Réactions auto-immunes dans les maladies neurologiques classiques : de nouvelles pistes thérapeutiques ? - Les anticorps anti-Aβ dans la maladie d'Alzheimer et l'angiopathie amyloïde cérébrale

230 | La Lettre du Neurologue •

DOSSIER

Auto-immunité et maladies neurologiques

Pr P. Aucouturier et Dr Y. Chantran

Réactions auto-immunes

dans les maladies neurologiques classiques : de nouvelles pistes thérapeutiques ?

Les anticorps anti-Aβ

dans la maladie d’Alzheimer et l’angiopathie amyloïde cérébrale

Anti-Aβ antibodies in Alzheimer’s disease and cerebral amyloid angiopathy

P. Aucouturier*, Y. Chantran*

* Système immunitaire, neuro­

inflammation et maladies neuro­

dégénératives, Inserm UMRS 938, université Pierre­et­Marie­Curie, hôpital Saint­Antoine, Paris.

L e système nerveux central (SNC) a longtemps été considéré comme “immunoprivilégié”. On sait désormais que son fonctionnement est forte ment influencé par le système immunitaire inné mais aussi adaptatif. Ainsi, des lymphocytes T, en modulant le statut inflammatoire du SNC, agissent sur son activité physiologique, mais aussi dans des contextes patho- logiques tels que les maladies neuro dégénératives (1).

Cependant, que sait-on du rôle d’autres effecteurs immunitaires importants que sont les anticorps ? Les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA) sont caractérisées par des ano- malies conformationnelles de protéines du soi. Il était raisonnable d’essayer des approches théra- peutiques mobilisant le système immunitaire adap- tatif contre les composants de ce “soi anormal” dès qu’on peut les considérer comme des facteurs étio- logiques. Dans la MA, l’hypothèse amyloïde, selon laquelle l’accumu lation de peptides Aβ détermine la pathogenèse, a ainsi conduit aux premiers essais de vaccination thérapeutique chez la souris, puis rapidement chez l’homme. Des réponses, mais aussi de nombreuses questions, se sont alors posées quant aux effets délétères potentiels de l’immunité anti-Aβ (2). Devant le risque de neuro-inflamma- tion médiée par des cellules T (3), l’intérêt s’est rapidement focalisé sur les anticorps anti-Aβ. Tout individu produit, indépendamment de stimulations antigéniques, des anticorps “naturels” anti-Aβ.

Ces anticorps naturels influencent-ils la suscepti- bilité à la maladie et son évolution ? La MA modifie- t-elle le taux et la nature des anticorps anti-Aβ ? Les réponses à ces questions déterminent une meilleure compréhension de la physiopathologie de la MA et d’une autre pathologie impliquant le peptide Aβ, l’angiopathie amyloïde cérébrale (AAC), ainsi que l’optimisation d’essais immunothérapeutiques en cours et futurs.

Anticorps naturels anti-Aβ

Qu’appelle-t-on anticorps “naturels” ?

Produits indépendamment des stimulations envi-

ronnementales ou endogènes, les autoanticorps

naturels ont des particularités fonctionnelles

comme de faibles affinités de liaison et une multi-

réactivité. Ils peuvent appartenir à diverses classes

d’immuno globulines (IgM, IgA, IgG) et sont issus

d’un processus de sélection, ce qui suggère qu’ils

ont des rôles physiologiques tels que l’élimination de

molécules ou de débris cellulaires. Les autoanticorps

naturels pourraient être protecteurs vis-à-vis de

pathologies liées au vieillissement comme l’athéro-

sclérose, les cancers et les maladies neurodégénéra-

tives, pour lesquelles des taux bas de ces anticorps

détermineraient une susceptibilité (4).

