Thesis
Reference
Maintenance de l'immunité après la vaccination contre la varicelle chez les enfants transplantés hépatiques: 10 ans de suivi
VEROLET, Charlotte
Abstract
La varicelle est une maladie hautement contagieuse et spontanément résolutive. Elle peut cependant entraîner de sévères complications, principalement chez les patients immunosupprimés. La vaccination contre le virus Varicelle-Zoster est un vaccin vivant atténué, théoriquement contre-indiqué chez les patients immunosupprimés. Cependant, le risque-bénéfice de cette vaccination est mis en balance depuis plusieurs années. En effet, la sécurité, ainsi que l'efficacité à court terme de ce vaccin chez les enfants transplantés d'organe solide ont été démontrées. Cependant, peu de travaux ont été publiés sur la maintenance de l'immunité à plus long terme. Ce travail a pour but de faire le point sur la varicelle, ses complications, ainsi que les différentes recommandations vaccinales. Une revue de la littérature sur la vaccination varicelle chez les patients greffés est proposée. Pour finir, il dévoile les résultats encourageants du maintien de l'immunité à long terme après la vaccination contre la varicelle chez les enfants transplantés hépatiques suisses.
VEROLET, Charlotte. Maintenance de l'immunité après la vaccination contre la
varicelle chez les enfants transplantés hépatiques: 10 ans de suivi. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2019, no. Méd. 10922
URN : urn:nbn:ch:unige-1145113
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:114511
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:114511
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Section de Médecine Clinique
Département de l’Enfant et Adolescent Service de Pédiatrie Générale
Thèse préparée sous la direction du Professeur Klara M. Posfay-Barbe
" Maintenance de l’immunité après la vaccination contre la varicelle
chez les enfants transplantés hépatiques:
10 ans de suivi "
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine
par
Charlotte Marie VEROLET GAEHWILER de
Fully (VS)
Thèse n° 10922 Genève
2018
2
Introduction ... 4
Varicelle ... 6
Etiologie ... 6
Epidémiologie ... 7
Physiopathologie de l’infection ... 8
Réponse immunitaire de l’hôte ... 10
Symptômes cliniques ... 10
Zona ... 12
Complications ... 13
Diagnostics différentiels ... 15
Diagnostic ... 15
Traitements ... 16
Vaccins ... 17
Recommandations vaccinales : 2 stratégies ... 18
a) La recommandation universelle ... 18
b) Vaccination de rattrapage ... 18
Recommandations en Suisse ... 20
Immunité induite par le vaccin ... 21
Effets secondaires du vaccin ... 21
Recommandations du vaccin VZV chez les immunosupprimés ... 22
Etudes existantes ... 23
3
« Maintenance de l’immunité après la vaccination contre la varicelle ... 26
chez les enfants transplantés hépatiques: 10 ans de suivi » ... 26
Résultats et discussion ... 26
Conclusion ... 27
Remerciements ... 28
Références ... 30
Annexes ... 36
Article ... 36
IPTA ... 67
Abstract ... 67
Présentation ... 69
ESPID ... 74
Abstract ... 74
Poster ... 76
4
Introduction
En Suisse, 492 personnes en moyenne bénéficient d’une transplantation chaque année (1) et 153 enfants ont reçu une transplantation hépatique, entre 1989 et 2016 [Données du Centre Suisse des foies, informations personnelles]. L’espérance de vie des enfants transplantés a considérablement augmenté ces dernières décennies : d’une part, grâce à l’amélioration des techniques opératoires et d’autre part, grâce à la meilleure maîtrise des traitements immunosuppresseurs. Par conséquent, il est inévitable que les enfants greffés vivent plus longtemps et mieux mais qu’ils soient aussi en contact avec des maladies infectieuses au cours de leur vie. Celles-ci peuvent provoquer, en raison de l’immunosuppression des patients, de graves complications (2). En effet, chez les immunosupprimés les signes cliniques de la maladie sont souvent altérés, sa progression est, en général, plus rapide et la susceptibilité de développer un forme sévère est augmentée (2). La varicelle, endémique en Suisse, est un exemple de maladies virales pouvant entraîner de graves complications chez les personnes immunosupprimées (3-8).
A ce jour, il existe un vaccin vivant atténué contre la varicelle. Cependant, celui-ci reste interdit chez les personnes immunosupprimées en raison de son risque théorique de développer une varicelle vaccinale (9). La protection active contre la varicelle des personnes immunosupprimées en Suisse et ailleurs reste donc un problème de santé majeur. En effet, d’un côté elles risquent de développer des complications (irréversibles) de la maladie, et de l’autre, l’administration du vaccin pourrait potentiellement induire une infection, elle aussi dangereuse.
Genève étant le centre national de transplantations hépatiques pédiatriques en Suisse, des stratégies vaccinales, qui ont aujourd’hui montrées leurs preuves, ont été mises en place afin de protéger au mieux les enfants candidats à la greffe (10). Cependant, en fonction de leur
5 jeune âge ou de l’urgence de la greffe, il n’est pas toujours possible d’appliquer ces stratégies, notamment celles concernant les vaccins vivants atténués, dont celui contre la varicelle (11).
De plus, il n’est pas rare de constater une perte de l’immunité, principalement la première année après la greffe (12), expliquée par une immunosuppression importante (13, 14).
Pour toutes ces raisons, et malgré les stratégies misent en place, les enfants après la transplantation ne bénéficiaient pas d’une séroprotection optimale contre la varicelle. Une étude interventionnelle a donc été mise en place en 2007 visant à vacciner contre la varicelle les enfants transplantés hépatiques suisses suivis à Genève (15). Les premiers résultats très encourageants, publiés en 2012, montrent une séroprotection à 100% après une à trois doses de vaccin, associée à une augmentation significative de l’immunité cellulaire. Grâce à une surveillance vaccinale post administration rapprochée, cette étude a également montré que les effets indésirables induits par le vaccin étaient modérés et transitoires, similaires à ceux retrouvés dans la population générale (15). Cependant, la protection via l’immunité au long court du vaccin contre la varicelle reste un questionnement majeur, spécialement chez les enfants avec un traitement chronique d’immunosuppresseurs. Aujourd’hui, nous avons 10 ans de recul par rapport au premier enfant vacciné et l’opportunité d’étudier le maintien de l’immunité vaccinale contre la varicelle chez les enfants immunosupprimés.
