Indications off-label des traitements biologiques en dermatologie

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Article

Reference

Indications off-label des traitements biologiques en dermatologie

CORTES SANCHEZ, Begonia, LAFFITTE, Emmanuel Alexis

Abstract

Last years, the development of biological drugs substantially improved the outcome of many inflammatory diseases. In dermatology, this kind of therapy is essentially prescribed for the treatment of psoriasis, and include the anti-TNF, anti-IL-12/IL-23 and anti-IL-17. Despite these treatments have not yet been approved, they seemed to be efficient for the treatment of many other inflammatory dermatosis, like granulomatous diseases, neutrophilic diseases, hydradenitis suppurativa or pityriasis rubra pilaris.

CORTES SANCHEZ, Begonia, LAFFITTE, Emmanuel Alexis. Indications off-label des

traitements biologiques en dermatologie. Revue médicale suisse , 2016, vol. 12, no. 512, p.

635-8

PMID : 27172693

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Indications off-label des traitements biologiques en dermatologie

Au cours de ces dernières années, l’arrivée des traitements biologiques a nettement amélioré la prise en charge de nombreuses pathologies inflammatoires. En dermatologie, ces traitements nous ont notamment permis d’augmenter notre arsenal thérapeutique pour la prise en charge du psoriasis. Nous disposons, à l’heure actuelle, des anti-TNF, des anti-IL-12 / IL-23 et depuis peu des anti-IL-17. Bien que l’indication ne soit pas reconnue, plusieurs données suggèrent que ces traitements peuvent également être efficaces pour le traitement d’autres dermatoses inflammatoires, notamment les pathologies granulomateuses, neutrophiliques, l’hidradénite suppurative ou le pityriasis rubra pilaire.

Off-label indications of biological drugs in dermatology

Last years, the development of biological drugs substantially improved the outcome of many inflammatory diseases. In dermatology, this kind of therapy is essentially prescribed for the treatment of psoriasis, and include the anti-TNF, anti-IL-12 / IL-23 and anti-IL-17. Despite these treatments have not yet been approved, they seemed to be efficient for the treatment of many other inflammatory dermatosis, like granulomatous diseases, neutrophilic diseases, hydradenitis suppurativa or pityriasis rubra pilaris.

IntroductIon

Depuis quelques années, les progrès de la recherche immuno- logique sont à l’origine du développement d’alternatives thé- rapeutiques qui ciblent de façon spécifique les étapes-clés de la pathogenèse de certaines maladies inflammatoires. En dermatologie, nous avons vu apparaître de nouveaux traitements du psoriasis, ciblés au niveau de la signalisation cytokinique impliquée dans la genèse de la maladie.

A l’heure actuelle, l’utilisation de plusieurs inhibiteurs du fac- teur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) est approuvée en Suisse pour le psoriasis : il s’agit de l’étanercept, de l’infliximab et de l’adalimumab. Plus récemment, un anticorps monoclonal dirigé contre la sous-unité p40 de l’interleukine 12 (IL-12) et de l’IL-23, l’ustékinumab, a également été mis sur le marché.

Il existe de nombreuses autres pathologies dermatologiques pour lesquelles ces traitements biologiques sont efficaces, bien que leur utilisation ne soit pas encore approuvée. On retrouve de plus en plus de données dans la littérature qui jus-

tifient leur utilisation dans différentes pathologies dermatologiques que nous allons évoquer dans cet article.

MaladIes granuloMateuses

Le TNF-a sécrété par les macrophages joue un rôle central dans la formation des granulomes. On a en effet constaté que l’utilisation d’anti-TNF pouvait induire la réactivation d’une tuberculose latente. Par ailleurs, leur efficacité a été démon- trée dans certaines maladies granulomateuses, telles que la maladie de Crohn. Il a donc été supposé que les anti-TNF pourraient également être utiles dans le traitement de maladies granulomateuses cutanées.

