DISTRIBUTION DES SUBSTANCES TOXIQUES

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DISTRIBUTION DES

SUBSTANCES TOXIQUES

Chapitre 3

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1 . Répartition dans les volumes de l’organisme

Un fois absorbée dans le sang, la substance se distribue dans les différents compartiments intra- et extracellulaires de l’organisme

intravasculaire interstitielle

Intracellulaire (2/3) Extracellulaire (1/3)

eau

intracellulaire

xénobiotique

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• Ordre zéro : taux d’élimination constant indépendamment de la concentration plasmatique (ex. éthanol, 10 ml/heure)

• De premier ordre : taux d’élimination

proportionnel à la concentration plasmatique.

Une fraction constante de la dose est éliminée par unité de temps

a. Cinétiques d’élimination: ordre zéro ou premier ordre

2. Cinétiques d’élimination

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2. Cinétiques d’élimination (suite)

Si après absorption, le xénobiotique se répartit rapidement et d’une façon homogène dans l’ensemble de l’organisme, on peut assimiler ce

dernier à un seul compartiment, la concentration du xénobiotique dans le plasma (milieu facilement accessible) étant à tout moment en équilibre avec celle dans le reste de l’organisme.

b. Modèle à un compartiment

Qi

C = C_o e^{- ket}

ln C = ln C_o - ket

log C = log C_o - ke t 2,303

log Co

- ke/2,303

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c. Modèles à plusieurs compartiments

C = C_o e^{- ket}

C = A e^{- t} + B e^{- t}

C = A e^{- t} + B e^{- t}+ C e^{- t}

2. Cinétiques d’élimination (suite)

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3. Sites de stockage

En fonction de leurs caractéristiques chimiques, les xénobiotiques peuvent présenter une affinité particulière pour certains sites de stockage d’où ils peuvent être remobilisés par la suite (liasons non-covalentes réversibles).

a. Protéines plasmatiques

Hg, DDT, antibiotiques, Cd, HAPs,..

lipoprotéines

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Equation de Scatchard

 = n K [T]

1 + K [T]

 = moles fixés/mole de protéine

n = nombre de sites de fixation par protéine K = constante d’affinité

[T] = concentration du toxique libre



[T] = n K - K 

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n k

- k

 [T]

n1k1

- k2

 [T]

- k1 n2k2

Un site de fixation Deux sites de fixation

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3. Sites de stockage (suite)

b. tissus mous

c. os

d. graisse

. Foie, principal organe de biotransformation . Rein, principal organe d’élimination

. Ces organes peuvent accumuler de nombreux toxiques (ex. métaux lourds) . Fixation souvent sur des protéines

. Site de stockage du plomb et du strontium (Sr-90) (métaux ostéotropes) . Risque de remobilisation pendant la grossesse et après la ménopause . Se substituent au calcium sur les sites de fixation osseux

. Site de stockage des toxiques lipophiles

. Risque de remobilisation lors de l’amaigrissement

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4. Barrières biologiques

. Barrière hémato-encéphalique

Barrière destinée à protéger le SNC et donc très peu perméable,

sauf aux toxiques lipophiles (ex. solvants, méthylmercure, mercure vapeur, dioxines, PCBs,..) ou à ceux pouvant emprunter les mécanismes de transport cellulaire (ex. Pb). La barrière hémato-encéphalique du fœtus et celle

du nouveau-né sont plus perméables que celle de l’adulte.

. Barrière placentaire

Barrière assurant la protection et la nutrition du fœtus.

Très peu perméable sauf à nouveau pour les substances lipophiles

(ex. solvants, méthylmercure, mercure métal, dioxines, PCBs,..) et celles