DIOXINES et PCBs

DIOXINES et

PCBs

Structure chimique des dioxines et PCBs

• Polluants Organiques Persistants (POPs)

• Hydrocarbures aromatiques polychlorés :

O O

Cl_y Cl_x

1

2 3 4

6 7

8

9

75 PCDD

(polychlorodibenzo-p-dioxines)

O Cl_y

Cl_x

1

2 3 4

6 7

8

9

135 PCDF

(polychlorodibenzofuranes)

Cl_x Cl_y

2' ₃'

4'

5'

6'

2 3 4

5 6

209 PCB

(polychlorobiphényles)

= dioxines dioxines

Dont 12 « dioxin-like »

(4 coplanaires, non-ortho)

Sources des dioxines Naturelles

Naturelles : - feux de forêts - volcans

 existence d’une contamination permanente de l’écosystème

Humaines Humaines :

- industrie chimique

(PCB, PCP, TCP, blanchiment du papier) - combustion

(déchets, charbon, bois, industries)

Formation des dioxines

Source : Inserm

Le profil de congénères varie avec la source de dioxines

La concentration relative des différents congénères forme un profil particulier qui est une « signature » des différentes sources.

1. Sources chimiques

Synthèse et dégradation des PCBs

Synthèse de polychlorophenol

PCDFs PCDDs

TCP  TCDD

PCP  OCDD

0 500 1000 1500 2000

pg/g fat 2,3,7,8-TCDD 1,2,3,7,8-PeCDD 1,2,3,4,7,8-HxCDD 1,2,3,6,7,8-HxCDD 1,2,3,7,8,9-HxCDD 1,2,3,7,8-HpCDD OCDD 2,3,7,8-TCDF 1,2,3,7,8-PeCDF 2,3,4,7,8-PeCDF 1,2,3,4,7,8-HxCDF 1,2,3,6,7,8-HxCDF 2,3,4,6,7,8-HxCDF 1,2,3,7,8,9-HxCDF 1,2,3,4,6,7,8-HpCDF 1,2,3,4,7,8,9-HpCDF OCDF I-TEQ

egg chicken meat feedstuff (x 5) Yusho rice oil (x 750)

Exemple 1 : crise dioxine  source = PCBs

Le profil de congénères varie avec la source de dioxines

Source: Bernard et al. 1999

Exemple 2 : formation de TCDD lors de la production de 2,4,5-T

Le profil de congénères varie avec la source de dioxines

Source : Dioxins and health (Schecter et Gasiewicz)

Exemple 3 : OCDD et pentachlorophenol

Le profil de congénères varie avec la source de dioxines

Correlation between Dioxins and Polychlorophenols

log PCP (mg/kg)

log PCDD/Fs (ng/kg)

-6 -4 -2 0 2 4 6

-10 -5 0

5 R² = 0.957307 P value < 0.0001

y = -2.227475 + 0.956071 x

Le profil de congénères varie avec la source de dioxines

2. Sources thermiques (combustion)

La plupart des congénères sont détectables, avec un ratio PCDDs/PCDFs entre 1,5 et 0,5.

Source : Inserm

Évolution des sources de PCDD/Fs

Sources historiques

Sources : PCDD/Fs contaminants :

• Utilisation du pesticide 2,4,5-T 2,3,7,8-TCDD

• Traitement du bois au pentachlorophenol Congénères les plus chlorés (OCDD)

• Utilisation de PCBs dans l’industrie Principalement PCDFs

• Blanchiment du papier Principalement TCDF

• Combustion de mazout, de carburant

(plombé), incinération de déchets large étendue de PCDD/Fs

Sources actuelles

• Incinération de déchets (dont médicaux et dangereux)

• Industrie sidérurgique

• Combustion de charbon et bois (industrielle et domestique)

• Gaz d’échappement (surtout véhicules diesel)

• Feux contrôlés, incontrôlés et accidentels

• Boues d’épuration

• Réservoirs de pollution passée (sites contaminés,…)

Évolution des concentrations dans l’environnement

Source : Inserm

Sources accidentelles et contaminations historiques

• Syndrome de Yusho (Japon) : contamination de l’huile de riz 1968

1929 • Début de la production commerciale de PCBs (USA)

• Monsanto (USA)

• BASF (Allemagne)

• Rhône-Poulenc (France) 1949

1953 1956

Accidents dans des usines de

pesticides

1962-

1970 • Utilisation d’agent orange (défoliant)

au Vietnam

Sources accidentelles et contaminations historiques

1977 • Fin de la production commerciale de PCBs (USA)