sarcoïdose

La sarcoïdose est une maladie inflammatoire, caractérisée par la formation de granulomes non caséeux, qui peut toucher de nombreux organes, le plus souvent les poumons et la peau. Il existe plusieurs cas rapportés de sarcoïdose systémique avec atteinte cutanée, traités par infliximab. Deux études randomi- sées contre placebo ont montré que l’infliximab était efficace dans le traitement des atteintes extrapulmonaires de la sar- coïdose, y compris l’atteinte cutanée.^1,2 Dans une analyse comprenant 54 patients avec un lupus pernio, on a constaté une résolution quasi complète des lésions chez 77 % des patients sous infliximab, contre 19 % des patients traités par stéroïdes systémiques.³ On retrouve également des cas de sarcoïdose traités avec succès par adalimumab. Une étude récente ran- domisée en double aveugle vs placebo, comprenant seize patients, a montré une diminution significative de la taille des lésions chez les patients présentant une sarcoïdose cutanée, traitée par adalimumab (dose initiale de 80 mg, puis 40 mg / semaine).⁴ En cas de réponse insuffisante au dosage habituellement prescrit pour le psoriasis, une majoration des doses permet d’obtenir une évolution favorable chez les patients qui présentent une sarcoïdose cutanée chronique réfractaire.⁵ L’éta- nercept semble moins efficace dans cette indication. En effet, on retrouve un seul cas rapporté. Cette différence pourrait s’expliquer par le fait que, contrairement à l’étanercept, l’adalimumab et l’infliximab induisent l’apoptose des cellules qui présentent à leur surface la forme liée du TNF-a, entraînant ainsi une destruction des granulomes.⁵

Il existe très peu de données concernant la prescription d’usté- kinumab dans la sarcoïdose. Une production augmentée d’IL-12 a été objectivée dans les granulomes sarcoïdosiques. L’IL-12 joue un rôle important dans la différenciation des cellules T dans cette maladie. Pourtant, dans une étude récente, rando- misée, en double aveugle contre placebo, comprenant 173 pa- Drs BEGONIA CORTéS^a et EMMANUEL LAFFITTE^a

Rev Med Suisse 2016 ; 12 : 635-8

a Service de dermatologie, Département des spécialités de médecine, HUG, 1211 Genève 14

begonia.cortes@hcuge.ch | emmanuel.laffitte@hcuge.ch

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puis 90 mg à la 8ê, 16ê et 24ê semaine.⁶

autres maladies granulomateuses cutanées

D’autres maladies granulomateuses cutanées plus rares semblent aussi répondre aux traitements biologiques. C’est notamment le cas de la nécrobiose lipoïdique, qui se présente le plus souvent sous la forme de plaques prétibiales, associées à un diabète dans 80 % des cas. Bien qu’il n’existe aucune étude à l’heure actuelle, plusieurs cas ayant répondu à un traitement d’adalimumab, d’étanercept ou d’infliximab sont décrits.^7,8 Afin d’augmenter la biodisponibilité locale et de réduire le risque d’effets secondaires systémiques, certains patients ont été trai- tés par des injections intralésionnelles d’étanercept ou d’infliximab, avec une réponse partielle chez la totalité.⁹

Le granulome annulaire est une dermatose granulomateuse fréquente, généralement asymptomatique et qui régresse spon- tanément après un à deux ans. Il existe néanmoins des cas disséminés qui peuvent être invalidants et récalcitrants, et pour lesquels un traitement d’anti-TNF peut être une alternative intéressante. Il n’y a pas eu d’études randomisées jusqu’à présent, mais quelques cas de granulomes annulaires ayant régressé sous anti-TNF ont également été décrits.¹⁰

