ABSORPTION DES SUBSTANCES TOXIQUES

ABSORPTION DES

SUBSTANCES TOXIQUES

Chapitre 2

1. Membrane plasmique (plasmalemme)

Pour être absorbées, les substances toxiques doivent franchir

des barrières constituées de cellules protégées par une membrane plasmique formée d’une bicouche de phospholipides

2. Mécanismes de transport

a. Diffusion passive

C





C1

C2

J (dn/dt) (mol/s) = - D . A . C/X 1ère loi de Fick

J

Passage des molécules au travers d’une membrane séparant des solutions de concentrations différentes (les molécules « glissent » le long d’un gradient de concentrations)

A

a. Diffusion passive (suite)

Pour les molécules de grosse taille ne pouvant diffuser librement

à travers la membrane plasmique, le coefficient de diffusion (D) est fonction de la liposolubilité (ou hydrophobicité) de la substance que l’on peut définir par le coefficient de partition lipide/eau =

concentration dans la phase lipidique (éther, huile,..) concentration dans la phase aqueuse

D (cm/s)

a. Diffusion passive (suite)

Pour les acides et bases faibles, seule la forme non ionisée peut franchir

la membrane plasmique et donc l’absorption de ces substances sera fonction de leur degré de dissociation régi par l’équation de Henderson-Hasselbalch

pH = pKa + log [A^-] / [HA]

Pour un acide faible : log [A^-] / [HA] = pH - pKa donc absorption préférentielle

dans l’estomac (pH = 1-2)

Pour une base faible : log [B] / [BH⁺] = pH - pKa donc absorption préférentielle

dans l’intestin (pH = 6)

b. Diffusion facilitée

. Plus rapide que la diffusion passive . Saturable

. Spécifique

. Energie fournie par le gradient de concentration V (moles/sec)

Vmax

Vmax/2

Diffusion facilitée

Diffusion passive V = Vmax

c. Transport actif

Mêmes caractéristiques que la diffusion facilitée mais se produit

à l’encontre d’un gradient de concentration (perméases utilisant l’énergie fournie par l’ATP). Mécanisme de transport permettant d’engendrer des gradients de concentration dans les systèmes biologiques

(ex.: lysosomes, estomac..) d. Filtration

Transport de liquide au travers d’un filtre biologique (ex.: filtre rénal) généré par des différences de pression hydrostatique.

Le passage des molécules en solution au travers du filtre est sélectif

et déterminé par des facteurs stériques, électrostatiques et hémodynamiques liés à la molécule ou aux caractéristiques du filtre (ex. taille et charge des

e. Phagocytose et endocytose

Phagocytose

mécanisme permettant à une cellule d’« ingérer » des microorganismes, des cellules ou des particules dont la taille est de l’ordre du micron. Les cellules phagocytaires sont des cellules spécialisées du système immunitaire (macrophages et neutrophiles).

Endocytose Deux types:

Endocytose de fluide ou pinocytose:

mécanisme aspécifique permettant à la cellule de capter des « gouttelettes » du liquide extracellulaire et les éléments solubles qu’elles contiennent (les

« gouttelettes » ont un diamètre de l’ordre de 0,1 µm).

All cells take up fluid by endocytosis

(pinocytosis); only some use phagocytosis Endocytose adsorptive:

mécanisme permettant à la cellule de capter dans des

vésicules des protéines fixées sur la membrane plasmique.

L’endocytose adsorptive peut être aspécifique (ex. : absorption de protéines par le tubule rénal) ou spécifique, la fixation étant médiée par des récepteurs.

3. Absorption par voie cutanée

. La surface cutanée corporelle totale est en moyenne de 1,5 à 2 m²

. L’absorption cutanée peut être très importante chez les jeunes enfants et les bébés (rapport surface/poids élevé)

. L’absorption cutanée peu déboucher sur des intoxications mortelles . Les risques sont surtout importants en milieu professionnel,

l’absorption survenant surtout au niveau des mains, des avant bras ou de la face.

. Voie d’absorption importante pour les substances organiques et souvent mineur pour les toxiques inorganiques (ex. métaux)

Structure de la peau

Comparaison de l’épiderme entre une peau fine et épaisse

Structure de l’épiderme

Pénétration cutanée d’hydroxycortisone

Plante des pieds 1

Cheville 3

Paume 6

Avant bras 7

Dos 10

Scalpe 25

Axille 26

Front 43

Perméabilité relative

Facteurs influençant la pénétration cutanée

1. Surface exposée 2. Durée d’exposition 3. Site cutané

4. Intégrité de la couche cornée 5. Liposolubilité de la substance 6. Réactivité de la substance

7. Température cutanée

3. Absorption par inhalation

. L’inhalation est la voie d’entrée des gaz, vapeurs, aérosols et particules . Principale voie d’exposition en milieu industriel

. Le poumon est l’organe le plus touché par les substances toxiques (fumée de cigarettes, polluants de l’air, toxiques industriels, produits de chloration, allergènes,..)