• Syndrome de Yucheng (Taiwan) : contamination de l’huile de riz

1979

1976 • Accident de Seveso (Italie) :

usine d’herbicides (ICMESA)

1999 • Crise « dioxine » (Belgique)

2004 • Victor Iouchtchenko (Ukraine) :

« révolution orange »

Exposition humaine

inhalation inhalation

ingestion ingestion

chaîne alimentaire

air

sol

eau

Sources Sources

95%

< 5%

Bioaccumulation dans la chaîne alimentaire

Source : Inserm

Contribution des différents aliments à l’exposition aux dioxines

Source : Inserm

Métabolisme

Absorption

• > 90 % par ingestion. Les dioxines, lipophiles, sont dissoutes dans les graisses et se concentrent le long de la chaîne alimentaire.

•  5 % par inhalation. Les dioxines sont adsorbées sur des particules dans l’air.

Distribution

• Uniforme.

• À l’équilibre : [ ] sang = [ ] lait maternel = [ ] graisses

(modèle à un compartiment valide pour les concentrations exprimées en TEQ)

 dosages dans le sérum à jeun.

Métabolisme

Dégradation

• Hydroxylation, déchlorination, glucuronoconjugaison.

• Élimination : biliaire, urinaire (faible), lactation.

• Dépend du nombre et de la position des atomes de chlore  1/2 vie variable.

1/2 vie en fonction de l’âge :

• nourrissons : ± 6 mois

• 20 ans : ± 10 ans

• 40 ans : ± 20 ans

• 60 ans : ± 40 ans

Temps pour atteindre l’équilibre : ± 5 fois la 1/2 vie

Toxicité : mécanisme d’action via le récepteur Ah

Facteurs d’équivalent toxique

Toxic Equivalent : TEQ =

 (TEF x concentration) TEF = facteur utilisé pour

tenir compte de la toxicité relative de chaque congénère en comparaison

avec le congénère le plus toxique :

TCDD (TEF = 1)

• La toxicité dépend de la charge corporelle et non du caractère aigu ou chronique.

• Toxicité de la TCDD démontrée sur de nombreuses espèces.

• DL50 très variable inter- et intra- espèces, et en fonction du sexe, de l’âge et de la voie d’administration.

• Effets :

• perte de poids (wasting syndrome)

• atrophie du thymus, immunosuppression

• lésions hépatiques, inductions d’enzymes hépatiques (CYP1A1)

• reproduction et développement (diminution de fertilité, perturbation des facteurs de croissance)

• Perturbateurs endocriniens

• Cancérogène de groupe 1 (mais non mutagène)

• chloracnée

• Effets non spécifiques, forte variabilité.

Toxicité des dioxines

Le concept de charge corporelle

•

La toxicité des dioxines est déterminée par la charge corporelle.

• A l’équilibre :

[dioxines] graisse sang = [dioxines] graisse tissus

Charge corporelle = [ ] graisse x poids x % graisse

Si [ ] sang = 20 pg/g graisse :

charge corporelle = 20 x 70.000 x 0.16

charge corporelle ~ 200.000 pg

Diagnostique

• Analyses sanguines

• Transformation en TEFs et charge corporelle

• Confondants : analyse des déterminants

Source : Inserm

Valeurs guide

• Intake de la population générale : 1 - 2 pg TEQ/kg/j

• Dose journalière acceptable (TDI) :

OMS (1998) : 1 - 4 pg TEQ/kg/j (1990 : 10 pg TEQ/kg/j)

EPA : 0.006 pg TEQ/kg/j

• Nouvelle évaluation (2001) :

• dose hebdomadaire acceptable (TWI) : 14 pg TEQ/kg/semaine

• dose mensuelle acceptable provisoire (PTMI) : 70 pg/kg/mois

• Remarque : pas de valeur guide pour la charge corporelle

. . . . .

. ...

..

Mont-Saint-Guibert Décharge

52 personnes

Liège et Charleroi Sidérurgie

58 personnes

Conducteurs de bus de la STIB 15 personnes

Conducteurs de bus du TEC-Namur 15 personnes

Ardenne : groupe témoin 63 personnes Bertrix Daverdisse Nassogne Pont-de-Loup

Incinérateur 33 personnes Thumaide

Incinérateur 51 personnes Neder-Over-Heembeek Incinérateur 38 personnes

Évaluation de l’exposition aux dioxines en Belgique

Total: 325 volontaires

Description de l’étude

Recrutement de volontaires potentiellement exposés aux dioxines et PCB.

Critères de participation :

• temps de résidence de ± 20 ans,

• âge entre 30 et 65 ans,

• consommation de produits locaux.