HIdradénIte suppuratIve, cellulIte dIsséquante du scalp

L’hidradénite suppurative ou maladie de Verneuil est une maladie invalidante, caractérisée par la présence de lésions douloureuses, abcédantes, entraînant la formation de cicatrices au niveau des zones riches en glandes apocrines, justifiant l’utilisation de traitements systémiques (figure 1). Certaines études évaluant l’efficacité des anti-TNF dans la maladie de Crohn ont montré une amélioration concomitante de cette dermatose. De nombreux cas et séries de cas, d’évolution favorable sous les trois anti-TNF, ont été publiés. Le taux de ré- ponses semble néanmoins plus élevé avec l’infliximab, par

matoire ou une arthrite concomitante seraient plus susceptibles de répondre au traitement.¹² Une étude en double aveugle vs placebo a montré que l’infliximab entraînait une amélioration de la douleur, de la sévérité de la maladie et de la qualité de vie, ainsi qu’une diminution des marqueurs inflammatoires.¹³ Une deuxième étude ouverte prospective, comprenant dix patients, a montré une diminution significative du nombre de poussées et de sites atteints.¹⁴

Certaines données suggèrent que l’adalimumab serait égale- ment efficace, puisqu’il a permis une amélioration de la qualité de vie ainsi qu’une diminution du nombre de lésions et de sites atteints après un mois de traitement chez six patients.¹⁵ Les résultats obtenus avec les doses habituellement prescrites pour le psoriasis sont contradictoires. Bien qu’une analyse ré- trospective retrouve une réponse partielle au traitement chez 71 % des patients,¹² certaines études prospectives récentes ne montrent aucune réponse significative par rapport au groupe placebo sur l’activité de la maladie, les douleurs ou la qualité de vie.¹⁶ Par contre, une étude ouverte prospective a montré qu’un traitement hebdomadaire d’adalimumab entraînait une amélioration significative des lésions chez quinze patients.¹⁷ Une deuxième étude comprenant 154 patients a montré que le groupe bénéficiant d’une dose hebdomadaire de 40 mg d’adalimumab obtenait une réponse clinique significative par rapport au groupe placebo après seize semaines de traitement.¹⁸ Des études de phase 3 sont actuellement en cours, ainsi qu’une demande d’enregistrement de l’adalimumab dans cette indication à la dose de 40 mg / semaine.

Par contre, les résultats concernant l’étanercept sont moins encourageants, puisque aucune amélioration significative n’a été objectivée chez vingt patients traités pendant douze semaines (50 mg 2 x / semaine) par rapport au groupe placebo.¹⁹ Au vu de la réponse aux anti-TNF, il est possible que l’usté- kinumab soit également efficace, étant donné qu’il réduit l’expression des cytokines de type Th1, telles que le TNF-a.

Parmi les six cas décrits dans la littérature, cinq ont répondu au traitement.^20-23 Enfin, l’utilisation des inhibiteurs de l’IL-1 tels que l’anakinra pourrait également être intéressante, comme cela a été rapporté dans une série de six patients.²⁴

La cellulite disséquante du scalp est caractérisée par la pré- sence de pustules folliculaires stériles, menant également à la formation d’abcès et de lésions cicatricielles, pouvant s’appa- renter de loin à l’hidradénite suppurative. Le traitement est souvent décevant. Au vu de l’effet positif des anti-TNF sur l’hidradénite suppurative, quelques patients présentant une cellulite disséquante sévère ont été traités avec infliximab ou adalimumab, avec un bon effet.²⁵ C’est également le cas de notre patient, illustré à la figure 2.

MaladIes neutropHIlIques Pyoderma gangrenosum

Le pyoderma gangrenosum (PG) est une dermatose chroni que caractérisée par la présence d’ulcères à bords sous-minés,

A B

fig 1 Maladie de Verneuil sévère

A. Avec multiples abcès et fistulisations du pli interfessier ; B. Bonne évolution sous infliximab, avec régression de la composante inflammatoire et persistance uniquement de l’aspect cicatriciel séquellaire.

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souvent localisés aux membres inférieurs. Plus de la moitié des cas sont associés à une autre pathologie, le plus souvent une maladie inflammatoire de l’intestin. Malgré la rareté des études contrôlées évaluant le traitement du PG et l’absence d’algorithme standardisé, la prednisone et la ciclosporine sont habituellement prescrites pour les formes sévères.

