceci a été démontré dans un certain nombre de modèles in vivo, donc chez l'animal, évidemment, dans lesquels on peut suivre la morphologie d'un segment dendritique au cours du temps, en soumettant éventuellement l'animal à un certain nombre de conditions.
Et on peut dès lors sur une base d’une dendrite qu'on va suivre jour après jour. Vous le voyez ici à le 0 à 16 jours on va suivre, “la naissance”, l'apparition de nouveaux compartiments sous forme d’épine dendritique. Alors, petite parenthèse, donc ce qui est en rouge, c’est l’apparition de nouvelle structure, il y a réellement une plasticité synaptique qui va se manifester sous forme d'une plasticité morphologique. Donc les neurones vont en quelque sorte changer de morphologie de manière dynamique et la petite parenthèse que je voulais faire, s'il y a une possibilité d'amener de nouvelles synapses. Il y a une dynamique qui va aussi faire que dans un certain nombre de conditions.
Certaines d'entre elles vont à un moment disparaître, donc ceci est un équilibre continue entre production de nouvelles synapses et éventuellement disparition d'autres synapses
2 exemples que je voudrais évoquer, qui illustre potentiellement la corrélation entre cette plasticité synaptique qui mène à une plasticité morphologique et des observations qui ont été réalisées chez l'homme sont les suivantes, sachant qu'évidemment, je ne peux pas démontrer de manière absolue le lien entre les 2, mais 2 observations montrent qu'effectivement il peut y avoir une plasticité en termes de volume de connexion. Le premier est un travail qui date de bien longtemps et qui a un petit côté relativement amusant à
d'écrire, mais qui est lié à la capacité de mémoire spatiale. Dont on sait qu'elle est très centralisée dans la partie de la formation hippocampique.
Donc la capacité de mémoire spatiale d'une part, et le volume d'une partie de l'hippocampe. Et donc ce qui a été réalisé par la technique de neuroimagerie, c'est d'analyser ce volume de cette région particulière de l'hippocampe chez les Taximen Londoniens, dont on suppose comme tout taximen qu'il a une connaissance spatiale de sa ville, qui est une connaissance approfondie et ce qui a été déterminé, vous voyez ici le
graphique qui démontre la corrélation entre les 2. C'est qu'au plus la durée d'activité du chauffeur de taxi est importante. On suppose sa connaissance, sa cartographie de la ville et donc sa mémoire spatiale est renforcée donc, au plus cette durée d'activité est importante ou plus le volume de cette région d'hippocampe postérieur, siège de la mémoire spatiale est importante. Évidemment, ceci n'est jamais que corrélatif. On n'est pas allés voir chez ces individus la force synaptique de chacune de leurs synapses dans cet hippocampe postérieur. Mais ceci est une observation corrélative qui sous-tend que, potentiellement cet entraînement de la mémoire spatiale à quelque part renforcer les connexions dans ces zones, en ce compris en augmentant le volume de connexion, le volume de la structure.
Un autre exemple est lié à l'apprentissage des langues, en particulier d'une 2nde langue qui trouve son siège dans le cortex pariétal, et là aussi, il y a une corrélation entre la densité de substance grise d'une part et la maitrise dans une 2nde langue. Au plus on est bon dans cette 2nde langue, plus on a un volume dans cette petite région qui est important de nouveau, parce que on sous-entend, on suppose par là qu'il y a eu un renforcement y compris morphologique d'un ensemble de connexion. Et il y a une corrélation aussi ça que j’avais déjà évoqué dans d'autres cadres entre cette augmentation de volume et l'âge d’acquisition de la 2nde langue. C'est un point qui est peut-être plus anecdotique dans le cadre de ce que je voulais évoquer ici.
Mais donc quelques éléments et peut être le seul message ici sur lequel je voudrai insister avant de passer à l'autre partie. C'est le fait qu'au-delà des quelques éléments de signalisation que j'avais déjà évoqué il y a quelques mois, il y a dans ce processus de potentialisation à long terme initiée par l'activation du récepteur NMDA des remodelages synaptiques morphologiques des neurones qui vont sous-tendre la capacité de renforcer l'efficacité synaptique à très long terme.
II. Les démences
Alors, le 2e chapitre, c'est d'introduire les altérations des fonctions cognitives dans le cadre des pathologies qui sont caractérisées par ces altérations des fonctions cognitives et qui les
démences. Alors quelques éléments, d'abord épidémiologiques, je pense que pour un certain nombre de choses que je vais évoquer, ça vous est particulièrement connu. Il est évident et vous le savez, que la fréquence de la prévalence des démences est, d'une part dépendante de l'âge et d'autre part, elle ne fait qu'augmenter au sein de la population parce que précisément la durée de vie augmente. On estime que, comme vous le voyez ici, la prévalence des démences est de quelques pour cents quand on est en deçà de 60 à 65 ans, mais qu'elle augmente de manière très substantielle quand on s'intéresse aux classes d'âge qui sont au-delà de ses 60-65 ans, avec dans les classes d'âge au-delà de 75 ans ou au-delà de 80 ans, des prévalences, qui peuvent tourner jusqu'à 10, 15% et on estime dans certaines populations ou dans certaines contrées que ça peut aller jusqu'à 20 à 30%. Donc un problème de question de santé publique, qui est non négligeable que je verrai évoqué dans 2 schémas supplémentaires dans la quasi-totalité des régions du monde, on voit qu'effectivement cette prévalence, au-delà de 60 ans tourne un petit peu en dessous de 10%, on est à 6, 7, 8% dans quelques contrées, c'est un petit peu plus faible, mais néanmoins ça reste une prévalence qui est tout à fait importante.