Cette thèse débute par la description de la maladie varicelle, du virus, de la pathogénèse, ainsi que les manifestations cliniques chez les personnes saines et immunosupprimées. Puis, elle aborde les moyens diagnostiques, les traitements et la vaccination comme prévention primaire, son application et les recommandations divergentes suivant les pays. Enfin, elle décrit le maintien de l’immunité varicelle dans notre cohorte après un délai de 10 ans sur le premier enfant vacciné.
Cette recherche est soumise à une publication dans l’American Journal of Transplantation et est actuellement en revue (Annexe page 36). Elle a fait l’objet de présentations à deux congrès
6 internationaux, la première sous forme orale à l’association internationale des transplantations pédiatriques (IPTA) à San Francisco en mars 2015 (Annexes pages 37 et 38), et la seconde sous forme de poster à la société européenne des maladies infectieuses pédiatriques (ESPID) à Leipzig en mai 2015 (Annexes pages 39 et 40).
Varicelle
La varicelle est une maladie virale très commune et également très contagieuse, survenant généralement sous forme d’épidémies dans les collectivités (16, 17). Habituellement infantile, elle se résout spontanément et sans séquelle dans la plupart des cas (17). Cependant, chez les personnes à risque, tels que les immunosupprimés, la varicelle peut provoquer des complications désastreuses. Les plus redoutées incluent les infections bactériennes secondaires aux lésions cutanées, les pneumonies, les hépatites, les encéphalites et les accidents vasculaires cérébraux. Aussi, les rejets de greffes pouvant conduire au décès (3-8).
Etiologie
La varicelle est la cause d’une infection par le Virus Varicelle-Zona (VZV), faisant partie de la famille des Alpha-herpesviridae avec le virus Herpes Simplex-1 (HSV-1) et Herpes Simplex -2 (HSV-2). Il est également connu sous la dénomination de virus Herpes Simplex-3 (HSV-3) (18). Il s’agit d’un virus à ADN double brin et enveloppé. Chaque virion est constitué de quatre parties : le corps (ADN double brin linéaire de 125 kb de long), la capside, le tégument et l’enveloppe (Figure 1). Avec une sphère de 180-200nm de diamètre, il constitue le plus petit virus de sa famille (19).
7 Figure 1 : Virus de la varicelle
Source: Zerboni et al., Molecular mechanisms of varicella zoster virus pathogenesis. Nat Rev Microbiol, 2014. (20)
Epidémiologie
En Suisse, la séroprotection contre la varicelle atteint 98% à l’âge de 10 ans (21) et 97% des adolescents suisses entre 13 et 15 ans sont séroprotégés contre la varicelle (22). En Belgique, des études sérologiques montrent que, dès l'âge de 5 ans, plus de 80% des enfants développent la varicelle. La catégorie la plus touchée est celle des enfants âgés de 1 à 4 ans, suivie par celle dont l’âge est inférieur à une année (23). En Europe, 52 à 78% des enfants contractent la varicelle avant l’âge de 6 ans et 89 à 96% avant l’âge de 16 ans (21, 23). Malgré le fait qu’elle survienne toute l’année, une distribution saisonnière est observée, avec un pic d’incidence entre la fin de l’hiver et le début du printemps chez les enfants de moins de 10 ans (24).
Avant la vaccination, 60 millions de nouveaux cas de varicelles étaient répertoriés dans le monde chaque année (25), dont 4 millions aux USA (26). Actuellement en Suisse, on estime par année, 20’000 cas de varicelle pédiatrique et 3’000 cas chez les personnes de plus de 16 ans. En moyenne, plus de 50 cas annuels doivent être hospitalisés en raison de complications (27). Sur 100’000 malades, 1.5 enfants, ainsi que 20 adultes de plus de 16 ans meurent de
8 complications liées à la varicelle en Suisse (27). Une étude réalisée récemment au sein de la population pédiatrique belge a mis en évidence une incidence d’hospitalisation de 30/100’000 pour la varicelle (23). En Europe, l’incidence d’hospitalisation secondaire à une infection à VZV est de 2 à 6/100’000 habitants, avec une mortalité de 0.01 à 5.40% (24).
Physiopathologie de l’infection
Le réservoir du virus est strictement humain. Le VZV se transmet par gouttelettes et par sécrétions et, plus rarement, par contact direct des vésicules de la peau (18). Le virus pénètre dans l’organisme au niveau de la muqueuse de l’appareil respiratoire. Il se réplique localement et migre au niveau des ganglions lymphatiques (20). La période d’incubation dure entre 10 et 21 jours. Suit alors une première virémie permettant le transport du virus par voies lymphatiques et sanguines dans le foie et la rate. De là, le virus est transporté au niveau des cellules épithéliales de l’épiderme et des muqueuses par les cellules mononuclées lors d’une seconde virémie (Figure 2). La réplication virale se termine dans les 72 heures après le début des lésions cutanées. Cette durée peut être prolongée chez les patients immunosupprimés. De plus, si la réplication virale et la virémie ne sont pas bien contrôlées par le système immunitaire de l’hôte, le VZV peut élargir son tropisme aux poumons ainsi qu’au système nerveux central (17, 20, 28) et être la cause de complications comme les pneumonies et les encéphalites, cérébellites ou méningites varicelleuses.
9 Figure 2
Source: Arvin, A.M., Aspects of the host response to varicella-zoster virus: a review of recent observations. Neurology, 1995. (28)
Après la résolution de la primo-infection, le virus rejoint les ganglions sensitifs par voie neurogène et hématogène où il se met en latence durant toute la vie. Lors de sa réactivation, le VZV migre alors jusqu’à la peau le long des fibres nerveuses sensitives. Le zona est la maladie causée par cette réactivation, caractérisée par un rash vésiculaire douloureux au niveau du dermatome innervé par les ganglions sensoriels infectés (18, 20) (Figure 3).