• Les volontaires ont fourni des échantillons de sang (200 ml).

• Ils ont rempli un questionnaire (reprenant les informations concernant la consommation alimentaire, le lieu de résidence, les pathologies,…).

Quantification de 33 congénères dans les graisses du sérum :

• 7 PCDDs

• 10 PCDFs

• 4 PCBs coplanaires (cPCBs)

• 12 ortho-PCBs

Analyse des déterminants de la charge corporelle

L’âge : déterminant principal des dioxines

Age (années) PCDD/Fs(pg TEQ / g lipides)

20 30 40 50 60 70 80

5 10 20 40 80

160 n=272

r²=0.18 p<0.0001

 doublement de la charge corporelle entre 30 et 60 ans.

Concentrations sériques en dioxines

PCDD/Fs(pg TEQ / g lipides)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Témoins Incinérateur (Thumaide)

Incinérateur (Pont-de-Loup)

Décharge Sidérurgie Trafic urbain

95% ctl

p<0.0001 p=0.001

Consommation de graisse animale d’origine locale par les riverains des incinérateurs

Controls n=63

Thumaide n=51

Pont-de-Loup n=33

Age (years)^a 53 (7.8) 53 (12.5) 46 (8.4)*

BMI (kg/m²)^a 25.8 (4.1) 28.3 (6.1)* 27.9 (4.9)

Number of women 34 (54%) 26 (51%) 20 (61%)

Consumption of animal fat

Total (g / wk)^b 285 (68-722) 272 (109-625) 254 (137-536) Locally produced only

Number of consumers 46 (75%) 49 (98%)* 21 (66%) Intake by consumers (g / wk)^b 99 (12-403) 109 (21-367) 66 (14-458)

aMoyenne arithmétique (SD)

bMoyenne géométrique (étendue)

PCDD/Fs (pg TEQ/ g fat)

0 10 20 30 40

50 Controls

Exposed

p=0.0006 p=0.055

Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4

Quartiles of increasing local fat intake

Influence de consommation de graisse animale d’origine locale

Source : Fierens et al. 2003

Dioxines et maladies chroniques

Endometriosis Diabetes

Cases (n=10) Controls (n=132) Cases (n=9) Controls (n=248) Age (years) 49.0 (40.3-57.7) 51.2 (49.3-52.8) 56.0 (52.6-59.4) 51.5 (50.3-52.8) BMI (kg/m²) 26.9 (24.3-30.2) 25.1 (24.3-26.0) 26.2 (23.0-30.4) 25.6 (25.1-26.2) Serum lipids (g/l) 7.69 (6.85-8.64) 7.36 (7.07-7.63) 7.85 (6.67-9.25) 7.38 (7.18-7.58)

Weight loss 2 (22%) 19 (16%) 3 (33%) 30 (12%)

Fat intake

(g/week)^a 165 (114-238) 167 (150-183) 252 (153-416) 181 (169-194) PCDD/Fs

(pg TEQ/g fat) 26.2 (18.2-37.7) 25.6 (24.3-28.9) 46.6 (34.7-62.5) 25.2 (23.6-26.8)*

Coplanar PCBs

(pg TEQ/g fat) 7.97 (5.05-12.6) 7.45 (6.69-8.30) 16.2 (9.47-27.7) 7.2 (6.65-7.73)*

Total TEQ^b

(pg TEQ/g fat) 34.6 (23.7-50.4) 34.5 (31.7-37.6) 64.2 (46.7-88.3) 32.8 (30.8-35.0)*

12 PCB markers

(ng/g fat) 294 (215-401) 372 (351-403) 652 (512-831) 402 (383-423)*

Moyenne (IC 95%)

Total TEQ activity (pg TEQ/g fat) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Diabetics Controls 100 200 300 400 500 600 700 800 900

12 PCB markers (ng/g fat)

Diabetics Controls

P = 0.0005 P = 0.0067

Dioxines, PCBs et diabète

Source : Fierens et al. 2003

Dioxines et tabagisme

• La fumée de cigarette contient des dioxines

• Dans la littérature : aucun effet ou

diminution des concentrations en dioxines chez les fumeurs

• Qu’en est-il dans notre étude ?