Et ce schéma que je reprends d'une publication des alentours de 2010, montre que non seulement la prévalence est importante et que, au vu de l'évolution de la démographie et du vieillissement des populations, on estime que la prévalence ne va faire qu'augmenter, et ceci de manière relativement majeure dans un certain nombre de contrée ou continent avec comme vous le voyez les chiffres qui sont de 2010. Et puis la prévision pour 2030 et 2050. Donc une prévalence importante qui pose un problème de santé publique. Mais ces chiffres, pour lesquelles je ne vous demande évidemment pas de retenir, montrent toute l'importance qu'il faut accorder à ces pathologies sachant, je l'avais dit aussi en début de cours, que la prévalence générale de cette pathologie dans les pays nord-américains ou européens, est à peu près de 2%
pour la population in toto. Mais on vient de le voir, elle est évidemment nettement plus importante dans certaines classes d'âge.
Alors, qu'est-ce qui fait le diagnostic d'une démence, encore une fois loin de moi l'idée de vous donner un cours de neurologie. Vous verrez en psychiatrie d'ailleurs, les 2 vont probablement aborder ça l'année prochaine, donc je ne vais évidemment pas rentrer dans beaucoup de détails simplement pour savoir déjà de quoi on parle. On parle de démence, selon la classification du DSM-V donc qui est une classification officielle. Si on associe un certain nombre de caractéristiques, de critères qui sont ici à l'écran. Le premier critère, c'est qu'il faut démontrer pour qu'on puisse faire le diagnostic du patient ou la patiente des troubles de la mémoire, et il
faut qu'il y ait des troubles de la mémoire, ça c'est un critère absolu qui soit associé avec au moins un autre trouble cognitif parmi tous ceux qui sont listés en ce point 2, donc trouble d'attraction, du jugement, troubles du langage, des troubles perceptuels ou des changements de la personnalité, et très souvent, en réalité, ces patients vont présenter plusieurs troubles cognitifs de ce type. Il faut qu’on parle réellement, on pose un diagnostic de démence, il faut que ces troubles, qui sont listées en points un et 2 ici, troubles de mémoire ou troubles cognitifs, affectent le fonctionnement social et ou professionnel de l’individu. On peut présenter des phases tout à fait initiales de déficit cognitif sans que le fonctionnement social et ou
professionnel de l'individu soit substantiellement altéré. Et on parlera dès lors pas ou pas encore malheureusement, de de démence chez ces patients. C'est une évolution qui doit être caractérisée par un début qui est progressif et un déclin qui est un déclin cognitif qui va être relativement continue et pas une perte brutale des fonctions cognitives pour laquelle il faudra rechercher un autre diagnostique un autre type d'affection si réellement et encore une fois je vous renvoie au cours de neurologie pour cela. Mais si l’altération est extrêmement rapide et brutale, il faut évidemment penser à un autre diagnostic qu'un diagnostic de démence. Enfin, ça paraît logique, mais il vaut mieux le mentionner. Il faut évidemment que l'analyse de ces différents critères puisse être fait chez un individu qui se trouve dans un état de conscience et de vigilance normal. Il faut que l’état de vigilance et l’état de conscience soient normaux pour qu'on puisse vérifier la présence de ces symptômes. Il est évident que si un individu se trouve sous l'emprise d'un certain nombre de substances toxiques qui altèrent les fonctions cognitives s'agira pas de faire le diagnostic d'une démence. Dans ce cas-là, il faut évidemment être attentif à cet élément.
On estime que à peu près 2/3 et probablement un peu plus, des cas diagnostiqués, des patients diagnostiqués de démence souffre de maladie d'Alzheimer, donc la maladie de Alzheimer et de très loin, la pathologie la plus fréquente dans cette catégorie de pathologie que sont les démences. Néanmoins, il y a une grande importance à
faire un diagnostic différentiel qui soit adéquat parce que de manière ponctuelle, il y a un certain nombre de déficits cognitifs qui peuvent mener à des tableaux de démence et qui sont curables, qu'on peut amender avec un certain nombre d'apports spécifiques. Et je vais donner un exemple, sachant qu'il y en a sans doute d'autres, nativement évident et auxquels il faut être attentif et qu'on signale souvent dans les différents stages cliniques, qui est caractérisée par des personnes âgées qui sont en insuffisance alimentaire. Qui ne s'alimentent par correctement ce biais très souvent le cas et qui vont se retrouver en insuffisance en acide folique et vitamine B12 qui va être chronique parce que cette personne s’alimente incorrectement. Au départ, personne ne va réellement prêter attention au fait que leur fonction cognitive décroît de manière relativement progressive parce que, in fine, on a un peu, et de manière sans doute inadéquate, tendance a estimé que puisque les personnes sont âgées, mais il n'est pas anormal de voir que leurs fonctions cognitives décroissent. Et puis cette décroissance, on n’y prête pas trop garde et puis elle va être à un moment, elle va mener à un tableau qui peut être très semblable à celui-ci, donc on va interpréter comme étant une démence alors qu'en fait si on réalise une analyse adéquate, vous connaissez sûrement cela que la morphologie des globules rouges, par exemple, va présenter des altérations. Doser la vitamine b12, acide folique dans le plasma et on va pouvoir valider le fait qu'effectivement, ces patients sont chroniquement en insuffisance en vitamine B12, insuffisance en acide folique et dans un certain nombre de cas, la réinstauration d'un régime alimentaire ou d'un apport en ces 2 composés peut amender la symptomatologie cognitive qui était altéré.
Donc un point important et le neurologue et le psychologue évidemment sont attentifs à ce diagnostic différentiel.
Mais pour ce qui concerne évidemment les cas spécifiques de l'insuffisance en vitamine B 12 ou acide folique est simple à vérifier sans être un neurologue avéré.