Figure 3
Source: Zerboni et al., Molecular mechanisms of varicella zoster virus pathogenesis. Nat Rev Microbiol, 2014. (20)
10 Réponse immunitaire de l’hôte
La varicelle confère une immunité chez l’hôte qui persiste théoriquement toute la vie chez la majorité des personnes immunocompétentes (18). Comme toutes les infections virales, le système immunitaire inné se charge de la première réponse de l’hôte lorsqu’il est en contact pour la première fois avec VZV, via les cytokines et l’activation des cellules Natural Killer (NK). Les cellules NK lysent les cellules infectées par le virus et produisent l’interféron γ (IFNγ) induisant ainsi le système immunitaire acquis à produire une protection spécifique contre VZV (29). L’immunité mémoire contre le VZV, contribuant à la protection d’une seconde infection, se constitue de l’immunité humorale avec les anticorps VZV-spécifiques et de l’immunité cellulaire via les lymphocytes T, CD4 et CD8. En effet, lorsque l’hôte est une seconde fois en contact avec le VZV, l’immunité mémoire s’active, permettant ainsi d’engendrer un booster naturel de l’immunité. L’acquisition des lymphocytes T spécifiques contre le VZV semble toutefois avoir un rôle plus important dans la dissémination et la résolution de l’infection. Cela peut se vérifier par le fait que des enfants atteints d’immunodéficience congénitale de cellules T ou ceux recevant une immunosuppression qui atteint les fonctionnalités des cellules T sont sujets à développer des varicelles très sévères pouvant être mortelles (15, 29-32). De façon similaire, les personnes atteintes du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) avec un nombre limité de CD4 sont également susceptibles de développer une varicelle compliquée voire chronique (3, 33). Contrairement à l’immunité cellulaire, des défauts de l’immunité humorale ne semblent pas être liés à la sévérité de la varicelle. Ainsi, les patients avec des agammaglobulinémies ne développent en général pas plus de complications que la population générale (32).
Symptômes cliniques
La maladie se déroule en deux phases au moment de la primo-infection : cliniquement, la première virémie provoque des symptômes grippaux aspécifiques et la deuxième virémie un
11 rash typique vésiculeux. Celui-ci se caractérise, par une apparition dans un premier temps de macules érythémateuses se transformant en vésicules, puis, dans un dernier temps, en croûtes.
Habituellement, le rash très prurigineux apparait initialement au niveau du cuir chevelu, du visage et du tronc et se généralise également au niveau des muqueuses, pendant 3 à 4 jours.
L’étendue des lésions, ainsi que l’intensité du rash, varie entre les personnes. Cependant, il est fréquent de constater entre 250 et 500 lésions cutanées d’âges différents coexister (Figure 4) (18).
La varicelle est contagieuse un à deux jours avant l’éruption cutanée, lorsque le virus se situe dans la muqueuse des voies respiratoires supérieures et dans les conjonctives. La contagiosité cesse une fois que toutes les lésions sont sous forme de croûtes (6-8 jours après le début de l’éruption) (18). Il est important de noter qu’autour d’un cas de varicelle dans une communauté d’enfants non immuns, le taux de transmissibilité est très élevé, soit de 90%. Ce taux peut varier en fonction de l’interaction entre le virus lui-même, l’environnement et la susceptibilité de l’hôte (34). Le virus est labile et incapable de survivre longtemps dans l’environnement extérieur. En effet, il survit 1 à 2 heures sur les surfaces exposées à l’air libre et de 3 à 4 heures dans les sécrétions nasopharyngées. En milieu hospitalier, les mesures d’hygiène préventives tel que le port de masque, gant et surblouse n’ont pas montré d’efficacité suffisante pour limiter la contagiosité de la maladie, prouvant sa capacité de transmission également par aérosols. Il est donc important d’isoler strictement les personnes infectées avec des mesures d’isolement « contact » et « air » jusqu’à ce que les lésions soient croûteuses (18). Une exposition au VZV est définie par un contact avec une personne vivant dans le même ménage ou par un contact non transitoire en milieu fermé (18).
12 Figure 4
Source : David W. Kimberlin et al, Red Book® 2015. (18) Zona
Le zona est une réactivation du VZV, resté latent dans les ganglions sensitifs annexés à la moelle épinière. Cette maladie survient lorsqu’une baisse de l’immunité cellulaire est constatée, principalement due aux lymphocytes T CD4 qui ont tendance à diminuer au cours de la vie. Le zona est donc plus courant chez l’adulte que chez l’enfant. Cliniquement, le zona se caractérise par des lésions érythémateuses, puis vésiculeuses, unilatérales se distribuant sur le dermatome du ganglion sensitif infecté, en général sur la zone thoracique et lombaire. Le zona est également contagieux lors de la phase vésiculaire par contact essentiellement. Il est donc moins transmissible que la varicelle, avec un taux de transmissibilité de 25% autour d’un cas pendant 48 heures. Il provoque une douleur intense, localisée et associée à un prurit qui dure entre 2 et 4 semaines. Les complications du zona peuvent également survenir, en se manifestant par des névralgies, des glaucomes, des méningo-encéphalites et des encéphalites (35). Chez les adultes, 20% développent un zona au cours de leur vie (23, 27). Le zona se développe entre 7% (36) et 9% (37) des patients pédiatriques après une transplantation hépatique, l’incidence étant de 18/1000 personne/année (36). Comparé à la population générale, le zona se développe de manière significativement plus élevée dans la population des personnes transplantées (36). Cela s’explique part la prise de leur traitement immunosuppresseur, qui agit notamment sur l’immunité cellulaire, mais également par des
13 facteurs de risque indépendants comme l’âge avancé et l’exposition à un immunosuppresseur, tel que le mycophenolate mofetil (MMF) (36-39), le genre féminin, ainsi que les traitements antiviraux autres que la prophylaxie CMV (37).
Complications
Les personnes à risque de développer des complications suite à l’infection causée par VZV sont les personnes âgées de plus de 12 ans sans antécédent de varicelle, les femmes enceintes et les personnes immunosupprimées (18). La complication la plus fréquente est généralement une surinfection cutanée bactérienne de la peau, habituellement causée par Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes. Elle peut être peu sévère, ressemblant à un impétigo, ou atteindre les tissus mous profonds, causant des abcès, des fasciites nécrosantes, des myosites ou même provoquer des infections ostéoarticulaires (18). En effet, la varicelle multiplierait par 50 les risques de fasciites nécrosantes à Streptococcus pyogenes et augmenterait également le risque de septicémie de cette même bactérie.