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Résumé

L’accumulation de peptides Aβ dans le parenchyme cérébral est un élément constant de la maladie d’Alzheimer (MA) et sans doute déterminant dans sa physiopathologie. L’immunité adaptative peut influencer l’évolution de ces dépôts, mais aussi engendrer des effets délétères. Les autoanticorps naturels anti-Aβ, présents chez tous les individus, possèdent probablement un potentiel protecteur dans la MA. Cependant, aucune différence n’a été clairement établie concernant ces anticorps entre sujets sains et patients atteints de MA typique. De plus, les essais cliniques utilisant les immunoglobulines par voie intraveineuse (IgIV) dans la MA n’ont pas été concluants. De la même façon, les anticorps monoclonaux anti-Aβ ont montré peu de bénéfice dans la MA. Leur utilisation est limitée par une barrière diagnostique − ils semblent ne pouvoir être efficaces qu’aux stades précoces, voire précliniques − et leurs effets indésirables, analogues aux manifestations hémorragiques ou inflammatoires de l’angiopathie amyloïde cérébrale.

Mots-clés

Peptide amyloïde Anticorps Immunothérapie Effets indésirables

Summary

Amyloid peptide (Aβ) deposi­

tion in the brain parenchyma is a constant feature of Alzhei­

mer’s disease (AD), with likely pathogenic properties. Adap­

tive immunity can impair these deposits, but it may also result in deleterious effects. Natu­

rally, occurring anti­Aβ auto­

antibodies are present in all individuals and might display a protective potential. However, levels of these antibodies are not clearly different between AD and healthy aged people.

In addition, clinical trials using IVIg demonstrated no signifi­

cant effect. Therapeutic mono­

clonal anti­Aβ antibodies also proved poorly efficient in AD.

Their use seems limited by a diagnostic barrier, as only early asymptomatic stages could be efficiently targeted, and by side effects resembling hemorrhagic or inflammatory complications of cerebral amyloid angiopathy.

Keywords

Amyloid peptide Antibodies Immunotherapy Side effects

Anticorps anti-Aβ dans la MA et les pathologies apparentées

L’existence d’anticorps naturels qui réagissent avec le peptide Aβ a été montrée lors d’études comparant des sujets sains à des patients atteints de MA. Les analyses dans le liquide céphalorachi- dien (LCR), le sérum ou le plasma sont très discor- dantes : certaines montrent des taux d’anticorps anti-Aβ inférieurs chez les malades comparative- ment aux sujets contrôles sains (5-7), alors que d’autres montrent des taux supérieurs chez les malades (8-10), voire l’absence de différence (11, 12). On remarque une importante hétérogénéité des valeurs aussi bien chez les malades que chez les sujets sains, et les hypothèses sur les dif- férences observées sont diverses : déclin avec l’âge (5, 11), séquestration d’anticorps par les dépôts amyloïdes (5), tolérisation de la réponse B (7), diminution du “help” T (6), induction d’une auto-immunité anti-Aβ (9, 10) ou défaut d’élimi- nation des immuns complexes (10).

Difficultés d’analyse de la sérologie anti-Aβ

Une première explication raisonnable de ces incohé rences réside dans les méthodes d’analyse, excessivement diverses : les antigènes utilisés étaient l’Aβ40 (5, 7) ou l’Aβ42 (6, 11), d’iso- formes oligo mérique (11, 12), fibrillaire (8) ou non définie (6, 7, 9), à des concentrations allant du simple au centième. Les échantillons étaient testés directement (6-8) ou après dissociation des complexes immuns (9, 11, 12). Enfin, une multitude de modes de quantifi cation ont été utilisés. Le seul consensus d’ordre méthodologique des récentes études est la nécessité d’une dissociation préalable des complexes immuns (9, 11, 12).

Anticorps naturels en thérapeutique De forts arguments suggèrent que le déclin avec l’âge des autoanticorps naturels favorise la survenue de maladies dans lesquelles sont impliquées leurs

cibles antigéniques (4). L’hypothèse d’un potentiel protecteur des anticorps naturels anti-Aβ (11, 13) a donc motivé des essais thérapeutiques dans la MA avec des immunoglobulines par voie intra veineuse (IgIV). Les perfusions d’IgIV augmentaient les titres d’anticorps anti-Aβ circulants, mais les essais n’ont pas montré d’effet significatif sur le déclin cognitif (14, 15).