Les premiers résultats positifs des biologiques dans le PG ont été décrits chez les patients souffrant d’une maladie de Crohn avec un PG associé.²⁶ L’infliximab est l’anti-TNF le plus utilisé dans cette indication, mais des résultats positifs ont égale- ment été décrits avec l’adalimumab et l’étanercept. Il existe uniquement une étude randomisée en double aveugle vs placebo, comprenant 30 patients, qui a évalué l’efficacité de l’infliximab. Après une à deux perfusions (5 mg / kg), 69 % des patients (20 / 29) avaient répondu favorablement, et 21 % étaient en rémission complète.²⁷ D’après une revue récente de la litté- rature, les anti-TNF semblent être le traitement le plus efficace avec un taux de réponses de 92 %.²⁸ L’introduction d’infliximab a également permis une cicatrisation complète des lésions chez notre patient (figure 3).

En cas d’échec, l’ustékinumab pourrait être une alternative, puisque quelques cas ont été traités avec succès.²⁹

syndrome de sweet

Le syndrome de Sweet est une dermatose neutrophilique, ca- ractérisée par l’apparition brutale d’un état fébrile, une neu- trophilie et des lésions douloureuses le plus souvent au niveau

de la tête, du cou et des membres supérieurs. De nombreux cas sont idiopathiques, mais cette dermatose peut être associée à une néoplasie, une pathologie inflammatoire ou la grossesse. En général, l’évolution est rapidement favorable sous corticoïdes systémiques, mais il existe des formes récidivantes. Quelques cas de patients avec un syndrome de Sweet ayant régressé sous anti-TNF ont également été rapportés. Ces cas sont tous asso- ciés à une pathologie inflammatoire, telle qu’une polyarthrite rhumatoïde ou une maladie de Crohn.^30,31 Il faut néanmoins signaler qu’il existe un risque augmenté de développer une pathologie tumorale sous anti-TNF. Ces traitements devraient donc être prescrits avec prudence dans cette indication, qui peut dans certains cas être associée à une néoplasie sous-jacente.

conclusIon

Cette revue, non exhaustive, reprend les principales dermatoses, pour lesquelles on retrouve une littérature relativement abondante sur l’effet des anti-TNF. Ceux-ci semblent une alternative intéressante dans la prise en charge de nombreuses pathologies dermatologiques inflammatoires, réfractaires aux traitements habituels. En effet, les résultats des études actuellement disponibles sont encourageants, mais incluent un nombre limité de patients pour la plupart. Par ailleurs, pour certaines pathologies, nous ne disposons que de cas décrits ; il est ainsi possible qu’il y ait un biais, par la publication uniquement des cas avec réponse favorable. Des études randomisées en double aveugle sont donc nécessaires. Il est intéressant de constater que l’ustékinumab a également été utilisé avec suc- cès dans certains cas. Au cours de ces prochaines années, l’ar- rivée de nouvelles molécules, telles que les anti-IL-17, devrait augmenter davantage nos possibilités thérapeutiques.

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

A

B

fig 3 Ulcérations nécrotiques à bords sous-minés au niveau prétibial

A. Dans le cadre d’un pyoderma gangrenosum ; B. Avec évolution favorable après introduction d’infliximab 5 mg / kg 1 x / 8 semaines.

A

B

fig 2 Patient atteint d’une cellulite disséquante du scalp A. Réfractaire à un traitement de stéroïdes systémiques et rétinoïdes ; B. Bonne évolution après introduction d’un traitement par adalimumab.

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* à lire

** à lire absolument Les traitements biologiques sont des traitements ciblés efficaces

dans la prise en charge de nombreuses pathologies inflammatoires, y compris dermatologiques

Bien que l’indication aux anti-TNF ne soit actuellement reconnue que pour le psoriasis, les données de la littérature suggèrent que ces traitements sont également efficaces pour d’autres dermatoses inflammatoires

L’indication aux anti-TNF et anti-IL-12 / 23 doit être considérée pour la prise en charge des dermatoses granulomateuses, neutrophiliques, des hidradénites suppuratives ou pityriasis rubra pilaire sévères et réfractaires aux traitements conventionnels

Des études randomisées incluant un plus grand nombre de patients sont nécessaires pour confirmer l’efficacité des traitements biologiques dans la prise en charge de ces pathologies