La pneumonie survient chez 15-20% des personnes à risques. Elle détermine en grande partie la gravité de la maladie en cours.
Le système nerveux central peut également être touché par l’infection, causant une encéphalite ou cérébellite avec ataxie ou méningite. La cérébellite post-varicelleuse (environ 1/4'000 cas) apparait dans les 15 jours suivant l’infection, souvent avec un bon pronostic. Ces complications peuvent survenir chez des personnes saines et immunocompétentes, sans qu’un facteur de risque ne soit mis en évidence (40).
Le syndrome de Reye est favorisé par l’infection par le VZV et la prise concomitante d’acide acétylsalicylique. Bien que devenu rare, ce syndrome est responsable d’une encéphalopathie d’installation rapidement progressive accompagné d’une dysfonction hépatique, se manifestant par des vomissements et une confusion, évoluant en crise convulsive et coma.
14 Complications chez les immunosupprimés
Les personnes immunosupprimées qui risquent de développer une infection sévère à VZV sont celles atteintes : d’une immunodéficience congénitale ou acquise des lymphocytes T, de leucémie, de lymphome et autre néoplasie maligne affectant la moelle osseuse ou le système lymphatique. Cela concerne également les personnes transplantées de la moelle osseuse et d’organe solide indépendamment de leur immunité avant la greffe (18), et celles qui bénéficient d’un traitement immunosuppresseur incluant ≥2 mg/kg/j de prednisone systémique pendant plus de ≥14 jours (41) .
La varicelle survient chez 30% des patients immunosupprimés, avec un risque de décès estimé à 10% (42). Chez les enfants transplantés de l’intestin, l’incidence de la maladie s’élève même jusqu’à 50% des enfants non immuns, dont plusieurs développent de graves complications (43). Cliniquement, elle se manifeste de manière plus sévère, avec des éruptions cutanées en continue associées à de très fortes fièvres. Le virus peut également disséminer en se compliquant d’une encéphalite, d’une hépatite et/ou d’une pneumonie. La varicelle peut aussi devenir hémorragique, ce qui est de très mauvais pronostic, car lié à une mortalité élevée. Chez les patients transplantés, elle peut également conduire au rejet du greffon et/ou au décès, comme décrit chez des enfants transplantés rénaux (7, 44) et hépatiques (45). Une étude menée entre 1979 et 1991 chez des enfants transplantés rénaux montre que la varicelle se manifeste chez 10% des 83 enfants transplantés. Sur ces 8 enfants, 4 ont développé une maladie viscérale et deux sont décédés (44). Une revue de la littérature entre 1981 et 2000 montre 34 cas de varicelle disséminée chez des adultes transplantés rénaux. Les complications les plus fréquentes sont la coagulation intravasculaire disséminée.
ainsi que l’hépatite et la pneumonie dans 29% des cas (42). Une haute mortalité (34%) est également constatée, en diminution nette après 1990 (passant de 53 à 22%). D’après les auteurs, elle serait due à l’utilisation d’un traitement antiviral (acyclovir) à hautes doses
15 commencé rapidement. En effet, avant 1990, seules 33% des patients ont bénéficié d’un traitement spécifiques contre 74% après 1990 (42).
A noter que l’incidence d’une réactivation du VZV menant au zona chez les immunosupprimés est 2 à 10 fois plus élevée que dans la population générale (36).
Diagnostics différentiels
La différenciation entre une infection par le VZV ou le HSV peut être difficile, le HSV est plutôt douloureux et peut également provoquer des éruptions distribuées sur des dermatomes.
Le virus Coxsackie A peut également être confondu avec le VZV car il peut se présenter sous forme d’un rash d’apparence vésiculopapulaire. Cependant, cette éruption cutanée n’est pas prurigineuse et est habituellement distribuée sur les extrémités (pieds et mains), ainsi que dans l’oropharynx (18).
Diagnostic
Le diagnostic de la varicelle est essentiellement clinique. Cependant, compte tenu des diverses manifestations cliniques chez les personnes immunosupprimées, il est possible de la confirmer par la méthode de choix, la PCR (polymerase chain reaction) en utilisant le liquide se trouvant dans une vésicule ou dans la salive (46). L’immunofluorescence détectant l’antigène spécifique, ainsi que la détection du VZV par culture cellulaire peuvent également servir de méthodes d’identification du virus. Cependant, concernant la culture, c’est une technique relativement longue et peu sensible (sensibilité < 30 %), en comparaison à la PCR qui a une sensibilité de 95 % et une spécificité de 100% (18, 47). La présence des anticorps VZV-spécifiques dans le sérum est un indicateur utile pour déterminer la protection de l’hôte contre la varicelle. Les tests sérologiques sont donc un moyen d’évaluer la réponse au vaccin, ainsi que la persistance de l’immunité induite par la maladie ou le vaccin (48-52).
16 Concernant les sérologies, le FAMA test (Fluorescent antibody to membrane antibody), ainsi que le gpELISA (glycoprotein-based enzyme-linked immunosorbent assay) sont les deux tests les mieux validés, corrélant avec la protection de la varicelle clinique, également à long terme (53, 54). L’immunité cellulaire peut être mesurée en quantifiant les lymphocytes CD4+
spécifiques à la varicelle (donc sécrétant de l’interféron-gamma en présence du virus) via diverses méthodes (Fluorescence activated cell sorting (FACS), enzyme-linked immunospot (ELISPOT)). Cependant, ces mesures ne se font pas de routine et l’interprétation des résultats n’est pas standardisée (53).
Traitements
Chez les personnes en bonne santé et immunocompétente, seul un traitement topique symptomatique est en général proposé, en contre-indiquant l’acide acétylsalicylique, ainsi que les AINS à cause du risque du syndrome de Reye. Des antihistaminiques pour soulager le prurit peuvent être occasionnellement administrés.