Dioxines et tabagisme

Men Women

Smoking status Never Past Current Never Past Current

Number 56 37 19 105 17 17

Age (years) 519 (95) 529 (99) 533 (75) 519 (103) 477 (809) 501 (107)

BMI (kg/m²) 254 (245-265) 273 (264-284)* 263 (249-279) 253 (244-262) 262 (242-287) 243 (225-264) Fat intake (g/week) 293 (255-337) 272 (230-322) 273 (208-360) 241 (221-263) 282 (232-344) 324 (266-394)*

Pack-years 0 204 (153-271) 188 (116-305) 0 94 (59-151) 131 (75-228)

Cigarettes / day 0 226 (197-259) 113 (72-177)* 0 138 (103-185) 105 (75-148) Dioxin concentrations (pg TEQ/g fat)

PCDDs 119 (100-140) 127 (101-160) 177 (141-222)* 139 (126-155) 133 (108-163) 93 (62-141)*

PCDFs 114 (99-133) 127 (108-149) 154 (124-192) 128 (116-141) 114 (89-146) 94 (72-123)*

Total PCDD/Fs 235 (202-274) 259 (218-309) 334 (269-414)* 270 (245-297) 248 (199-310) 191 (138-263)*

Moyennes géométriques [IC 95%] sauf âge: moyenne arithmétique (SD)

Dioxines et tabagisme

PCDD/Fs (pg TEQ/g fat)

Total Men Women

0 10 20 30

40 Never

Past _{p = 0.005}

p = 0.007 Current

• Activation du métabolisme des dioxines par des substances présentent dans la fumée de cigarette ?

• Équilibre entre apport et élimination variable suivant le sexe.

• Implication de la voie de signalisation par le récepteur œstrogène ?

Source : Fierens et al. 2003

Impact de la crise dioxine ?

Graisses recyclées  nourriture pour animaux

Janvier 1999 : Contamination accidentelle par 100 litres de PCBs

150 kg PCBs totaux 50 kg  7 PCBs marqueurs

1 g PCDD/Fs

2 g PCBs « dioxin-like »

0 500 1000 1500 2000

pg/g fat 2,3,7,8-TCDD 1,2,3,7,8-PeCDD 1,2,3,4,7,8-HxCDD 1,2,3,6,7,8-HxCDD 1,2,3,7,8,9-HxCDD 1,2,3,7,8-HpCDD OCDD 2,3,7,8-TCDF 1,2,3,7,8-PeCDF 2,3,4,7,8-PeCDF 1,2,3,4,7,8-HxCDF 1,2,3,6,7,8-HxCDF 2,3,4,6,7,8-HxCDF 1,2,3,7,8,9-HxCDF 1,2,3,4,6,7,8-HpCDF 1,2,3,4,7,8,9-HpCDF OCDF I-TEQ

egg chicken meat feedstuff (x 5) Yusho rice oil (x 750)

Identification de la contamination

1 : profil similaire à la contamination de Yusho

Source: Bernard et al. 1999

PCB (µg/g fat)

PCDD/Fs (pg TEQ/g fat) ^egg

feedstuff

chicken meat

n = 39

r² = 0.957, p < 0 .0001

Log y = 0.967 Log x + 1.38 100000

10000 1000 100 10 1 0.1

0.1 1 10 100 1000

Identification de la contamination

2 : corrélation entre dioxines et PCBs

Source: Bernard et al. 1999

0 5 10 15 20 25 30 35 40

µg/g fat

28 52 101 118 128 153 180

egg chicken meat feedstuff (x 2)

52 101 118 138 153 180 0

10 20 30

%

Congeners Aroclor 1260

Identification de la contamination

3 : similarité avec le mélange Aroclor 1260

Source: Bernard et al. 1999

Durée de la contamination

Source: Bernard et Fierens, 2002

pg TEQ/ g lipides

zone normale animal/homme

bovins

porcs

oeufs

poulets

industrie (sang) Vietnam

(sang)

Seveso

(zone A, sang)

Yusho (tissus)

1 5 10 100 1000 10 000 100 000

Crise dioxine : comparaison des concentrations

Crise dioxine : conséquences

1 : économiques

2 : sanitaires

• L’incident s’est avéré de durée et d’ampleur trop limitée pour avoir pu augmenter significativement la charge corporelle en dioxines et PCBs de la population générale.

• Seuls les fermiers consommant régulièrement leurs propres produits auraient pu, dans le pire des cas, doubler leur charge corporelle (ce qui correspond aux valeurs observées dans les années 80).

Décroissance de la charge corporelle en dioxines

Source: OMS

Décroissance de la charge corporelle en dioxines

Source: OMS

Évolution de la charge corporelle en dioxines au 20e siècle

?

PCB

TCP PCP

pg TEQ / g lipides

20 40 60 80

Années

1900 30 40 50 60 70 80 90 2000

? ?

crise dioxine ? consommateurs

de poissons