Anticorps anti-Aβ dans l’immunothérapie de la MA

Le risque neuro-inflammatoire de la vaccination par Aβ a orienté les essais ultérieurs vers l’option “humo- rale”, suivant l’hypothèse que l’action d’anticorps peut suffire en l’absence d’une réponse cellulaire T spécifique. Au décours de l’immunisation active de patients atteints de MA par du peptide Aβ42 fibrillaire (AN-1792), on détectait des anticorps spé- cifiques des plaques amyloïdes et des dépôts vascu- laires, ne ré agissant pas avec le précurseur amyloïde (APP), ni avec les formes solubles du peptide Aβ (16).

Cependant, cette réponse était très hétérogène, bien corrélée avec la diminution des plaques amyloïdes, mais pas avec le degré des dégénérescences neuro- fibrillaires ni l’évolution clinique (17). Par ailleurs, ni les modèles expérimentaux ni les essais chez l’homme n’ont élucidé les rôles respectifs de l’im- munité cellulaire T et des anticorps dans les vaccina- tions par Aβ. L’administration de certains anticorps monoclonaux reconnaissant des formes solubles oligo mériques d’Aβ à des modèles murins de MA a induit des ralentissements du déclin cognitif (18-20).

Leur action n’était généralement pas liée à la réduc- tion des dépôts amyloïdes, ce qui suggère que les cibles pertinentes des immunothérapies sont des formes solubles d’Aβ.

Immunisation passive par injection d’anticorps monoclonaux anti-Aβ

Des essais menés avec divers anticorps monoclonaux

humanisés ont été conduits ou sont encore en cours

chez des patients aux stades léger et modéré de MA

(tableau, p. 232).

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DOSSIER

Auto-immunité

et maladies neurologiques Les anticorps anti-Aβ dans la maladie d’Alzheimer et l’angiopathie amyloïde cérébrale

Le bapineuzumab, efficace sur les dépôts amyloïdes et sur les biomarqueurs du LCR chez les sujets porteurs de l’allèle ε4 de l’ApoE, n’a pas montré d’effet bénéfique sur les critères cliniques (21). Le gantenerumab a également une forte action de prévention des plaques amyloïdes chez l’animal, mais il n’a pas eu d’effet clinique significatif (22).

L’aducanumab manifeste un discret effet clinique dose-dépendant en cas de déficit cognitif léger (23).

Les 2 premiers essais du solanezumab, peu actif sur les dépôts amyloïdes, n’ont pas globalement atteint les objectifs cliniques (24). Cependant, une analyse post hoc des groupes de patients au stade léger a montré un ralentissement d’environ un tiers du déclin cognitif. Un nouvel essai du solanezumab au stade léger prendra fin en octobre 2016. Le crene- zumab a en commun avec le solanezumab une spécificité pour un épitope central d’Aβ (25). Les essais récents suggèrent un effet clinique modéré au stade léger de MA. Un intérêt potentiel original du crenezumab est qu’il s’agit d’une IgG4 − et non d’une IgG1 comme la plupart des autres anticorps anti-Aβ −, ce qui devrait réduire le risque d’effets indésirables inflammatoires (26).

Ces résultats décevants ont été interprétés selon 2 hypothèses : soit les traitements ont été adminis- trés trop tard dans l’évolution de la maladie, soit la cible antigénique n’est pas pertinente. La première proposition s’appuie sur l’idée que les manifes tations cliniques initiales surviennent alors que les dépôts amyloïdes ont déjà atteint leur taux maximal, les événements physiopathologiques devenant alors indépendants de ces dépôts. La deuxième propo-

sition suggère que dans les formes sporadiques de MA, les dépôts amyloïdes sont une conséquence pathologique sans implication causale significative.