L’administration de l’antiviral acyclovir dans les 24 heures après le début du rash permet de réduire les risques de complications, la gravité et la durée de la maladie (18). L’acyclovir est à considérer chez les patients à risque de développer une varicelle compliquée (>12 ans non protégé, maladies cutanées ou pulmonaires connues, traitement au long court d’aspirine indispensable, immunosupprimés) (18). La voie d’administration et la durée du traitement sont décidées selon l’hôte et la sévérité de la varicelle (55). En effet, la primo-infection de la varicelle chez une personne immunosupprimée requiert un traitement rapide intraveineux d’acyclovir dans les 24 heures après le début du rash cutané (18) avec en parallèle, une réduction de l’immunosuppression à considérer (46, 56).
Il existe des préparations d’immunoglobulines purifiées faites à partir de plasma humain contenant de hautes quantités d’anticorps contre le VZV (57). En Suisse, cette préparation est
17 connue sous le nom de Varitect®. Les conditions d’administrations doivent respecter les 96 heures jusqu’à 10 jours après l’exposition à la maladie (57). Elles sont efficaces dans la primo-infection mais, également dans une moindre importance, pour le zona (29). Cependant, ces préparations ne sont pas toujours faciles à obtenir et sont très chères (46). Malgré la disponibilité des traitements d’acyclovir et d’IVIG spécifiques, la varicelle peut être fatale (44). De plus, la moitié des expositions à la varicelle ne sont pas reconnues et ne peuvent donc pas être évitées par ces traitements (58).
Il est aussi possible d’administrer le vaccin en tant que prophylaxie post-exposition, idéalement au plus tard 3 à 5 jours après le contact avec quelqu’un de malade, donc avant le début de la maladie. Le vaccin peut en effet prévenir ou modifier le cours de la maladie à venir, la rendant possiblement moins sévère (59).
Vaccins
Le vaccin contre la varicelle est un vaccin vivant atténué, initialement développé au Japon par Takahashi dans les années 1970 (60). Il contient donc le virus inactivé par la chaleur ou par des agents chimiques permettant de supprimer son pouvoir pathogène tout en gardant ces propriétés immunologiques. Le vaccin est donc capable de déclencher une réponse immunitaire vis-à-vis de l’antigène fabriqué sans pour autant déclencher la maladie.
Initialement, ce vaccin était utilisé pour protéger les enfants atteints d’une leucémie à haut risque (61) et ce n’est qu’en 1989 que le premier enfant en bonne santé reçoit le vaccin au Japon (59).
Il existe actuellement deux vaccins vivants atténués contre la varicelle ; le Varilrix®
(GlaxoSmithKline Biologicals SA, Rixensart, Belgium) et le Varivax® (Sanofi Pasteur Limited, Lyon, France). Ces deux vaccins contiennent la souche virale japonaise Oka. Ils sont bien tolérés et sûrs, n’engendrant que des effets secondaires modérés et transitoires (62-64).
18 Ils sont également immunogéniques tant chez les personnes en bonne santé que chez les personnes à risque de complications (26, 35, 65).
Recommandations vaccinales : 2 stratégies a) La recommandation universelle
Depuis 1995, la vaccination universelle contre la varicelle est recommandée aux Etats-Unis (66). Initialement, seule une dose était proposée pour tous les enfants de plus de 12 mois avec un rattrapage vaccinal pour tous les enfants de 12 ans révolus avec une anamnèse négative (66). Grâce à cette stratégie, une diminution de 90% de l’incidence de la maladie a été observée entre 1995 et 2005 aux Etats-Unis, dans toutes les catégories d’âge, mais également chez les enfants non éligibles pour la vaccination (67, 68). Cependant, malgré la réduction de la maladie, il a été constaté une persistance des expositions au virus VZV, par des personnes non vaccinées, mais également par des personnes vaccinées auparavant, qui développaient malgré tout la varicelle. Pour ces raisons, une deuxième dose a été recommandée dès 2006.
Ainsi, le risque de développer la maladie est réduit de plus de trois fois (69), diminuant de 80% l’incidence de la varicelle, rendant la maladie également plus courte et moins sévère (70). Depuis, la vaccination universelle est implantée dans plusieurs autres pays comme l’Australie, le Canada, l’Allemagne, la Grèce, le Qatar, la Corée du Sud et l’Arabie Saoudite.
b) Vaccination de rattrapage
Aujourd’hui, deux préoccupations importantes demeurent, raison pour laquelle beaucoup de pays n’adoptent pas cette première stratégie. La première concerne la persistance de l’immunité induite par la vaccination et donc la durée de la protection (71, 72). En effet, la diminution de celle-ci au cours de la vie engendre un décalage dans l’âge d’apparition des symptômes de la varicelle (73). Ainsi, un risque de maladie plus sévère est à craindre, accompagné de complications chez les adultes (65). Cette préoccupation se base sur l’observation de l’apparition de varicelles chez des personnes sans facteurs de risque et
19 vaccinées dans l’enfance, avec une dose de vaccin (74-76), mais également avec deux doses (69). Bien que cliniquement moins sévère (18, 71, 77-80), ce phénomène a également été constaté notamment chez les personnes transplantées (81, 82). Cela suggérerait que l’infection naturelle est plus immunogène que la vaccination. Pour suivre ce raisonnement, dans la cohorte de patients transplantés hépatiques suisses suivis à Genève, il a été constaté entre 2003 et 2008 que 75% des enfants avec une histoire de varicelle avaient des anticorps VZV au dessus du seuil de protection un an après la greffe, comparé à 0% des patients vaccinés avant la greffe, sans histoire de la maladie (11). D’autres groupes ont également montré ce phénomène avec la mise en évidence d’un taux d’anticorps plus élevé dans l’infection naturelle que dans le groupe vacciné avec une dose, sans que cela s’applique à la réponse cellulaire T (83). Cette observation est nuancée aujourd’hui par l’étude présentée ci-dessous.
En effet, la séroprotection à l’inclusion se voit majoritairement chez les patients ayant expérimenté la varicelle, et surtout si la maladie a eu lieu après l’âge de 5 ans. Cependant, elle se voit également chez 76 % des patients ayant pu bénéficié d’une vaccination complète (soit 2 doses) avant la greffe et chez 55% des patients ayant bénéficié d’une vaccination partielle (1 dose), et ce, préférentiellement si la vaccination avait lieu plus d’un an avant la greffe.