Facteurs expliquant la grande capacité

d’absorption des poumons

1. Surface d’échange considérable (50 à 100 m

)

2. Barrière alvéolo-capillaire très ténue (1-2 µm)

3. Débit sanguin élevé (100% du débit cardiaque)

Les compartiments pulmonaires

Nez - pharynx (N-P)

Trachée - bronches (T-B)

Poumon (P)

Epithélium cilié et cellules à mucus (escalator

mucociliaire)

Pneumocytes (I et II) (macrophages)

I

II

Bronchioles et alvéoles

Bronchioles et alvéoles

Facteurs déterminant le dépôt, la rétention et l’absorption des particules dans les voies respiratoires

. Taille, forme et densité de la particule

(résumées dans le diamètre aérodynamique effectif) . Anatomie de l’arbre respiratoire (N-P, T-B, P)

. Paramètres respiratoires (ventilation, respiration buccale ou nasale,..)

. Dépôt

. Absorption . Rétention

. Mécanismes de clairance

Les particules: la « taille fait le poison »

Microparticules ou PM «particulate matter»

PM₁₀ (< 10 µm, inhalables) UFs(< 0.1 µm, ultrafines)

UFs PM

PM

0 0,1 2,5 10 diamètre aérodynamique(µm)

PM_2.5 (< 2.5 µm, fines, respirables) PM₁₀ - PM_2.5 (grosses)

0 0,1 2,5 10

fines grosses

ultrafines

Microparticules ou PM «particulate matter»

diamètre aérodynamique (µm)

accumulation mécanique

nucléation

mécanismes de formation

unités

Sources des PM

au niveau de l’UE

Composition des PM

Pollution insidieuse

Invisible

Diamètre aérodynamique (µm)

vitesse de chute (m/ jour)

0,1 0,01

0,25 0,04

0,5 0,1

2,5 1

5 10

10 30

20 100

Persistante et infiltrante

Dépôt des particules dans les voies respiratoires

en fonction du diamètre aérodynamique effectif

< 1 µm

Mécanismes de dépôt des particules dans l’arbre respiratoire

5 - 30 µm

1 - 5 µm

Impact

Sédimentation

Diffusion et interception

Vitesse de l’air Changements

de direction

N - P

T - B

P

Mécanisme

Surmortalité due aux microparticules et à l’ozone:

données récentes (WHO, 2004)

Facteurs de conversion des concentrations de gaz exprimées en µg/m

ou en ppm (part par million,

vol/vol, ml/m

) (formules dérivées de l’équation des gaz parfaits, p V = n R T)

µg/m

= ppm x 40,9 x poids moléculaire ppm = µg/m

: (40,9 x poids moléculaire)

Ex. :

O

180 µg/m

= 0,092 ppm

O

SO

NH

Cl

NO

Absorption des gaz ou vapeurs dans l’arbre respiratoire

Solubilité dans l ’eau

HCl, H

SO

1. Site d’absorption = f(solubilité)

2. Degré d’absorption = f(réactivité, paramètres de loi de Fick)

OZONE OZONE

Calcul des quantités de toxique inhalées (« intake ») ou retenues

Quantité inhalée (mg ou µg/jour) = [air] (mg ou µg/m³) x vol. d’air inhalé (m³/jour) vol. d’air inhalé (l/min) = vol courant (l) x fréquence respiratoire

vol courant = ~ 0,5 litre

fréquence (repos) = ~ 15 cycles/min vol inhalé par min = ~ 7,5 litres

vol inhalé par jour = ~ 10 m³ (repos) et ~ 20 m³ (activité)

Quantité retenue (rétention des particules) = quantité déposée - clearance

Clairance des particules déposées dans l’arbre respiratoire

Expectoration Déglutition

Escalator mucociliaire

Macrophage

I II

III

< 12 h

< 24 h

durée de clairance

Zone ciliée

Zone non ciliée

Loi de Haber C x T = K

Le produit de la concentration dans l’air d’un gas par la durée d’exposition (l’exposition cumulée) provoque un même

effet quelle que soit la durée d’exposition ou la concentration

Fritz Haber (1989-1934) Chimiste allemand

Prix Nobel, 1918

4. Absorption par ingestion

. L’ingestion est la principale voie d’exposition de la population

générale pour la majorité de toxiques

. L’ingestion est la principale voie d’exposition dans les cas

d’intoxication aiguë (enfants)

. L’absorption peut avoir lieu tout le long du tube digestif même si la voie intestinale est souvent prépondérante

Structure de la barrière

intestinale

Facteurs influençant l’absorption gastro-intestinale

1. Motricité du tube digestif

2. Liposolubilité de la substance 3. Taille des particules (poudre)

4. pH du tractus GI et pKa de la substance 5. Transformations dans le tube digestif

6. Interactions avec le contenu du tube

digestif (adsorption)

4. Autres voies d’administration

. Injection (iv, ip, im, sc) . Intratrachéale

. Intragastrique ...

0 10 20 30 40 50 60 70

Plasma concentration

i.v. route

oral route