Des éléments de réponse à ces questions provien- dront des essais récemment commencés chez des patients à des stades pré symptomatiques.

Ainsi, le crenezumab est actuellement évalué dans le cadre du programme “Alzheimer Prevention Initiative” (API), concernant une forme génétique autosomique dominante. Le gantenerumab et le solanezumab sont l’objet d’un essai de préven- tion dans le cadre du réseau Dominantly Inherited Alzheimer Network chez des patients porteurs de diverses mutations autosomiques dominantes.

Vaccination humorale stricte : induction d’une réponse anti-Aβ restreinte aux anticorps

Induire une réponse active permet la production endogène continue d’anticorps polyclonaux. Pour éviter la réponse cellulaire T, ces vaccins incluent une portion de peptide Aβ ne pouvant pas constituer d’épitope T de par sa position et sa taille. L’immuno- génicité est assurée par une structure protéique por- teuse (“carrier”), conjuguée au fragment d’Aβ. Les études précliniques ont montré l’efficacité de cette stratégie pour induire des anticorps en l’absence de réponse cellulaire T anti-Aβ et empêcher la patho- logie amyloïde. Chez l’homme, le vaccin CAD106

− constitué des 6 acides aminés N-terminaux d’Aβ conjugués à une particule pseudovirale − a permis

Anticorps Isotype Essai Effet ARIA

Phase Indication Statut n Charge

amyloïde

Marqueurs du LCR

Performances cognitives

ARIA-E (%) ARIA-H (%) Bapineuzumab

IgG1 Phase III MA légère

à modérée Terminé 2 452 Oui

Oui

Non 17 12

Solanezumab

IgG1 Phase III MA légère

à modérée Terminé 2 042 Non Oui Non

1,1

9,1

Ganténérumab

IgG1 Phase III MA

prodromale Arrêté 799 Oui

NA Non 33

0

Aducanumab

IgG1 Phase III MCI En cours 2 700 Oui

NA Oui

22-43

0

Crenezumab

IgG4 Phase II MA légère

à modérée En cours 450 Non Oui Non 0 0

Ponezumab

IgG2 Phase II MA légère

à modérée Terminé 198 Non Non Non 0 0

1 Bénéfice chez les porteurs de l’allèle ε4 de l’ApoE. ² Bénéfice dans les formes légères. ³ Pas de différence statistiquement significative par rapport au groupe placebo. ⁴ Résultats en phase I ou Ib ; résultats non disponibles en phase III.

ARIA : anomalies à l’imagerie liées aux dépôts amyloïdes ; ARIA-E : œdèmes vasogéniques et effusions sulcales ; ARIA-H : microhémorragies cérébrales et sidérose superficielle.

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d’induire des taux prolongés et une maturation d’af- finité d’anticorps anti-Aβ. L’effet thérapeutique sur la MA n’apparaît pas dans les conclusions publiées.

Près de 10 % des patients traités ont eu des micro- hémorragies, et il y a eu 1 cas d’hémorragie intra- cérébrale (27). Il est encore difficile de prévoir les risques d’effets indésirables à long terme, associés à l’augmentation progressive de l’affinité des anti- corps. Actuellement, ce vaccin humoral fait partie du programme préventif API-ApoE4 commencé fin 2015, qui doit inclure plus de 1 300 sujets sans déficit cognitif, âgés de 60 à 75 ans et homozygotes pour l’allèle ε4 de l’ApoE, principal facteur génétique de risque de MA sporadique.

Effets indésirables attribuables aux anticorps anti-Aβ

Lors de l’essai vaccinal AN-1792, des études post mortem ont montré chez des patients immunisés une aggravation de la pathologie vasculaire liée à l’AAC, en particulier des microhémorragies (28).

Ces complications semblent liées à la dissolution de l’Aβ des plaques amyloïdes parenchymateuses et à l’inflam mation due aux anticorps anti-Aβ.