La constatation des pays ayant instauré cette mesure universelle est positive 10 ans après. En effet, un décalage dans l’âge d’apparition de la maladie (de 3–6 ans en 1995 à 9–11 ans en 2004) est constaté. Cependant, avec les mesures de recommandations universelles et même si ce décalage existe, ils remarquent une diminution globale de l’incidence de la varicelle chez les adultes expliquée par la diminution du virus circulant dans la population (73). Pour éviter ce décalage dans les pays qui pratiquent la vaccination universelle, il faut atteindre une couverture vaccinale supérieure à 90% (84). Pour ce faire, il est également important de rattraper la vaccination des adolescents séronégatifs (73) et d’envisager, éventuellement, un booster à l’âge adulte (75).
20 La seconde préoccupation concerne l’incidence du zona et sa possible augmentation qu’engendrerait la diminution de la circulation des souches du VZV (85, 86). En effet, dans les pays où la vaccination universelle est instaurée, l’opportunité de rencontrer une seconde fois le virus est moindre, diminuant les chances de « booster naturellement » l’immunité de la population (85) (Figure 5). Cependant, ceci n’est, pour l’instant, pas constaté dans les pays concernés (87-91).
Figure 5
Source: Breuer, J., D.S. Schmid, and A.A. Gershon, Use and limitations of varicella-zoster virus-specific serological testing to evaluate breakthrough disease in vaccinees and to screen for susceptibility to varicella. J Infect Dis, 2008. (92)
Recommandations en Suisse
En Suisse, la vaccination contre le VZV est recommandée à toutes les personnes âgées de ≥11 ans sans antécédent de maladie varicelle. Cette vaccination nécessite deux doses à 4 semaines d’intervalle au minimum. En cas d’anamnèse incertaine, il est possible, soit de vacciner d’emblée la personne, soit de vérifier la présence d’anticorps VZV-spécifique afin de déterminer si une vaccination est nécessaire ou non (27). Cette recommandation semble
21 essentielle vu le risque de complications élevé de la varicelle chez les personnes de plus de 12 ans.
Immunité induite par le vaccin
Après une dose du vaccin chez les enfants saints de ≥12 mois, 76 à 85% développent une réponse humorale. Après deux doses, la séroconversion atteint près de 100% et la réponse cellulaire est également marquée (18). L’immunité humorale et cellulaire ont leur importance dans la protection de l’infection VZV, incluant la clearance de l’infection primaire, la prévention des récurrences, ainsi que la réactivation (53, 93). Il est donc difficile d’évaluer et d’interpréter la protection contre la varicelle, particulièrement chez les patients transplantés.
En effet, une absence d’IgG VZV-spécifiques ne veut pas nécessairement dire que l’immunité cellulaire est également absente (48, 55). Cette dernière n’est pas facile à mesurer dans un laboratoire de recherche et la limite de protection n’est pas clairement définie (53).
Habituellement, pour déterminer la protection de l’hôte contre la varicelle, les sérologies sont utilisées. En effet, des corrélations ont pu être établies entre l’immunité humorale induite par le vaccin et la protection contre la maladie (50-52, 94), bien que cela reste discuté.
Effets secondaires du vaccin
Environ 25% de la population générale vaccinée développe une douleur modérée, une rougeur et une induration au niveau du site d’injection. Une éruption cutanée vésiculaire survient chez 3% des personnes vaccinées, alors que 5% présentent un rash généralisé (2-5 lésions 5 à 26 jours après la vaccination). Les effets secondaires systémiques et transitoires, comme la fièvre, se développent chez 15% des personnes (26, 35). La souche Oka vaccinale est capable de causer une infection latente, tout comme le virus sauvage (19). Le risque donc de développer le zona est présent, mais semble significativement moins élevé, comparé à ceux ayant expérimenté la maladie (95). Ceci est sans doute dû à la charge virale moins grande
22 (19). Le risque de transmission de la souche vaccinale Oka est rare, mais décrite (59) chez les personnes ayant développé une éruption cutanée après le vaccin (18).
Recommandations du vaccin VZV chez les immunosupprimés
L’immunosuppression iatrogène affecte l’immunité humorale et cellulaire engendrant une réponse vaccinale moins efficace. Elle peut également mener à une perte des anticorps acquis au préalable. Théoriquement, une réplication incontrôlée du virus vaccinal pourrait survenir provoquant une maladie plus sévère que celle circulant dans la communauté (96). En 2013, des recommandations suisses concernant les vaccins contre la varicelle chez les patients immunosupprimés sont rédigés et retranscrites dans le tableau 1. En résumé, la vaccination VZV est actuellement vivement encouragée avant la transplantation à raison de deux doses, si cela est possible. En effet, cette vaccination engendre une immunité qui persiste souvent après la transplantation. Même si une baisse de l’immunité induite par les traitements immunosuppresseurs la première année post-greffe est décrite, il est montré qu’il persiste une mémoire vaccinale après la transplantation (10, 98), également constatée dans l’étude décrite ci-dessous.
Tableau 1:
1) Le vaccin contre la varicelle devrait être donné aux patients immunocompétents sans évidence d’immunité positive contre le VZV, >4 semaines avant l’initiation d’une immunosuppression (Recommandations fortes, évidences basses).
2) Deux doses à >4 semaines d’intervalles sont recommandées chez les patients âgés de ≥13 ans, alors qu’elles devraient être séparées par >3 mois chez les patients âgés de 1 à 12 ans (Recommandations fortes, évidences basses).
3) Le vaccin ne doit pas être administré à un patient hautement immunosupprimé. Cependant, certaines catégories de patients (ex: HIV sans immunosuppression sévère ou avec une déficience immunitaire primaire sans perte de l’immunité cellulaire) (Recommandations fortes, évidences modérées) peuvent recevoir le vaccin pour le VZV.
4) Le vaccin doit être considéré chez les séronégatifs recevant une immunosuppression faible sur le long terme (Recommandations faibles, évidences très faibles).
5) Le vaccin doit être administré avec le vaccin qui contient son seul antigène et non combiné avec le vaccin ROR (Recommandations fortes, évidences basses).
