La clairance hépatique

(1)

La clairance hépatique

Alain Bousquet-Mélou

Février 2015

(2)

veine hépatique

veine porte hépatique (sang désoxygéné)

artère hépatique (sang oxygéné)

ORGANISATION GENERALE

(3)

L’excrétion biliaire

(4)

bile

hepatocyte

(Mdr1) P-gp

(cMOAT)MRP2

BSEP

Membrane canaliculaire Acides biliaires Xénobiotiques Mdr2

hepatocyte

(5)

BILE

Xenobiotique

Métabolite BILE

Xenobiotique

Métabolite FOIE

Xenobiotique

Métabolite FOIE

Xenobiotique

Métabolite SANG

Xenobiotique SANG

Xenobiotique

1

2 3

1 : clairance biliaire du xénobiotique

2 : clairance métabolique du xénobiotique 3 : clairance biliaire du métabolite

INTESTIN Xenobiotiques

Métabolite INTESTIN Xenobiotiques

Métabolite

Fèces Urine

L’excrétion biliaire

 Le cycle entéro-hépatique

(6)

(7)

Drugs Substances excrétées et ré-absorbées

Céfopérazone Inconnue

Œstradiol Conjugués (sulfo, glucurono) Acide valproïque Glucuronide

Spironolactone Métabolite Imipramine Glucuronide Chloramphenicol Glucuronide

Digitoxine Conjugués (sulfo, glucurono)

L’excrétion biliaire

 Le cycle entéro-hépatique

(8)

Sulindac et ses métabolites avant et après la prise du petit déjeuner.

Sulindac (cercles) sulfone (carrés) et sulfide (triangles).

Noter un rebond des concentrations après le petit déjeuner Dobrinska MA. J Clin Pharmacol 29:577, 1989.

(9)

L’excrétion biliaire

CARACTERISTIQUES

GLUCURONOCONJUGUES

 Molécules polaires

 Fortement ionisés (pKa =3)

 PM > 300

 Mécanisme de sécrétion

 Molécules polaires

 PM > 350

 Mécanismes physiologiques

0 20 40 60 80 100

300 500 700

Molecular Weight

% of dose in bile

Céphalosporines chez le rat

(10)

 Bonne

 Rat

 Chien

 Poulet

 Modérée

 Chat (problème de synthèse des glucuronides)

 Chèvre

 Faible

Homme

 Singe Rhesus

 Cochon d’inde (Guinea pig)

 Lapin

 Cheval

L’excrétion biliaire

 Différences entre espèces

Rat 80%

Dog 60%

Man 3%

Rhesus 15%

Exemple:

Chloramphénicol glucuronide

(11)

Débit

_biliaire^(ml/min) 0.5-0.8 (10 kg)

0.05-0.33

L’excrétion biliaire

 La clairance biliaire

plasma biliaire bile

biliaire

C Débit C

Cl  

(12)

La clairance métabolique

(13)

• débit sanguin hépatique

• mécanisme enzymatique (métabolisme)

• débit sanguin hépatique

• liaison aux protéines plasmatiques

La clairance hépatique

 Un modèle de clairance hépatique

H H

H

Q E

Cl 

^



(14)

• In vitro

E : enzymes

- Clairance intrinsèque

Diffusion

analyte

E

E E

La clairance hépatique

(15)

concentration Vitesse de métabolisation

Vmax

Vmax / 2

K_M

V = V

_max

. C K

_M

+ C

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten

Vmax : relatif à la quantité d’enzymes

K_M : relatif à l’affinité entre l’enzyme et l’analyte

(16)

conc vitesse

Clairance intrinsèque

Graphique : pente de la tangente C C

K V itesse V

M

m a x  



 





 

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten

(17)

Conséquences du phénomène d’amplification

Log[conc.]

Gamme de concentrations thérapeutiques :

100 %

50 %

EC₅₀

- pas de saturation des enzymes

K_M

(18)

• In vitro

• In vivo

Diffusion analyte

Débit (Q)° ^E

E E E : enzymes

Diffusion

analyte

E

E E

E : enzymes

- Approvisionnement en analyte

: protéines plasmatiques : débit sanguin hépatique

Q°

La clairance hépatique

(19)

avec

La clairance hépatique

Cl Q f

Cl E f

int H u

int u

H

 

 



H H

H

Q E

Cl 

^



(20)

fu . Cl_int << Q_H

Extraction hépatique forte

Extraction hépatique faible

fu . Cl_int >> Q_H

Le modèle de clairance hépatique

Clint) f u

H (

int u

H Q

Cl E f





 



f C l Cl E f

int ) u

( HQ

int u

H 

 

 

 Classification des médicaments

C l Q f

C l _u _int

Clint) f u

H (

int u

H H   



    

C l Q f

C l _H

in t ) u

( HQ

in t u

H  H 

 



 

 

(21)

LE DEBIT SANGUIN

E_H Q_h E_H Cl_H

E > 0.7 E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique

 Influence des déterminants biologiques

(22)

E_H Faible (<0.3) Antipyrine

Diazepam

Phénylbutazone Théophylline

Tolbutamide Warfarine

E_H Fort (>0.7) Lidocaine

Mépéridine

Propoxyphène Propranolol

Vérapamil E_H Intermédiaire

Quinidine

Le modèle de clairance hépatique

(23)

Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 3^rd edition, 1995, p. 162

LE DEBIT SANGUIN

Le modèle de clairance hépatique

(24)

LES CAPACITES ENZYMATIQUES

E_H Cl_int E_H Cl_H

E > 0.7 E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique

(25)

Cinétique de la warfarine avant (points blancs) et après (points noirs)

traitement à la rifampine.

O’Reilly RA. Interaction of sodium warfarin and rifampin.

Ann Intern Med 81:337-40, 1974.

LES CAPACITES ENZYMATIQUES

Le modèle de clairance hépatique

(26)

LA LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES

E_H f_u E_H Cl_H

E > 0.7 E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique

(27)

Clairance hépatique et

biodisponibilité par voie orale

(28)

Lumière intestinale

Paroi

intestinale

Veine porte

Circulation générale

intestinal hépatique fèces

La biodisponibilité par voie orale

foiefoie

METABOLISME ABSORPTION

(29)

La biodisponibilité par voie orale

F% = f

_abs

x F

_first-pass

F_orale,max = ce que le foie «laissera passer»

C l Q f

F Q

u int H

max H orale,



 



F_orale = f_abs x F_Gx F_H F_orale,max = F_H

F_orale,max = 1 - E_H

(30)

fu . Cl_int << Q_H

Extraction hépatique forte

Extraction hépatique faible

Biodisponibilité élevée

insensible aux variations interindividuelles de Q_H, fu, Cl_int

fu . Cl_int >> Q_H

Biodisponibilité faible

sensible aux variations interindividuelles de Q_H, fu, Cl_int

La biodisponibilité par voie orale

Clint) f u

H ( H H

Q F Q



 



C l f

F Q

u int Q )

( H

H  H

 



(31)

Utilisation de la clairance hépatique

Interprétation des conséquences des phénomènes d’induction ou d’inhibition enzymatique

 Prédiction de la biodisponibilité par voie orale

 Prédiction de la variabilité interindividuelle de l’exposition interne aux médicaments

Variabilité de la voie orale

Interactions médicamenteuses