Des études d’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) ont permis de décrire des compli- cations de traitements de MA par anticorps anti-Aβ (tableau). Les anomalies à l’imagerie en rapport avec l’amylose (ARIA) [29] sont classées en 2 types : les œdèmes vasogéniques et effusions sulcales (ARIA-E), et les microsaignements et sidérose super- ficielle (ARIA-H). L’étude la mieux documentée a été conduite chez des patients traités par bapineu- zumab : 17 % des patients ont développé des ARIA-E, le plus souvent transitoires et/ou asymptomatiques, associées dans la moitié des cas à des ARIA-H (29).

Des complications analogues ont été observées avec l’aducanumab et le gantenerumab (tableau). Dans tous les cas, la fréquence des ARIA augmente avec le nombre d’allèles ε4 de l’ApoE et la dose d’anticorps administrée. Ainsi, les complications dues aux anti- corps anti-Aβ sont clairement liées à l’AAC.

Anticorps anti-Aβ et

angiopathie amyloïde cérébrale

L’AAC est due à l’accumulation, dans la paroi des vaisseaux cérébraux principalement corticaux et lepto méningés, de dépôts amyloïdes formés majo- ritairement d’Aβ40 (à la différence des plaques

séniles dans la MA qui incluent surtout la forme Aβ42). Presque constante dans la MA, sa fréquence chez les sujets ne présentant pas de démence aug- mente sensiblement avec l’âge (30). Les compli- cations symptomatiques spontanées de l’AAC sont de 2 catégories : les angéites liées à l’Aβ (ABRA), rares (31), et les complications hémorragiques (30).

De nombreux arguments font penser que les ABRA sont dues à un processus auto-immun impliquant l’immunité cellulaire (32) et des anticorps anti-Aβ.

Le rôle pathogène de ces derniers est suggéré en par- ticulier par la remarquable similitude avec les ARIA décrites au décours des immunothérapies dans la MA (33). L’importance des anticorps anti-Aβ parmi les risques d’hémorragie intracérébrale spontanée reste à évaluer. Les complications de type ARIA-H observées dans l’immunothérapie de la MA posent, de même que pour les formes inflammatoires, la question d’une implication de l’immunité anti-Aβ dans ces complications hémorragiques (34). Enfin, il est intéressant de noter qu’un anticorps mono- clonal spécifique de la forme Aβ40, le ponezumab, exerce une action bénéfique dans un modèle pré- clinique d’AAC, en diminuant la charge amyloïde et en améliorant la réactivité vasculaire (35). Le ponezumab est une IgG2, un isotype d’anticorps peu pro-inflammatoire.

Comment progresser

dans l’utilisation des anticorps anti-Aβ ?

En conclusion, 2 questions se posent. Comment uti- liser les anticorps anti-Aβ en thérapeutique ? Est-il intéressant d’analyser les anticorps anti-Aβ circu- lants chez certains patients ? L’effet protecteur des anticorps naturels semble difficile à mettre à profit par l’utilisation d’IgIV. Quant aux traitements par des anticorps monoclonaux, s’ils ont permis d’iden- tifier leurs propriétés optimales, ce n’est qu’à des stades présymptomatiques que l’on peut en espérer de réels résultats. Mais les 15 années passées nous l’ont appris : vouloir trop vite s’appuyer sur des hypo- thèses insuffisamment documentées peut s’avérer coûteux (2). Enfin, de façon inattendue, c’est l’étude des effets indésirables des immunothérapies qui a permis d’émettre l’hypothèse d’une auto-immunité dans les complications inflammatoires de l’AAC. Une analyse sensible et précise du profil des anticorps anti-Aβ circulants pourrait ainsi permettre d’évaluer les risques de ces pathologies. ■

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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Les anticorps anti-Aβ dans la maladie d’Alzheimer et l’angiopathie amyloïde cérébrale

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