23 Source: Rubin LG et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis. 2014 Feb;58(3):e44-100 (97)
Cette vaccination n’étant pas dans tous les cas faisable en raison du jeune âge des enfants greffés par exemple, il est nécessaire de se demander si la vaccination par le vaccin VZV après la transplantation est sûr et efficace à court et à long terme.
Etudes existantes
Entre 1994 et 2017, sept études prospectives interventionnelles (13, 15, 30, 99-102) et deux suivis (103) sur le vaccin varicelle chez les transplantés ont été publiées (Tableau 1). Les enfants éligibles dans ces études étaient tous transplantés depuis au moins un an et recevaient de faibles doses d’immunosuppresseurs. Au total, 165 enfants ont été vaccinés (23 rénaux, 140 hépatiques, 1 hépatique et intestin grêle, 1 intestin grêle) avec un taux de réponses sérologiques variant entre 65 et 100%. Parmi elles, deux études ont mesuré l’immunité cellulaire avant et après la vaccination (15, 30), révélant une augmentation significative de celle-ci. Dans toutes ses études, aucun effet secondaire grave n’est reporté. En tout, 275 doses de vaccins ont été administrées. Quatorze enfants ont développé une éruption cutanée modérée et sans complication, compatible avec le VZV (12 primo vaccinations, 2 revaccinations) dans les 2 à 8 semaines suivant la vaccination.
Zamora et al. (99) ont vacciné 17 enfants transplantés rénaux dont 85% ont développé des anticorps six mois après avoir reçu une dose de vaccin et 76% deux ans après. Un rash varicelleux est apparu chez 17% d’entre eux.
Kano et al. (13) ont décrit chez 7 patients transplantés hépatiques un taux de séroconversion de 71% après avoir administré une première dose de vaccin avant la greffe et une deuxième dose après la transplantation. Aucun effet secondaire n’est décrit. Chaves et al (100) ont
24 reporté chez 6 enfants transplantés rénaux ayant reçu une à deux doses de vaccin, un taux de séroconversion de 67% sans effet secondaire.
Weinberg et al. (30) ont administré une dose de vaccin chez 16 enfants transplantés hépatiques ou rénaux, 257 à 2045 jours après la transplantation. Cette immunisation a induit une séroconversion de 87% et une augmentation significative des cellules T, douze semaines après le vaccin. Quatre enfants ont développé une éruption cutanée compatible avec la varicelle dont trois ont bénéficié d’un traitement d’acyclovir.
Khan et al. (101) ont vacciné 35 enfants transplantés hépatiques avec une à deux doses de vaccin, notant une séroconversion de 65%. Les effets secondaires étaient similaires à la population générale, avec 3 enfants développant un rash compatible avec la varicelle.
Shinjoh et al. (103), ont vacciné 35 enfants greffés hépatiques avec un taux de séroconversion à 81% après l’administration d’une à deux doses de vaccin. Lors de leur suivi à 5 ans, la séropositivité étaient maintenue chez 40% des enfants.
Posfay-Barbe et al. (15) ont administré avec une à trois doses de Varilrix® à 36 enfants transplantés hépatiques en 2012 et un total de 49 enfants en 2017. Une séroconversion de 100% a été notée associée à une augmentation significative de cellules T chez 20 patients.
Trois pourcents d’entre eux ont développé un rash, sans formellement avoir été identifié comme une varicelle.
Levitsky et al. (104) ont décrit chez un patient transplanté hépatique ayant reçu un vaccin varicelle post exposition, une infection varicelle cutanée nécessitant une hospitalisation pour traitement intraveineux. Kraft et al. (105) ont reporté une infection à varicelle due à la souche vaccinale OKA, nécessitant un traitement d’acyclovir intraveineux chez un patient transplanté cardiaque.
25 Ces études montrent donc toujours davantage l’utilité et la sécurité du vaccin contre la varicelle chez les enfants transplantés séronégatifs et stables cliniquement, à distance de leur greffe. Cependant, quelques cas isolés suggèrent que ce vaccin n’est pas toujours sûr chez les immunosupprimés. Pour cette raison, une approche au cas par cas est nécessaire afin de mettre dans la balance le pour et le contre d’une telle vaccination.
Tableau 2: Résumé des études sur la vaccination VZV chez les patients transplantés
Auteurs, années
Pays d’étude
Age médian (année)
Type d'organe transplanté
Nombre de patients
Nombre de doses administrées en post- greffe
Temps moyen entre la greffe et la vaccination
Effets secondaires graves
Taux de séroconversion
Temps moyen de suivi
Immunité cellulaire testée
Zamora, 1994 (99)
Espagne 10 Rein 17 1 dose NR Non, 3
rashs type varicelle
85% 2 ans, 76%
maintenance Non
Kano, 2002 (13)
Japon 4 Foie 7 1 dose (pré-
greffe);
2ème dose (post-greffe)
NR Non 71% 6 mois Non
Chaves, 2005 (100)
Brésil 13.7 Rein 6 1-2 doses NR Non 66.60% 1,5-2 mois Non
Weinberg, 2006 (106)
USA 2.2 Foie/intestin 16 1 dose 1 an Non, 4
rashs type varicelle
87% 3 mois Oui
Khan, 2006 (101)
USA 3.8 Foie 35 1-2 doses 3.2 ans Non, 3
rashs type varicelle
64.50% 6 mois Non
Shinjoh, 2008 (102)
Japon 4.5 Foie 11 1-2 doses 3.6 ans Non 82% 1,9 ans,
87%
maintenance Non
Shinjoh, 2015 (103)
Japon 5.5 Foie 35 1-2 doses 3.7 ans Non 70% 2,2 ans ,
81%
maintenance Non
Posfay- Barbe, 2012 (15)
Suisse 7.8 Foie 36 1-3 doses 3.1 an Non, 4
rashs type varicelle
100% 2 mois Oui
Verolet,
2018 Suisse 4 Foie 49 1-3 doses 2.2 ans Non, 4
rashs type varicelle
100% 1,7 an Non
Levitsky, 2002 (104) (case report)
USA 60 Foie 1 1 dose
(post- exposition)
11 mois 3 semaines après:
rash type varicelle
/ / /
Kraft, 2006 (105) (case report)
USA 36 Cœur 1 1 dose 2 ans 24 heures
après: rash type varicelle
/ / /
26
« Maintenance de l’immunité après la vaccination contre la varicelle chez les enfants transplantés hépatiques: 10 ans de suivi »
Un résumé des résultats et de la discussion de l’article, dont le draft se trouve à la page 36, est proposé ci-dessous.
Résultats et discussion
Depuis 10 ans, 121 enfants sont enrôlés dans cette étude prospective nationale. L’âge médian de ces enfants est actuellement de sept ans, mais ils ont bénéficié de la transplantation hépatique à l’âge d’un an et demi.
Dans notre cohorte, les facteurs favorisants la séroprotection à l’inclusion sont déterminés par plusieurs facteurs : une anamnèse positive de la maladie varicelle ou la vaccination complète par deux doses en pré-greffe, une vaccination effectuée plus d’un an avant la transplantation et un âge avancé des enfants au moment de l’administration du vaccin.
Le suivi de quarante-neuf enfants ayant bénéficié de la vaccination a été analysés. Ils ont reçu le vaccin à l’âge médian de 4 ans avec un temps d’intervalle entre celui-ci et la greffe hépatique de 2 ans. Tout comme les précédents résultats publiés, la séroconversion
après la primo-vaccination (1-2 doses) atteints les 100%.
Leur suivi sérologique un an après la primo-vaccination met en évidence deux groupes distincts ; ceux qui maintiennent leur immunité (34 patients (69%)) et ceux qui ne la maintiennent pas (15 patients (31%)). La différence entre ces deux groupes se fait au niveau de la réponse sérologique à la primo vaccination. En effet, dans le premier groupe la réponse est plus importante que dans le second groupe. Le besoin d’un booster (second groupe) est alors prédit par une réponse ≤400 IU/L à la primo-vaccination. Il a été remarqué que dans le second groupe, la majorité des enfants étaient naïfs de la maladie et/ou de la vaccination
27 avant la greffe. Par conséquent, n’ayant jamais été exposé au virus, ils n’ont pas eu l’occasion de développer une mémoire immunitaire VZV-spécifique au préalable.
Cela souligne l’importance de la vaccination précoce ou de la maladie avant la greffe. Durant le suivi d’un temps médian de 5 ans et demi (écart interquartile: 3.7, 8.0), une diminution significative de l’immunité la première année, ainsi qu’entre la 4-5ème et 8-9ème année de suivi est observée. Quinze enfants ont bénéficié d’un booster, dont 13 ont reçu les 3 doses maximales. Seuls deux patients ont perdu leur séroprotection 4 ans après leur 3ème dose, correspondant à un maintien de l’immunité humorale de 96%.
Concernant la sécurité vaccinale, tous les effets secondaires locaux et systémiques observés sont minimes et transitoires, sans varicelle vaccinale observée.
Conclusion
Il est montré que le vaccin contre la varicelle chez les enfants transplantés hépatiques est sûr et immunogénique. Cependant, le maintien de l’immunité, ainsi que la protection au long cours sont encore peu décrits.
Ce travail est la plus longue étude de suivi sérologique, après la vaccination contre la varicelle chez les enfants transplantés hépatiques. Elle met en évidence un bon maintien de l’immunité humorale chez nos patients transplantés hépatiques suisses. Un suivi rapproché de leurs sérologies, ainsi que de leur exposition à la varicelle restent des mesures essentielles, tout particulièrement chez les enfants avec une réponse sérologique <400 UI/L, après la primo- vaccination.
28
Remerciements
Je souhaite adresser mes premiers remerciements à ma directrice de thèse, Klara Posfay- Barbe, ainsi qu’à Claire-Anne Siegrist, mes modèles. Faire partie de votre équipe de recherche a été pour moi une expérience unique dont je suis très fière. J’ai appris la rigueur et l’autonomie mais également et surtout l’enthousiasme, la passion et l’ambition. Alors un grand merci pour votre confiance et votre soutien tout au long de ces années enrichissantes et motivantes.
Mes remerciements vont ensuite à tous les enfants que nous avons approchés lors de ce projet.
Travailler avec ces jeunes, chroniquement malades et leurs parents a été une belle leçon de vie et d’humilité.
Merci également à toute l’équipe d’hépatologie pédiatrique des Hôpitaux Universitaires de Genève avec qui nous avons étroitement collaboré afin d’assurer une prise en charge et un suivi optimal des patients concernés.
Merci à l’équipe de vaccinologie de l’Université de Médecine de Genève, Barbara, Giana, Paulo et Stéphane pour leur patience, leur rigueur et leur travail.
Un immense merci également à l’équipe de la Plateforme de Recherche Clinique Pédiatrique du Département de Pédiatrie de Genève, Suzanne, Maria, Carole et Fabienne, pour leur aide logistique, mais aussi pour leur soutien indélébile, leurs bras réconfortants et leurs sourires contagieux.
A mes collègues, devenus amis, Laure, Delphine, Olga et Vladimir, équipe de choc sans qui tout aurait été bien plus compliqué. Ils ont su m’aider à avancer, ne pas relâcher et repartir dans la bonne direction. Merci pour vos commentaires et idées débordantes qui m’ont fait réfléchir, rebondir et aller plus loin. Merci pour votre dynamisme et votre optimisme qui
29 m’ont aidé à garder le cap. Et enfin, une dédicace toute spéciale à votre bonne humeur, à nos fou-rires et à nos apéros cheese & wine.
A ma famille qui, bien que soutenante n’y croyait plus, à force de m’entendre dire « il faut que je termine ma thèse ». A mes deux nièces, Léa et Maeva, que j’aime très fort et à mon frère Quentin, docteur avant moi, pour sa force et son courage.
A mon homme, Michael, qui sait combien ce travail me tient à cœur, qui a su garder patience lorsque j’étais occupée, me soutenir lorsque j’étais découragée et me sortir lorsqu’il le fallait.
Enfin, à notre fils Adel, qui n’a pas encore eu le bonheur d’expérimenter les boutons varicelleux et n’a pas l’âge de bénéficier du vaccin…
30
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